שיעור 4 פיזיולוגיה של הכליה

חלק 1 - אנטומיה של הכליות ואספקת הדם

מיקום הכליות ומעטפות הכליה

הכליות ממוקמות בחלק האחורי של הבטן, ב־Retroperitoneum, בערך בגובה חוליות T12-L3. הכליה הימנית נמצאת מעט נמוך יותר מהשמאלית, משום שהכבד דוחק אותה כלפי מטה.

הכליות מעוצבבות, ובמיוחד הקפסולה שעוטפת את הכליה. מבחוץ לפנים נמצאות שלוש שכבות: פאסיה, שומן וקפסולה. מתיחה של הקפסולה עלולה לגרום לכאב משמעותי. לדוגמה, כשאבן חוסמת את דרכי השתן ונוצרת הידרונפרוזיס, הכליה מתנפחת והקפסולה נמתחת. הכאב מופיע בדרך כלל במותן, ועשוי להקרין לאורך השופכן (Ureter) עד למפשעה. גם תהליכים דלקתיים בכליה עלולים לגרום לכאב.

כליה מושתלת מאבדת את העצבוב המקורי בתהליך ההשתלה, ובכל זאת היא ממשיכה לבצע את תפקידיה. כלומר, העצבוב אינו תנאי לפעילות הסינון של הכליה.

הקורטקס, המדולה ואונות הכליה

בחתך של הכליה מבחינים בין שני אזורים מרכזיים:

• קורטקס (Cortex) - השכבה החיצונית. כאן נמצאים מרבית הגלומרולים (Glomeruli, בעברית: פקעיות הכליה) וחלקים רבים של הנפרונים. הגלומרולי הם המקום שבו מתרחשת פילטרציה (Filtration): סינון של נוזל ומומסים מהדם.
• מדולה (Medulla, בעברית: לשד הכליה) - החלק הפנימי, שבו עוברים מקטעים ארוכים של הנפרונים והמערכת המאספת. לאזור זה חשיבות רבה ביצירת הסביבה האוסמוטית הנדרשת לריכוז השתן.

הכליה מחולקת לאונות (Lobes), שכל אחת מהן כוללת אזור של קורטקס ומדולה. בהמשך הדרך, השתן מתנקז למערכת המאספת, אל השופכן ומשם לשלפוחית השתן.

אספקת הדם לכליה

הדם מגיע לכליה דרך ה־Renal artery, שמתפצל מה־Abdominal aorta, ומתנקז דרך ה־Renal vein אל ה־IVC. אף שהכליות מהוות חלק קטן ממסת הגוף, הן מקבלות כ־25% מתפוקת הלב. מדובר באספקת דם גבוהה מאוד ביחס לגודל האיבר.

עיקר זרימת הדם מגיע לקורטקס, שבו מתבצעים הסינון ומרבית עבודת הספיגה וההפרשה של הטובולים; 98%-99% מזרימת הדם הכלייתית מגיעים לקורטקס, ורק 1%-2% למדולה. מכיוון שהמדולה מקבלת מלכתחילה מעט דם, היא חשופה לפגיעה כאשר הפרפוזיה הכלייתית יורדת. גם חלקים פעילים מאוד בקורטקס, שצורכים אנרגיה רבה, עלולים להיפגע מירידה באספקת הדם.

הסתעפות כלי הדם

מסלול אספקת הדם מה־Renal artery אל הגלומרולי:

1. Renal artery - העורק הראשי של הכליה.
2. Interlobar arteries - עוברים בין אונות הכליה.
3. Arcuate arteries - כלי דם בעלי צורת קשת, בגבול שבין הקורטקס למדולה.
4. Interlobular arteries - עורקים קטנים יותר המסתעפים לכיוון הקורטקס.
5. Afferent arteriole - העורקיק שמכניס דם לגלומרולי.
6. Glomerular capillaries - רשת הקפילרות שבה מתרחשת הפילטרציה.
7. Efferent arteriole - העורקיק שמנקז דם מהגלומרולי.
8. Peritubular capillaries / Vasa recta - כלי דם סביב הטובולים, המשתתפים בספיגה ובהפרשה ובשמירה על הסביבה במדולה.

חשוב: הגלומרולי הוא רשת קפילרות שממוקמת בין שני עורקיקים. גם ה־Efferent הוא עורקיק, ולא וריד. לזכירה: Afferent מכניס, Efferent מוציא (Exit). הכיווץ וההרחבה שלהם ישפיעו בהמשך על הלחץ בגלומרולי ועל ה־GFR.

דוגמה קלינית: השתלת כליה

בהשתלה מתורם חי לעיתים מעדיפים את הכליה השמאלית, מפני שה־Renal vein השמאלי ארוך יותר, ולכן נוח יותר לחבר אותו בניתוח. הכליה המושתלת ממוקמת בדרך כלל באגן: כלי הדם שלה מתחברים לכלי הדם האיליאקיים, והשופכן שלה מחובר לשלפוחית השתן. לרוב משאירים את שתי הכליות המקוריות במקומן, ולכן לאחר השתלה ייתכן שלאדם יהיו שלוש כליות.

חלק 2 - הנפרון ומה קורה לאורך הטובולים

הנפרון: גלומרולי וטובולי

נפרון (Nephron) הוא יחידת העבודה של הכליה. הוא מורכב מגלומרולי, שבו מתרחשת הפילטרציה, וממערכת טובולים (Tubules, בעברית: אבובית) שאליה מגיע הנוזל שעבר סינון. הנוזל הזה נקרא פילטרט (Filtrate, בעברית: תסנין): הוא עדיין אינו השתן הסופי. לאורך הטובולים מתבצעות ספיגה חוזרת (Reabsorption) והפרשה (Secretion), וכך הרכב הנוזל משתנה עד שמתקבל השתן הסופי.

שלושת המושגים המרכזיים:

1. Filtration - מעבר מים ומומסים מהדם דרך הגלומרולי לתוך תחילת הנפרון.
2. Reabsorption - ספיגה של מים ומומסים מהטובולים חזרה לדם.
3. Secretion - הפרשה של חומרים מהדם אל תוך הטובולים, גם אם לא עברו פילטרציה בגלומרולי.

הכליה מסננת בסך הכול כ־180 ליטר ביממה, אך מרבית הנוזל נספג חזרה לאורך הטובולים. לכן נפח השתן שמופרש בפועל קטן בהרבה.

בכל כליה יש בקירוב מיליון נפרונים. התפתחות הנפרונים בעובר נמשכת בקירוב עד שבוע 34 להיריון. פגים שנולדים לפני השלמת ההתפתחות עשויים להתחיל את חייהם עם מספר נפרונים נמוך יותר ועם רזרבה כלייתית קטנה יותר. משמעות הדבר יכולה להתגלות שנים רבות לאחר הלידה, ולכן באנמנזה של מטופל עם מחלת כליה חשוב לברר גם פגות, את מהלך ההיריון ואת האפשרות לרעלת היריון אצל האם.

נפרונים קצרים ונפרונים Juxtamedullary

קיימים נפרונים עם לולאה קצרה יחסית, ולצידם Juxtamedullary nephrons שהגלומרולים שלהם ממוקמים סמוך לגבול שבין הקורטקס למדולה, ולולאת הנלה (Loop of Henle) שלהם חודרת עמוק לתוך המדולה. המילה Juxta פירושה לְיַד.

הנפרונים הארוכים חשובים ליכולת של הכליה לרכז את השתן. הם תורמים ליצירת אוסמולריות גבוהה ב־Interstitium של המדולה - הרקמה שבין הטובולים. האוסמולריות הגבוהה מאפשרת בהמשך ספיגה של מים מהמערכת המאספת, בהתאם לצורכי הגוף.

בעלי חיים שחיים במדבר וצריכים לשמר מים מסוגלים לרכז את השתן יותר מבני אדם; מבנה הנפרונים הארוכים הוא חלק מההתאמה הזאת.

המקטעים לאורך הנפרון

Proximal convoluted tubule - הפרוקסימל טובולי

הנוזל שיוצא מהגלומרולי מגיע תחילה ל־Proximal convoluted tubule (PCT). זהו מקטע מפותל מאוד, בעל שטח פנים גדול, ובו מתבצעת מרבית הספיגה החוזרת של מים ומומסים. הפרוקסימל טובולי הוא למעשה ״סוס העבודה״ של הנפרון: חלק ניכר מהחומרים שעברו פילטרציה נספג בו בחזרה אל הדם.

Loop of Henle - הזרוע היורדת והזרוע העולה

Loop of Henle בנויה מזרוע יורדת ומזרוע עולה, שכל אחת מהן בעלת תכונות שונות:

• Descending limb - הזרוע היורדת: חדירה מאוד למים. ה־Interstitium של המדולה הוא בעל אוסמולריות גבוהה, ולכן מים יוצאים מהטובולי אל הסביבה האוסמוטית. הזרוע היורדת חדירה הרבה פחות למומסים.
• Thin ascending limb - החלק הדק של הזרוע העולה: מאפשר יציאה פסיבית של מומסים, אך כמעט אינו חדיר למים.
• Thick ascending limb - החלק העבה של הזרוע העולה: מוציא מומסים, בעיקר מלחים, בטרנספורט אקטיבי; גם הוא אינו חדיר למים.

הזרוע העולה, שמוציאה מומסים בלי מים, תורמת ליצירת אוסמולריות גבוהה במדולה. בזכות הסביבה הזאת מים יכולים לצאת מהזרוע היורדת. שני התהליכים קשורים זה בזה ומהווים בסיס ליכולת לרכז שתן.

Distal convoluted tubule - הדיסטל טובולי

לאחר לולאת הנלה הנוזל ממשיך ל־Distal convoluted tubule (DCT). גם מקטע זה משתתף בספיגה של מלחים, ובפרט נתרן וכלוריד. בהמשך נראה שיש לו גם תפקיד מרכזי בבקרה על ה־GFR, משום שחלק ממנו נמצא בסמיכות לגלומרולי.

Connecting tubule ו־Collecting duct

מה־DCT הנוזל ממשיך אל Connecting tubule ואל Collecting duct, שבהם נקבע במידה רבה ההרכב הסופי של השתן.

כאשר הגוף צריך לשמר מים, לדוגמה בזמן התייבשות, הכליה תספוג יותר מים ותייצר שתן מרוכז. כאשר שותים כמות גדולה של מים, הכליה יכולה להפריש שתן מדולל. המנגנון תלוי בין היתר בהורמון ואזופרסין (Vasopressin / ADH):

• כשיש ואזופרסין, מופיעים Aquaporins, שמאפשרים למים לעבור דרך ה־Collecting duct. מכיוון שה־Interstitium מסביב הוא היפר־אוסמוטי, מים נספגים והשתן נעשה מרוכז יותר.
• כשאין ואזופרסין, החדירות למים ב־Collecting duct נמוכה, ולכן יותר מים נשארים בתוך הצינור ונוצר שתן מדולל.

הבחנה חשובה: הנפרונים הארוכים יוצרים את התנאים האוסמוטיים במדולה; ה־Collecting duct מנצל את התנאים האלה לספיגת מים אם ואזופרסין מאפשר זאת. הסביבה במדולה יכולה להיות היפר־אוסמוטית גם כשלא נספגים מים מה־Collecting duct.

חלק 3 - הגלומרולי ומחסום הפילטרציה

מבנה הגלומרולי

גלומרולי (Glomerulus) הוא רשת מסועפת של קפילרות. הדם נכנס דרך ה־Afferent arteriole ויוצא דרך ה־Efferent arteriole. חלק מהמים והמומסים עוברים פילטרציה אל Bowman’s space, ומשם הפילטרט ממשיך אל הפרוקסימל טובולי.

שלוש השכבות של מחסום הפילטרציה

הקפילרה בגלומרולי אינה כלי דם רגיל. היא בנויה משלוש שכבות, שביחד קובעות אילו מולקולות יעברו פילטרציה:

1. Endothelium - אנדותל: השכבה הפנימית, שבה יש פתחים (Fenestrae). הפתחים מאפשרים למים ולמומסים קטנים לעבור, אך אינם מאפשרים לתאי דם לעבור באופן תקין. בשקפים מופיע סדר גודל של 70-100 ננומטר לפתחים אלה.
2. Glomerular basement membrane (GBM): ממברנה הנמצאת מחוץ לאנדותל ובעלת מטען שלילי. היא מכילה קולגן מסוג IV, למינין ו־Heparan sulfate proteoglycans. מבחינים בה בשלוש שכבות: Lamina rara interna, ‏Lamina densa ו־Lamina rara externa.
3. Podocytes - פודוציטים: תאים חיצוניים עם שלוחות דמויות רגליות (Foot processes). בין הרגליות נוצרת Slit diaphragm, שהיא מחסום נוסף בפני מעבר של מולקולות גדולות. הפודוציטים כמעט אינם מתחדשים לאחר פגיעה.

פגיעה בפודוציטים עלולה לגרום להשתטחות הרגליות, לאובדן המבנה התקין של ה־Slit diaphragm ולמעבר מוגבר של חלבונים אל השתן. במצב תקין, הפילטרציה מוגבלת בעיקר על פי גודל המולקולה והמטען החשמלי שלה.

גודל ומטען: מי עובר פילטרציה?

מולקולות קטנות, כגון מים, נתרן, אוריאה וגלוקוז, עוברות פילטרציה בקלות. ככל שהמולקולה גדולה יותר, יכולת המעבר שלה יורדת. לאלבומין יש גם גודל מולקולרי משמעותי, וגם מטען שלילי, ולכן הוא עובר פילטרציה בכמות קטנה מאוד באופן תקין. מכיוון שמחסום הפילטרציה טעון שלילית, מולקולה בעלת מטען חיובי תעבור ביתר קלות ממולקולה בעלת מטען שלילי בעלת אותו גודל.

חלק 4 - זרימת דם ופלזמה בכליה: RBF ו־RPF

זרימת דם, זרימת פלזמה והתנגדות כלי הדם

צריך להבחין בין שני מדדים:

• Renal blood flow ‏(RBF) - כמות הדם כולו שעוברת בכליה ביחידת זמן.
• Renal plasma flow ‏(RPF) - כמות הפלזמה בלבד שעוברת בכליה ביחידת זמן.

זרימת הדם תלויה בהפרש הלחצים בין כלי הדם שמכניס דם לאיבר לבין כלי הדם שמנקז אותו, ובהתנגדות (Resistance) לזרימה. ככל שכלי הדם מתכווץ, ההתנגדות גדלה והזרימה קטנה; ככל שכלי הדם מתרחב, ההתנגדות יורדת והזרימה גדלה.

בכליה בריאה סדרי הגודל הם כ־600 מ״ל לדקה RPF וכ־1,200-1,100 מ״ל לדקה RBF. ההבדל ביניהם נובע מכך שפלזמה היא החלק הנוזלי של הדם, בעוד שבדם כולו יש גם תאי דם.

מדידת RPF באמצעות PAH

PAH ‏(Para-aminohippuric acid) הוא חומר שמשמש לצורכי מדידה בפיזיולוגיה. הוא עובר בכליה גם פילטרציה בגלומרולי וגם סקרציה לתוך הטובולים, ולכן רובו הגדול יוצא בשתן. בכך הוא שונה מחומר שעובר רק פילטרציה, ומשמש למדידת GFR (להלן).

המדידה מבוססת על העיקרון שכמות החומר שנכנסת לכליה שווה לסך הכמות שיוצאת ממנה, בדם הוורידי ובשתן. אם מסמנים את ריכוז החומר ב־Renal artery כ־$\mathrm{\left[RA\right]}$, ב־Renal vein כ־$\mathrm{\left[RV\right]}$, בשתן כ־$\mathrm{\left[U\right]}$, ואת קצב זרימת השתן כ־$\mathrm{ \dot V}$, מתקבל:

ולכן:

במדידה הפשוטה מניחים שריכוז ה־PAH בדם שיוצא דרך ה־Renal vein הוא זניח, ושדגימת דם פריפרית משקפת בקירוב את ריכוזו בדם העורקי שנכנס לכליה. כך מתקבלת הנוסחה שבה משתמשים לחישוב Effective renal plasma flow:

כאשר $\mathrm{U_{PAH}}$ הוא הריכוז בשתן, $\mathrm{P_{PAH}}$ הוא הריכוז בפלזמה ו־$\mathrm{\dot V}$ הוא נפח השתן ליחידת זמן. היחידות המקובלות לתוצאה הן מ״ל לדקה.

ה־eRPF נמוך בקירוב בכ־10% מה־True RPF, מפני שבפועל לא כל ה־PAH מתפנה מהפלזמה במעבר יחיד בכליה. אם ריכוז ה־PAH גבוה והטרנספורטרים שאחראים על הסקרציה מגיעים לרוויה (Saturation), יותר PAH יישאר בדם הוורידי, וההנחה שהוא כמעט אינו מצוי שם תהיה פחות מדויקת.

המדידה באמצעות PAH היא בעיקר כלי פיזיולוגי ומחקרי, ואינה הבדיקה השגרתית שבה משתמשים במרפאה להערכת תפקוד הכליה.

מעבר מ־RPF ל־RBF

ההבדל בין זרימת הדם לזרימת הפלזמה קשור ל־Hematocrit ‏(Hct), החלק היחסי של נפח תאי הדם האדומים מתוך נפח הדם הכולל. לכן:

לדוגמה, אם $\mathrm{RPF=600}$ מ״ל לדקה ו־$\mathrm{Hct=0.45}$, מתקבל בקירוב:

Autoregulation של זרימת הדם הכלייתית

Autoregulation היא היכולת לשמור על זרימת דם לכליה קבועה יחסית למרות שינויים בלחץ הדם. בגרף הוצג טווח רחב, בקירוב 200-80 ממ״כ, שבו זרימת הדם נשמרת יחסית יציבה. שינוי ההתנגדות של כלי הדם מאפשר לכליה לווסת את הפרפוזיה שלה.

מערכות שיכולות להשפיע על קוטר כלי הדם כוללות את המערכת הסימפתטית ואת מערכת רנין-אנגיוטנסין שגורמות לכיווץ, ומנגד חומרים שגורמים להרחבה כגון Prostaglandins, ‏Bradykinin ו־NO. השפעתן על הזרימה תלויה בשינוי בהתנגדות כלי הדם.

חלק 5 - GFR, כוחות סטארלינג והלחצים בגלומרולי

Glomerular filtration rate (GFR)

GFR - ‏Glomerular filtration rate הוא נפח הנוזל שעובר פילטרציה דרך הגלומרולים ביחידת זמן. בכליה בריאה הוצג סדר גודל של 125-120 מ״ל לדקה, כלומר כ־180 ליטר ביממה. זהו נפח הפילטרציה, לא נפח השתן שמופרש.

לאורך הנפרון יש ספיגה חוזרת של כמעט כל הנוזל: מתוך כ־125 מ״ל לדקה שעברו פילטרציה, כ־124 מ״ל לדקה יכולים להיספג חזרה, כך שבסוף נשאר סדר גודל של כ־1 מ״ל לדקה בשתן. מדובר בקירוב שממחיש את גודל הספיגה החוזרת - כ־99% מהנוזל.

השפעת גודל ומטען על Filterability

בטבלה מוצגת דוגמה לשינוי ב־Filterability בהתאם לגודל:

אין צורך לשנן את קוטרי המולקולות; החשוב הוא להבין את העיקרון: מולקולות קטנות מסתננות ביתר קלות, ומטען שלילי מקשה על המעבר במחסום הטעון שלילית.

כוחות סטארלינג: הלחץ ההידרוסטטי מול הלחץ האונקוטי

כמות הפילטרציה בגלומרולי מושפעת מהכוחות המנוגדים הבאים:

• הלחץ ההידרוסטטי בקפילרה הגלומרולרית ($\mathrm{P_{GC}}$): דוחף מים ומומסים מהקפילרה החוצה, לכיוון ה־Bowman’s space, ולכן מעודד פילטרציה.
• הלחץ ההידרוסטטי ב־Bowman’s space ($\mathrm{P_{BS}}$): פועל בכיוון ההפוך ומתנגד לפילטרציה.
• הלחץ האונקוטי בקפילרה ($\mathrm{\pi_{GC}}$): נוצר בעיקר מחלבוני הפלזמה, ובפרט אלבומין. הוא מושך מים אל תוך הקפילרה, ולכן מתנגד לפילטרציה.
• הלחץ האונקוטי ב־Bowman’s space ($\mathrm{\pi_{BS}}$): באופן תקין הוא קרוב לאפס, משום שכמעט אין חלבונים באזור זה.

מכאן:

כאשר $\pi_{BS}\approx0$:

$K_f$ משקף את חדירות הממברנה למים ואת שטח הפנים הזמין לפילטרציה. הוצג ערך של כ־12.5 מ״ל לדקה לממ״כ.

דוגמה מספרית

בדוגמה אחת שהוצגה:

• $\mathrm{P_{GC}=45}$ ממ״כ - לחץ הידרוסטטי שדוחף החוצה.
• $\mathrm{P_{BS}=10}$ ממ״כ - לחץ הידרוסטטי שמתנגד לפילטרציה.
• $\mathrm{\pi_{GC}=19}$ ממ״כ - לחץ אונקוטי שמתנגד לפילטרציה.
• $\mathrm{\pi_{BS}\approx0}$ ממ״כ.

לכן לחץ הפילטרציה נטו:

אם מציבים את $K_f$ שלעיל, מקבלים את הקשר בין לחץ הפילטרציה ל־GFR. המספרים המדויקים יכולים להשתנות בין התרשימים וספרי הלימוד; העיקר הוא להבין איזה לחץ מעודד פילטרציה ואיזה לחץ מתנגד לה.

ככל שמים יוצאים לאורך הקפילרה, ריכוז החלבונים בדם שנותר בתוכה עולה, ולכן הלחץ האונקוטי עולה לאורך הקפילרה. כך נוצרת התנגדות הולכת וגדלה להמשך הפילטרציה.

Filtration fraction (FF)

Filtration fraction הוא החלק מתוך זרימת הפלזמה בכליה שעובר פילטרציה בגלומרולים:

לדוגמה:

כלומר, בקירוב 20% מהפלזמה שמגיעה לכליה עוברים פילטרציה בגלומרולים.

מה קורה כשמכווצים או מרחיבים את העורקיק הנכנס או היוצא?

לגלומרולי יש שני עורקיקים בעלי השפעה שונה על הלחץ בתוך הקפילרות:

• Afferent arteriole - העורקיק הנכנס: הרחבה שלו מכניסה יותר דם לגלומרולי, מעלה את הלחץ ההידרוסטטי ומעלה את ה־GFR. כיווץ שלו מכניס פחות דם, מוריד את הלחץ ההידרוסטטי ומוריד את ה־GFR.
• Efferent arteriole - העורקיק היוצא: כיווץ שלו מקשה על יציאת הדם מהגלומרולי, ולכן הלחץ בתוך הקפילרות עולה וה־GFR יכול לעלות. הרחבה שלו מקלה על יציאת הדם, מורידה את הלחץ בקפילרות ולכן מורידה את ה־GFR.

ההשפעה על RPF שונה מזו על GFR: כיווץ עורקיק מעלה את ההתנגדות לזרימה ולכן מקטין RPF, גם כאשר הכיווץ של העורקיק היוצא מעלה את הלחץ בתוך הגלומרולי.

לזכירה: הרחבת Afferent או כיווץ מתון של Efferent מעלים את הלחץ בקפילרות ואת ה־GFR. כיווץ Afferent או הרחבת Efferent מורידים את הלחץ בקפילרות ואת ה־GFR. בכיווץ חזק מאוד של Efferent הקשר מורכב יותר, ולכן אין להסיק שכל כיווץ יעלה GFR ללא גבול.

שלוש דוגמאות קליניות לכוחות סטארלינג

1. אבן שחוסמת את השופכן: החסימה מעלה את ה־Back pressure לאורך מערכת הניקוז ועד Bowman’s space. לכן $\mathrm{P_{BS}}$ עולה, הלחץ שמתנגד לפילטרציה גדל, וה־GFR יורד. במקביל, מתיחת הקפסולה שעוטפת את הכליה כולה גורמת לכאב. חשוב להבדיל בין קפסולת הכליה שקשורה לכאב לבין Bowman’s capsule שקשורה ללחץ הפילטרציה.
2. אלבומין נמוך בדם (Hypoalbuminemia): הלחץ האונקוטי בקפילרה יורד. יש פחות כוח שמושך מים בחזרה אל הדם, ולכן ה־GFR נוטה לעלות, כאשר יתר המשתנים נשארים קבועים.
3. דימום משמעותי עם ירידת לחץ דם: הלחץ ההידרוסטטי שמוביל לפילטרציה יורד, ולכן גם ה־GFR יורד.

חלק 6 - אוטורגולציה של GFR והקשר בין הטובולי לגלומרולי

הרפלקס המיוגני

הכליה מנסה לשמור לא רק על זרימת דם יחסית קבועה אלא גם על GFR יציב כאשר לחץ הדם משתנה. אחד המנגנונים הוא הרפלקס המיוגני (Myogenic reflex): כאשר זרימה או לחץ גבוהים מותחים את דופן כלי הדם, מופעלות תעלות סידן ונגרם כיווץ של כלי הדם, שמקטין את הזרימה. כך הכליה יכולה להגיב לשינוי בלחץ בלי להמתין למערכת אחרת.

Tubuloglomerular feedback ו־Macula densa

מנגנון נוסף של אוטורגולציה הוא Tubuloglomerular feedback - קשר בין מה שמגיע לטובולי לבין מידת הפילטרציה בגלומרולי.

בחלק מה־Distal convoluted tubule ‏(DCT) נמצא אזור בשם Macula densa, שתאיו נמצאים בסמיכות ל־Afferent arteriole של אותו גלומרולי. האזור כולו נקרא Juxtaglomerular apparatus, והוא כולל את ה־Macula densa, את התאים הקשורים לעורקיק ואת תאי המזנגיום.

ה־Macula densa מזהה בעיקר את כמות ה־NaCl שמגיעה אליה - ובפרט את הכלוריד - ויכולה לשלוח סיגנל שישנה את קוטר העורקיק ואת ה־GFR.

כשמגיעים יותר מדי מים ומלחים ל־Macula densa

לדוגמה, אם ה־Proximal tubule חולה ואינו סופג מספיק מים ומלחים, יותר נוזל ו־NaCl ימשיכו לאורך הנפרון אל ה־DCT. ה־Macula densa מזהה זאת ומאותתת ל־Afferent arteriole להתכווץ (Vasoconstriction), בעיקר בתיווך אדנוזין (Adenosine).

כיווץ העורקיק הנכנס גורם לירידה ב־GFR. אף ש־GFR נמוך נשמע לכאורה כמו תפקוד כלייתי ירוד, במקרה הזה הירידה היא מנגנון הגנה: אם הטובולי אינו מצליח לספוג את המים והמלחים שעוברים פילטרציה, הפחתת הפילטרציה יכולה לצמצם את אובדנם בשתן. ההיגיון הזה מכונה בהקשר ההיסטורי של המנגנון Acute renal success.

כשמגיעים מעט מדי מלחים ל־Macula densa

כאשר הפרפוזיה הכלייתית יורדת, למשל בעקבות ירידה בלחץ הדם, גם ה־GFR עשוי לרדת ופחות NaCl יגיע ל־Macula densa. במקרה כזה הכליה יכולה להפעיל את מערכת רנין-אנגיוטנסין (RAS) ולנסות להעלות מחדש את לחץ הפילטרציה.

מערכת רנין-אנגיוטנסין (RAS)

הרצף המרכזי:

1. הפרשת Renin בעקבות הסיגנל שמגיע ממערכת הבקרה בכליה.
2. רנין פועל על Angiotensinogen, שמיוצר בכבד, ונוצר Angiotensin I.
3. האנזים ACE ‏(Angiotensin-converting enzyme) הופך אותו ל־Angiotensin II.
4. Angiotensin II גורם לכיווץ כלי דם, ובגלומרולי השפעתו העיקרית היא כיווץ של Efferent arteriole. הכיווץ מעלה את הלחץ ההידרוסטטי בקפילרות, ולכן במצב מתאים יכול לסייע בהעלאת ה־GFR, אף ש־RPF יורד. במצב כזה גם FF עולה.

Angiotensin II משפיע גם על מערכות נוספות, ובין היתר מעודד הפרשת אלדוסטרון מהאדרנל. לצורך הבנת השיעור הזה עיקר הדגש הוא על השפעתו על העורקיקים ועל ה־GFR.

לסיכום שני הכיוונים של המשוב:

• הרבה NaCl ב־Macula densa ← סיגנל לכיווץ Afferent ← ירידה ב־GFR.
• מעט NaCl ב־Macula densa ← הגברת פעילות RAS ← כיווץ בעיקר של Efferent ← תמיכה בלחץ הגלומרולרי וב־GFR.

היפרפילטרציה במחלת כליה

במחלת כליה חלק מהנפרונים עלולים להפסיק לעבוד כראוי. הנפרונים שנותרו יכולים להגביר את הפילטרציה בכל נפרון - Hyperfiltration - וכך לפצות בתחילה על אובדן התפקוד. עם הזמן, העבודה המוגברת והלחץ הגבוה עלולים לפגוע גם בנפרונים שעוד פועלים. לכן פיצוי שמועיל בטווח הקצר עשוי להפוך למנגנון שמחמיר את מחלת הכליה בטווח הארוך.

חלק 7 - מדידת GFR והערכת תפקוד הכליה

פינוי (Clearance): העיקרון המשותף

במדידות הפינוי משתמשים באותו קשר בין ריכוז החומר בשתן, ריכוזו בפלזמה וקצב זרימת השתן:

ההבדל בין חומר לחומר הוא מה הוא עובר בכליה: רק פילטרציה, או גם סקרציה. לכן חומרים שונים משקפים מדדים שונים.

מדידת GFR באמצעות Inulin

Inulin (אינולין) הוא חומר קטן שעובר פילטרציה חופשית בגלומרולי, אך אינו עובר ספיגה חוזרת או סקרציה משמעותית בטובולים. לכן הכמות שלו שמופיעה בשתן משקפת את הכמות שעברה פילטרציה, והפינוי שלו משקף את ה־GFR.

גם זו מדידה פיזיולוגית בתנאי ניסוי; בחיים הקליניים לא נוהגים להזריק אינולין לכל מטופל כדי להעריך את ה־GFR.

קריאטינין (Creatinine) - ההערכה הקלינית

קריאטינין הוא חומר שמיוצר בגוף בעיקר ממטבוליזם של השרירים ומושפע גם מתזונה. לכן רמתו בדם תלויה בין היתר במסת השריר. לאותו ערך קריאטינין יכולה להיות משמעות שונה מאוד אצל אדם צעיר ושרירי ואצל אישה מבוגרת עם מסת שריר קטנה.

קריאטינין הוא מולקולה קטנה שעוברת בקלות פילטרציה בגלומרולי, אך בניגוד לאינולין הוא גם עובר סקרציה לתוך הטובולים. לכן:

• פינוי אינולין משקף את הפילטרציה בלבד - כלומר, את ה־GFR.
• פינוי קריאטינין כולל פילטרציה וגם סקרציה, ולכן הוא יהיה בדרך כלל מעט גבוה מה־GFR האמיתי.

בקליניקה מודדים בדרך כלל קריאטינין בדם ומשתמשים בו להערכת Estimated GFR (eGFR). את התוצאה מפרשים לפי האדם שממנו נלקחה הבדיקה, ולא לפי המספר בלבד. למשל, קריאטינין של 1.3 מ״ג/ד״ל אצל אישה מבוגרת ורזה עשוי להעיד על תפקוד כלייתי נמוך יותר מאשר אותו ערך אצל אדם עם מסת שריר גבוהה מאוד.

הקשר בין קריאטינין בדם לבין GFR אינו לינארי

כש־GFR יורד, ריכוז הקריאטינין בדם בדרך כלל עולה, אבל הקשר אינו לינארי. בשלבים הראשונים של ירידה בתפקוד הכליה, שינוי קטן יחסית בקריאטינין עלול לשקף אובדן משמעותי ב־GFR. לדוגמה, עלייה מערך סביב 1.0-0.8 לערך סביב 1.8-1.2 אינה בהכרח שינוי זניח, גם אם המספר נראה קרוב לטווח התקין.

בהמשך, כאשר הקריאטינין כבר גבוה מאוד, אותה עלייה מספרית אינה מייצגת בהכרח אובדן זהה של GFR. לכן חשוב לזהות שינוי במדד מוקדם, ולא להמתין לערכי קריאטינין גבוהים מאוד כדי לחשוד בפגיעה כלייתית.

קריאטינין ו־Steady state

כדי שריכוז הקריאטינין בדם יישאר קבוע לאורך זמן, על הגוף להפריש בשתן כמות קריאטינין השווה לזו שהוא מייצר. זהו מצב של Steady state.

אם תפקוד הכליה יורד ומשך תקופה מסוימת מופרש פחות קריאטינין ממה שהגוף מייצר, הקריאטינין מתחיל להצטבר בדם ורמתו עולה. לאחר שהגוף מגיע למצב יציב חדש, רמת הקריאטינין עשויה להישאר גבוהה אך קבועה, משום שבאותו שלב הכמות המופרשת בכל יום שוב משתווה לכמות המיוצרת.

שאלת חשיבה: שני תאומים

נניח שיש שני תאומים זהים, בעלי אותה מסת שריר, תזונה ומטבוליזם. לאחד קריאטינין 0.8 ותפקוד כלייתי תקין; השני איבד בעבר חלק משמעותי מהכליות בתאונה, והקריאטינין שלו עומד כבר שנים על 2.0. שניהם נמצאים ב־Steady state.

מי מפריש יותר קריאטינין בשתן במשך יממה?

שניהם מפרישים אותה כמות קריאטינין ביממה, משום ששניהם מייצרים אותה כמות קריאטינין, ושניהם נמצאים במצב יציב. אצל התאום עם GFR נמוך יותר, הקריאטינין בדם צריך להיות גבוה יותר כדי שיוכל להפריש את אותה כמות יומית. בתקופה שבה הקריאטינין שלו עלה בעקבות הפגיעה הכלייתית הוא הפריש פחות ממה שיוצר; לאחר שהגיע לרמה יציבה של 2.0, הכמות היומית המופרשת שוב שווה לכמות היומית המיוצרת.

העיקרון לזכירה: קריאטינין גבוה בדם לא בהכרח אומר שמופרשת בכל יום כמות קטנה יותר של קריאטינין בשתן. צריך לדעת אם האדם נמצא ב־Steady state, ומהי כמות הקריאטינין שגופו מייצר.