שיעור 3 שינויים מספריים בכרומוזומים – טריזומיה, מונוזומיה, אנאופלואידיות

מבוא: מהות השינויים הכרומוזומליים

המערך הכרומוזומלי התקין בתא האנושי מורכב מ-46 כרומוזומים המסודרים ב-23 זוגות. עשרים ושניים זוגות מהווים אוטוזומים (כרומוזומים 22-1), וזוג אחד מהווה כרומוזומי מין (XX בנקבות, XY בזכרים). כל סטייה ממספר זה או מהמבנה התקין של הכרומוזומים עלולה לגרום להפרעות התפתחותיות חמורות, תסמונות גנטיות, או במקרים רבים - לאי-כדאיות של העובר.

השינויים הכרומוזומליים מתחלקים לשתי קטגוריות עיקריות: שינויים מספריים (numerical aberrations) ושינויים מבניים (structural aberrations). הבנת המנגנונים הגורמים לשינויים אלה והשלכותיהם הקליניות חיונית להבנת הגנטיקה הרפואית המודרנית.

חלק א׳: שינויים כרומוזומליים מספריים

1. מונחי יסוד בשינויים מספריים

הטרופלואידיה (Heteroploidy) מתייחסת לכל מצב בו מספר הכרומוזומים שונה מהמספר הנורמלי. הטרופלואידיה כוללת מספר תת-קטגוריות חשובות:

אאופלואידיה (Euploidy) מתארת מצב בו קיים מספר שלם של סטים כרומוזומליים. באדם, הסט הבסיסי (n) כולל 23 כרומוזומים. מצבים יופלואידיים כוללים:

• מונופלואידיה (n=23) - סט אחד בלבד
• דיפלואידיה (2n=46) - המצב הנורמלי
• טריפלואידיה (3n=69) - שלושה סטים
• טטרפלואידיה (4n=92) - ארבעה סטים

אנאופלואידיה (Aneuploidy) מתארת מצב של תוספת או חסר של כרומוזומים בודדים, ולא סטים שלמים. הסוגים העיקריים:

• מונוזומיה (2n-1) - חסר של כרומוזום אחד
• טריזומיה (2n+1) - תוספת של כרומוזום אחד (טריזומיה 21 - תסמונת דאון היא הדוגמה השכיחה ביותר)
• נוליזומיה (2n-2) - חסר של שני כרומוזומים הומולוגיים

2. פוליפלואידיה: ריבוי סטים כרומוזומליים

פוליפלואידיה בצמחים

בעולם הצמחים, פוליפלואידיה מהווה תופעה נפוצה ואף רצויה. העלייה במספר הסטים הכרומוזומליים מביאה לעלייה בגודל התאים, הפירות והעלים. תופעה זו נוצלה רבות בחקלאות לפיתוח זנים משופרים. לדוגמה, ענבים טטרפלואידיים (4n) גדולים משמעותית מענבים דיפלואידיים (2n) רגילים.

המנגנון הביולוגי מאחורי תופעה זו קשור לעלייה בכמות ה-DNA בתא, המביאה להגברת הייצור של חלבונים מבניים ואנזימים, ובכך לעלייה בגודל התא. יתרה מכך, צמחים פוליפלואידיים מראים לעתים עמידות משופרת למחלות ותנאי סביבה קשים.

טריפלואידיה בחקלאות מנוצלת במיוחד ליצירת פירות חסרי זרעים. מכיוון שלצמחים טריפלואידיים יש מספר לא זוגי של סטים כרומוזומליים (3n), המיוזה אינה יכולה להתרחש באופן תקין. התוצאה: הגמטות שנוצרות אינן קיימות, והצמח עקר - מצב רצוי באבטיחים, ענבים ובננות.

פוליפלואידיה באדם

בניגוד לצמחים, פוליפלואידיה באדם כמעט תמיד קטלנית. עוברים טריפלואידיים (69 כרומוזומים) מופיעים בכ-3-1% מכלל ההריונות, אך רובם המכריע עוברים הפלה ספונטנית בשליש הראשון. במקרים נדירים שבהם העובר שורד ללידה, התינוק מת תוך שעות או ימים ספורים.

מנגנוני היווצרות טריפלואידיה:

1. דיספרמיה - הפריה של ביצית על ידי שני תאי זרע במקביל
2. אי-הפרדה מיוטית - כשל בחלוקה המיוטית היוצר גמטה דיפלואידית (2n) במקום הפלואידית (n)

חשיבות המקור ההורי: מחקרים הראו שלמקור הסט הכרומוזומלי הנוסף יש השפעה דרמטית על הפנוטיפ:

• טריפלואידיה עם סט נוסף מהאב גורמת להיפרפלזיה של השליה (placental hyperplasia) עם עובר קטן יחסית
• טריפלואידיה עם סט נוסף מהאם גורמת לשליה קטנה עם עובר גדול יחסית, אך בדרך כלל להפלה מוקדמת יותר

תופעה זו מדגישה את חשיבות ההחתמה הגנומית (genomic imprinting) - מנגנון אפיגנטי שבו ביטוי הגן תלוי במקורו ההורי.

3. אנאופלואידיה: הפרעות בכרומוזומים בודדים

המנגנון המולקולרי: אי-הפרדה כרומוזומלית

אי-הפרדה (Non-disjunction) היא הגורם העיקרי לאנאופלואידיה. תופעה זו יכולה להתרחש בשני שלבים:

• במיוזה I: הכרומוזומים ההומולוגיים נכשלים בהיפרדות. התוצאה - שתי גמטות עם n+1 כרומוזומים ושתיים עם n-1.

• במיוזה II: הכרומטידות האחיות נכשלות בהיפרדות. התוצאה - גמטה אחת עם n+1, אחת עם n-1, ושתיים תקינות עם n כרומוזומים.

טריזומיות אוטוזומליות קיימות

כאמור, טריזומיה היא תוספת של כרומוזום. כרומוזום אוטוזומלי הוא כל כרומוזום שאינו כרומוזום מין (22-1).

טריזומיה 21 - תסמונת דאון (Down Syndrome)

תסמונת דאון היא הטריזומיה האוטוזומלית השכיחה ביותר בלידות חי, עם שכיחות של 1:800 לידות. הקריוטיפ האופייני הוא 47,XX,+21 או 47,XY,+21, כאשר 95% מהמקרים נובעים מאי-הפרדה במיוזה.

מאפיינים קליניים אוניברסליים:

1. עיכוב התפתחותי - כל הילדים עם תסמונת דאון סובלים ממידה כלשהי של פיגור שכלי, אם כי הטווח רחב (IQ 25-70)
2. היפוטוניה - רפיון שרירים המתבטא מלידה ומשפיע על התפתחות מוטורית

מאפיינים נוספים שכיחים:

• דיסמורפיזם פנים אופייני: עיניים מלוכסנות (epicanthal folds), גשר אף שטוח, לשון בולטת
• מומי לב מולדים ב-50-40% מהילודים
• מומי מערכת העיכול ב-12-10% (במיוחד אטרזיה דואודנלית)
• קו סימיאני (Simian crease) - קו יחיד בכף היד במקום שני קווים נפרדים
• סיכון מוגבר ללוקמיה (פי 20-10 מהאוכלוסייה הכללית)
• אלצהיימר מוקדם - כמעט כל הבוגרים עם תסמונת דאון מפתחים סימני אלצהיימר לפני גיל 40

הבסיס המולקולרי: כרומוזום 21 הוא הכרומוזום האנושי הקטן ביותר (למעט כרומוזום Y), המכיל כ-300-200 גנים. העודף בביטוי גנים אלה (150% מהרמה הנורמלית) גורם לחוסר איזון במסלולים ביוכימיים רבים. גנים מרכזיים כוללים:

• APP (Amyloid Precursor Protein) - ביטוי יתר גורם להצטברות עמילואיד ואלצהיימר מוקדם
• DSCR1 - מעורב בהתפתחות הלב והמוח
• COL6A1 - קולגן המשפיע על מבנה הלב

האזור הקריטי לתסמונת דאון (DSCR): מחקרים הראו שדופליקציה של אזור קטן בלבד (21q22.1-22.3) מספיקה לגרום לרוב המאפיינים של התסמונת, גם ללא טריזומיה מלאה.

העובדה שהשינוי נמצא על כרומוזום קטן יחסית ככל הנראה מאפשרת חיים, בניגוד לטריזומיות בכרומוזומים גדולים יותר (להלן).

ייתכן שיהיה לילד פנוטיפ של תסמונת דאון גם ללא כרומוזום נוסף שלם - מספיק שיש חלק נוסף של כרומוזום 21 (טרנסלוקציה רוברטסונית למשל).

טריזומיה 18 - תסמונת אדוארדס (Edwards Syndrome)

שכיחות של 1:5,000 לידות. 95% מהעוברים עוברים הפלה ספונטנית. התינוקות שנולדים חיים מתים בדרך כלל במהלך השנה הראשונה (חציון הישרדות: 15-5 ימים).

מאפיינים קליניים:

• מיקרוצפליה (ראש קטן) עם עורף בולט
• אגרופים קפוצים אופייניים עם אצבעות חופפות
• “רגל נדנדה” (rocker-bottom feet)
• מומי לב חמורים (>90%)
• פיגור שכלי עמוק

טריזומיה 13 - תסמונת פטאו (Patau Syndrome)

השכיחות הנמוכה ביותר: 1:12,000 לידות. הפרוגנוזה הגרועה ביותר עם חציון הישרדות של 10-7 ימים.

מאפיינים קליניים:

• הולופרוזנצפליה (כשל בחלוקת המוח לשתי המיספרות)
• מומי קו אמצע: שפה וחך שסועים, ציקלופיה במקרים קיצוניים
• פולידקטיליה (אצבעות עודפות)
• מיקרופתלמיה או אנופתלמיה
• פיגור שכלי עמוק

4. השפעת גיל האם על אנאופלואידיה

ככל שגיל האם עולה השכיחות לאנאופלואידיה עולה.

הקשר בין גיל האם לסיכון לטריזומיה 21 הוא אחד הממצאים הוותיקים והמבוססים בגנטיקה רפואית. הסיכון עולה באופן אקספוננציאלי:

• גיל 20: 1:1,500
• גיל 30: 1:900
• גיל 35: 1:350
• גיל 40: 1:100
• גיל 45: 1:30

הבסיס הביולוגי: הביציות נוצרות עוד בתקופה העוברית ונעצרות בפרופאזה I של המיוזה. הן נשארות במצב זה עד לביוץ - תהליך שיכול להימשך 50-13 שנה. במהלך זמן זה:

1. פירוק קוהזינים - החלבונים המחזיקים את הכרומטידות האחיות נחלשים
2. נזק חמצוני מצטבר משפיע על מנגנון הציר המיוטי
3. ירידה בבקרת נקודות הביקורת של המחזור התאי

לעומת זאת, בזכרים הספרמטוגנזה מתחילה רק בגיל ההתבגרות ונמשכת כ-74 ימים מתחילה לסוף. תאי הזרע ״טריים״ ולכן פחות חשופים לטעויות הקשורות להזדקנות.

חלק ב׳: הפרעות בכרומוזומי המין

1. התפתחות המין: מערכת מורכבת רב-שלבית

התפתחות המין האנושית מתרחשת בארבע רמות היררכיות:

1. רמה כרומוזומלית: נקבעת בהפריה (XX או XY)

2. רמה גונדלית: התמיינות הגונדה הבלתי מובחנת לשחלה או לאשך, תהליך המתרחש בשבוע ה-7 להריון ותלוי בנוכחות גן SRY

3. רמה הורמונלית: הפרשת הורמוני מין מהגונדות המתמיינות

4. רמה פנוטיפית: התפתחות איברי המין הפנימיים והחיצוניים, מאפיינים מיניים משניים

2. גן SRY ותפקידו המרכזי

גן SRY (Sex-determining Region Y) ממוקם על הזרוע הקצרה של כרומוזום Y, סמוך לאזור הפסאודו-אוטוזומלי. הגן מקודד לפקטור שעתוק המפעיל מסלול התפתחותי המוביל להתמיינות אשכים.

מנגנון הפעולה:

1. SRY מפעיל את גן SOX9
2. SOX9 מעכב את מסלול התפתחות השחלות
3. מתחילה התמיינות תאי סרטולי ותאי ליידיג
4. תאי ליידיג מפרישים טסטוסטרון
5. תאי סרטולי מפרישים AMH (Anti-Müllerian Hormone)

היפוך מין כתוצאה מטרנסלוקציה של SRY (Sex Reversal)

במקרים נדירים, שחלוף לא תקין באזור הפסאודו-אוטוזומלי גורם להעברת SRY מכרומוזום Y לכרומוזום X. התוצאה:

• 46,XX זכר - נוכחות SRY על כרומוזום X גורמת להתפתחות זכרית למרות קריוטיפ XX
• 46,XY נקבה - היעדר SRY מכרומוזום Y גורמת להתפתחות נקבית למרות נוכחות כרומוזום Y

בקצוות הכרומוזים יש אזור פסודו -אוטוזומלי (PAR) המאפשר שחלוף בין כרומוזומי X ו-Y במהלך המיוזה. הם זהים רק בקצוות ושם יקרה שחלוף. כך תא זרע אחד יכול לקבל את ה-SRY על כרומוזום X.

ייתכנו טעויות - במקום שהשחלוף יתרחש רק באזור ה-PAR, הוא יתרחש קרוב יותר ל-SRY ויעביר אותו ל-X.

אם רואים גבר לא ניתן להניח שבהכרח יש לו כרומוזום Y, כי ייתכן שיש לו 46,XX עם SRY. באופן דומה, אישה עם 46,XY יכולה להיוולד אם חסר לה SRY.

ניתן למשל לזהות בבדיקת FISH אם יש SRY או לא. לבדוק אם נקשר.

XX SRY- is a female XY SRY+ is a male

3. תסמונות כרומוזומי מין עיקריות

תסמונת קליינפלטר (47,XXY)

השכיחות: 1:1,000 לידות זכרים. הטריזומיה של כרומוזומי המין השכיחה ביותר.

מאפיינים קליניים:

• גובה מעל הממוצע
• היפוגונדיזם - אשכים קטנים, רמות טסטוסטרון נמוכות
• עקרות - אזואוספרמיה (היעדר תאי זרע)
• גינקומסטיה (התפתחות שדיים) ב-30-50%
• קשיים קלים בלמידה ובתקשורת חברתית
• סיכון מוגבר לסוכרת ואוסטיאופורוזיס

הבסיס המולקולרי: למרות נוכחות כרומוזום Y תקין עם SRY, העודף של גנים מכרומוזום X (שלא עוברים אינאקטיבציה מלאה) גורם לחוסר איזון הורמונלי ולבעיות בספרמטוגנזה.

תסמונת טרנר (45,X)

המונוזומיה היחידה התואמת חיים באדם, עם שכיחות של 1:2,500 לידות נקבות. 99% מהעוברים עם 45,X עוברים הפלה ספונטנית.

מאפיינים קליניים:

• קומה נמוכה (גובה סופי ממוצע: 143 ס”מ)
• דיסגנזה של השחלות - שחלות לא מתפקדות, אמנוריאה, עקרות
• צוואר עם קפלי עור (webbed neck)
• מומי לב ב-30% (במיוחד coarctation of aorta)
• מומי כליות ב-40%
• אינטליגנציה נורמלית עם קשיים ספציפיים במתמטיקה ובתפיסה מרחבית

טיפול: הורמון גדילה מגיל צעיר, טיפול הורמונלי חלופי מגיל ההתבגרות, ניטור קרדיאלי וכלייתי קבוע.

47,XYY - תסמונת ״סופר-זכר״

שכיחות: 1:1,000 לידות זכרים.

מאפיינים:

• גובה מעל הממוצע
• אקנה חמורה בגיל ההתבגרות
• פוריות נורמלית ברוב המקרים
• אינטליגנציה נורמלית עם סיכון מוגבר קל להפרעות למידה
• המיתוס על אלימות מוגברת הופרך במחקרים מודרניים

47,XXX - טריזומיה X

שכיחות: 1:1,000 לידות נקבות.

מאפיינים:

• פנוטיפ נורמלי ברוב המקרים
• פוריות נורמלית
• סיכון מוגבר קל לקשיי למידה ובעיות התנהגות
• גובה מעל הממוצע

4. אינאקטיבציה של כרומוזום X

מנגנון שמאזן את המינון הגני בין זכרים (XY) לנקבות (XX). בכל תא נקבי, אחד מכרומוזומי X עובר אינאקטיבציה אקראית והופך ל”גוף בר” (Barr body).

התהליך המולקולרי:

1. גן XIST (X-inactive specific transcript) מתבטא מהכרומוזום שעתיד לעבור אינאקטיבציה
2. RNA של XIST עוטף את הכרומוזום
3. גיוס של מתילזות ודה-אצטילזות
4. דחיסת הכרומטין להטרוכרומטין

חשיבות קלינית: נקבות הטרוזיגוטיות למחלות X-linked מראות מוזאיקה של ביטוי, מה שמסביר את השונות הקלינית הרבה במחלות כמו המופיליה ודושן בנשים נשאיות.

חלק ג׳: שינויים כרומוזומליים מבניים

1. דליציות וטופליקציות

דליציה (Deletion) - אובדן קטע כרומוזומלי. יכולה להיות:

• טרמינלית - בקצה הכרומוזום
• אינטרסטיציאלית - באמצע הכרומוזום

דופליקציה (Duplication) - הכפלת קטע כרומוזומלי

דוגמה קלינית חשובה: תסמונת Cri du Chat (5p-) - דליציה של הזרוע הקצרה של כרומוזום 5, גורמת לבכי אופייני דמוי-חתול, פיגור שכלי ומיקרוצפליה.

2. טרנסלוקציות

טרנסלוקציה - החלפת קטעים בין כרומוזומים לא-הומולוגיים.

טרנסלוקציה מאוזנת - אין אובדן או תוספת של חומר גנטי. הנשא בריא אך בסיכון להולדת ילדים עם טרנסלוקציות לא מאוזנות.

טרנסלוקציה רוברטסונית - מיזוג של שני כרומוזומים אקרוצנטריים (13, 14, 15, 21, 22) בצנטרומר. חשובה במיוחד בתסמונת דאון המשפחתית.

3. אינברסיות

אינברסיה - היפוך של 180 מעלות בקטע כרומוזומלי. יכולה להיות:

• פריצנטרית - כוללת את הצנטרומר
• פאראצנטרית - לא כוללת את הצנטרומר

נשאים של אינברסיות מאוזנות בריאים, אך בסיכון להולדת צאצאים עם חוסר איזון כרומוזומלי עקב רקומבינציה בתוך האזור ההפוך.

סיכום ומבט לעתיד

הבנת השינויים הכרומוזומליים חיונית לרפואה המודרנית. טכנולוגיות חדשות כמו Chromosomal Microarray Analysis (CMA) ו-Next Generation Sequencing מאפשרות זיהוי מדויק יותר של שינויים כרומוזומליים זעירים.

האתגרים העתידיים כוללים:

1. פיתוח טיפולים ממוקדים לתסמונות כרומוזומליות
2. שיפור האבחון הטרום-לידתי הלא-פולשני
3. הבנה מעמיקה יותר של האינטראקציות בין גנים בחוסר איזון כרומוזומלי
4. פיתוח גישות תרפויטיות לתיקון חוסר האיזון הגני

ההתקדמות בתחומים אלה תאפשר לא רק אבחון טוב יותר, אלא גם טיפול אפקטיבי יותר באנשים עם הפרעות כרומוזומליות, ושיפור משמעותי באיכות חייהם.