שיעור 3 טריזומיה, מונוזומיה, אנאופלואידיות

תוכן עניינים:

1. מבוא: מהות השינויים הכרומוזומליים
2. חלק א׳: שינויים כרומוזומליים מספריים
3. חלק ב׳: הפרעות בכרומוזומי המין
4. חלק ג׳: שינויים כרומוזומליים מבניים
5. סיכום ומבט לעתיד
6. חלק ג׳: שינויים כרומוזומליים מבניים - השלמות מהתרגול
7. שאלות תרגול מג׳ונרטות

מבוא: מהות השינויים הכרומוזומליים

המערך הכרומוזומלי התקין בתא האנושי מורכב מ-46 כרומוזומים המסודרים ב-23 זוגות. עשרים ושניים זוגות מהווים אוטוזומים (כרומוזומים 22-1), וזוג אחד מהווה כרומוזומי מין (XX בנקבות, XY בזכרים). כל סטייה מהמספר הזה או מהמבנה התקין של הכרומוזומים עלולה לגרום להפרעות התפתחותיות חמורות, תסמונות גנטיות, או במקרים רבים - לאי-כדאיות של העובר.

השינויים הכרומוזומליים מתחלקים לשתי קטגוריות עיקריות: שינויים מספריים (numerical aberrations) ושינויים מבניים (structural aberrations). הבנת המנגנונים הגורמים לשינויים אלה והשלכותיהם הקליניות חיונית להבנת הגנטיקה הרפואית המודרנית.

חלק א׳: שינויים כרומוזומליים מספריים

1. מונחי יסוד בשינויים מספריים

הטרופלואידיה (Heteroploidy) מתייחסת לכל מצב שבו מספר הכרומוזומים שונה מהמספר הנורמלי. הטרופלואידיה כוללת מספר תת-קטגוריות חשובות:

אאופלואידיה (Euploidy) מתארת מצב בו קיים מספר שלם של סטים כרומוזומליים. באדם, הסט הבסיסי (n) כולל 23 כרומוזומים. מצבים יופלואידיים כוללים:

• מונופלואידיה (n=23) - סט אחד בלבד
• דיפלואידיה (2n=46) - המצב הנורמלי
• טריפלואידיה (3n=69) - שלושה סטים
• טטרפלואידיה (4n=92) - ארבעה סטים

אנאופלואידיה (Aneuploidy) מתארת מצב של תוספת או חסר של כרומוזומים בודדים, ולא סטים שלמים. הסוגים העיקריים:

• מונוזומיה (2n-1) - חסר של כרומוזום אחד
• טריזומיה (2n+1) - תוספת של כרומוזום אחד (טריזומיה 21 - תסמונת דאון היא הדוגמה השכיחה ביותר)
• נוליזומיה (2n-2) - חסר של שני כרומוזומים הומולוגיים

2. פוליפלואידיה: ריבוי סטים כרומוזומליים

פוליפלואידיה בצמחים

בעולם הצמחים, פוליפלואידיה מהווה תופעה נפוצה ואף רצויה. העלייה במספר הסטים הכרומוזומליים מביאה לעלייה בגודל התאים, הפירות והעלים. תופעה זו נוצלה רבות בחקלאות לפיתוח זנים משופרים. לדוגמה, ענבים טטרפלואידיים (4n) גדולים משמעותית מענבים דיפלואידיים (2n) רגילים.

המנגנון הביולוגי מאחורי תופעה זו קשור לעלייה בכמות ה-DNA בתא, המביאה להגברת הייצור של חלבונים מבניים ואנזימים, ובכך לעלייה בגודל התא. יתרה מכך, צמחים פוליפלואידיים מראים לעתים עמידות משופרת למחלות ותנאי סביבה קשים.

טריפלואידיה בחקלאות מנוצלת במיוחד ליצירת פירות חסרי זרעים. מכיוון שלצמחים טריפלואידיים יש מספר לא זוגי של סטים כרומוזומליים (3n), המיוזה אינה יכולה להתרחש באופן תקין. התוצאה: הגמטות שנוצרות אינן קיימות, והצמח עקר - מצב רצוי באבטיחים, ענבים ובננות.

פוליפלואידיה באדם

בניגוד לצמחים, פוליפלואידיה באדם כמעט תמיד קטלנית. עוברים טריפלואידיים (69 כרומוזומים) מופיעים בכ-3-1% מכלל ההריונות, אך רובם המכריע עוברים הפלה ספונטנית בשליש הראשון. במקרים נדירים שבהם העובר שורד ללידה, התינוק מת תוך שעות או ימים ספורים.

מנגנוני היווצרות טריפלואידיה:

1. דיספרמיה - הפריה של ביצית על ידי שני תאי זרע במקביל
2. אי-הפרדה מיוטית - כשל בחלוקה המיוטית היוצר גמטה דיפלואידית (2n) במקום הפלואידית (n)

חשיבות המקור ההורי: מחקרים הראו שלמקור הסט הכרומוזומלי הנוסף יש השפעה דרמטית על הפנוטיפ:

• טריפלואידיה עם סט נוסף מהאב גורמת להיפרפלזיה של השליה (placental hyperplasia) עם עובר קטן יחסית
• טריפלואידיה עם סט נוסף מהאם גורמת לשליה קטנה עם עובר גדול יחסית, אך בדרך כלל להפלה מוקדמת יותר

תופעה זו מדגישה את חשיבות ההחתמה הגנומית (genomic imprinting) - מנגנון אפיגנטי שבו ביטוי הגן תלוי במקורו ההורי.

3. אנאופלואידיה: הפרעות בכרומוזומים בודדים

המנגנון המולקולרי: אי-הפרדה כרומוזומלית

אי-הפרדה (Non-disjunction) היא הגורם העיקרי לאנאופלואידיה. התופעה הזאת יכולה להתרחש בשני שלבים:

• במיוזה I: הכרומוזומים ההומולוגיים נכשלים בהיפרדות. התוצאה - שתי גמטות עם n+1 כרומוזומים ושתיים עם n-1.

• במיוזה II: הכרומטידות האחיות נכשלות בהיפרדות. התוצאה - גמטה אחת עם n+1, אחת עם n-1, ושתיים תקינות עם n כרומוזומים.

טריזומיות אוטוזומליות קיימות

כאמור, טריזומיה היא תוספת של כרומוזום. כרומוזום אוטוזומלי הוא כל כרומוזום שאינו כרומוזום מין (22-1).

טריזומיה 21 - תסמונת דאון (Down Syndrome)

תסמונת דאון היא הטריזומיה האוטוזומלית השכיחה ביותר בלידות חי, עם שכיחות של 1:800 לידות. הקריוטיפ האופייני הוא 47,XX,+21 או 47,XY,+21, כאשר 95% מהמקרים נובעים מאי-הפרדה במיוזה.

מאפיינים קליניים אוניברסליים:

1. עיכוב התפתחותי - כל הילדים עם תסמונת דאון סובלים ממידה כלשהי של פיגור שכלי, אם כי הטווח רחב (IQ 25-70)
2. היפוטוניה - רפיון שרירים המתבטא מלידה ומשפיע על התפתחות מוטורית

מאפיינים שכיחים נוספים:

• דיסמורפיזם פנים אופייני: עיניים מלוכסנות (epicanthal folds), גשר אף שטוח, לשון בולטת
• מומי לב מולדים ב-50-40% מהילודים
• מומי מערכת העיכול ב-12-10% (במיוחד אטרזיה דואודנלית)
• קו סימיאני (Simian crease) - קו יחיד בכף היד במקום שני קווים נפרדים
• סיכון מוגבר ללוקמיה (פי 20-10 מהאוכלוסייה הכללית)
• אלצהיימר מוקדם - כמעט כל הבוגרים עם תסמונת דאון מפתחים סימני אלצהיימר לפני גיל 40

הבסיס המולקולרי: כרומוזום 21 הוא הכרומוזום האנושי הקטן ביותר (למעט כרומוזום Y), המכיל כ-300-200 גנים. העודף בביטוי גנים אלה (150% מהרמה הנורמלית) גורם לחוסר איזון במסלולים ביוכימיים רבים. גנים מרכזיים כוללים:

• APP (Amyloid Precursor Protein) - ביטוי יתר גורם להצטברות עמילואיד ולאלצהיימר מוקדם
• DSCR1 - מעורב בהתפתחות הלב והמוח
• COL6A1 - קולגן המשפיע על מבנה הלב

האזור הקריטי לתסמונת דאון (DSCR): מחקרים הראו שדופליקציה של אזור קטן בלבד (21q22.1-22.3) מספיקה בשביל לגרום לרוב המאפיינים של התסמונת, גם ללא טריזומיה מלאה.

העובדה שהשינוי נמצא על כרומוזום קטן יחסית ככל הנראה מאפשרת חיים, בניגוד לטריזומיות בכרומוזומים גדולים יותר (להלן).

ייתכן שיהיה לילד פנוטיפ של תסמונת דאון גם ללא כרומוזום נוסף שלם - מספיק שיש חלק נוסף של כרומוזום 21 (טרנסלוקציה רוברטסונית למשל).

טריזומיה 18 - תסמונת אדוארדס (Edwards Syndrome)

שכיחות של 1:5,000 לידות. 95% מהעוברים עוברים הפלה ספונטנית. התינוקות שנולדים חיים מתים בדרך כלל במהלך השנה הראשונה (חציון הישרדות: 15-5 ימים).

מאפיינים קליניים:

• מיקרוצפליה (ראש קטן) עם עורף בולט
• אגרופים קפוצים אופייניים עם אצבעות חופפות
• “רגל נדנדה” (rocker-bottom feet)
• מומי לב חמורים (>90%)
• פיגור שכלי עמוק

טריזומיה 13 - תסמונת פטאו (Patau Syndrome)

השכיחות הנמוכה ביותר: 1:12,000 לידות. הפרוגנוזה הגרועה ביותר עם חציון הישרדות של 10-7 ימים.

מאפיינים קליניים:

• הולופרוזנצפליה (כשל בחלוקת המוח לשתי המיספרות)
• מומי קו אמצע: שפה וחך שסועים, ציקלופיה במקרים קיצוניים
• פולידקטיליה (אצבעות עודפות)
• מיקרופתלמיה או אנופתלמיה
• פיגור שכלי עמוק

4. השפעת גיל האם על אנאופלואידיה

ככל שגיל האם עולה השכיחות לאנאופלואידיה עולה.

הקשר בין גיל האם לסיכון לטריזומיה 21 הוא אחד הממצאים הוותיקים והמבוססים בגנטיקה רפואית. הסיכון עולה באופן אקספוננציאלי:

• גיל 20: 1:1,500
• גיל 30: 1:900
• גיל 35: 1:350
• גיל 40: 1:100
• גיל 45: 1:30

הבסיס הביולוגי: הביציות נוצרות עוד בתקופה העוברית ונעצרות בפרופאזה I של המיוזה. הן נשארות במצב זה עד לביוץ - תהליך שיכול להימשך 50-13 שנה. במהלך זמן זה:

1. פירוק קוהזינים - החלבונים המחזיקים את הכרומטידות האחיות נחלשים
2. נזק חמצוני מצטבר משפיע על מנגנון הציר המיוטי
3. ירידה בבקרת נקודות הביקורת של המחזור התאי

לעומת זאת, בזכרים הספרמטוגנזה מתחילה רק בגיל ההתבגרות ונמשכת כ-74 ימים מתחילה לסוף. תאי הזרע ״טריים״ ולכן פחות חשופים לטעויות הקשורות להזדקנות.

חלק ב׳: הפרעות בכרומוזומי המין

1. התפתחות המין: מערכת מורכבת רב-שלבית

התפתחות המין האנושית מתרחשת בארבע רמות היררכיות:

1. רמה כרומוזומלית: נקבעת בהפריה (XX או XY)

2. רמה גונדלית: התמיינות הגונדה הבלתי מובחנת לשחלה או לאשך, תהליך המתרחש בשבוע ה-7 להריון ותלוי בנוכחות גן SRY

3. רמה הורמונלית: הפרשת הורמוני מין מהגונדות המתמיינות

4. רמה פנוטיפית: התפתחות איברי המין הפנימיים והחיצוניים, מאפיינים מיניים משניים

2. גן SRY ותפקידו המרכזי

גן SRY (Sex-determining Region Y) ממוקם על הזרוע הקצרה של כרומוזום Y, סמוך לאזור הפסאודו-אוטוזומלי. הגן מקודד לפקטור שעתוק המפעיל מסלול התפתחותי המוביל להתמיינות אשכים.

מנגנון הפעולה:

1. SRY מפעיל את גן SOX9
2. SOX9 מעכב את מסלול התפתחות השחלות
3. מתחילה התמיינות תאי סרטולי ותאי ליידיג
4. תאי ליידיג מפרישים טסטוסטרון
5. תאי סרטולי מפרישים AMH (Anti-Müllerian Hormone)

היפוך מין כתוצאה מטרנסלוקציה של SRY (Sex Reversal)

במקרים נדירים, שחלוף לא תקין באזור הפסאודו-אוטוזומלי גורם להעברת SRY מכרומוזום Y לכרומוזום X. התוצאה:

• 46,XX זכר - נוכחות SRY על כרומוזום X גורמת להתפתחות זכרית למרות קריוטיפ XX
• 46,XY נקבה - היעדר SRY מכרומוזום Y גורמת להתפתחות נקבית למרות נוכחות כרומוזום Y

בקצוות הכרומוזים יש אזור פסודו -אוטוזומלי (PAR) המאפשר שחלוף בין כרומוזומי X ו-Y במהלך המיוזה. הם זהים רק בקצוות ושם יקרה שחלוף. כך תא זרע אחד יכול לקבל את ה-SRY על כרומוזום X.

ייתכנו טעויות - במקום שהשחלוף יתרחש רק באזור ה-PAR, הוא יתרחש קרוב יותר ל-SRY ויעביר אותו ל-X.

אם רואים גבר לא ניתן להניח שבהכרח יש לו כרומוזום Y, כי ייתכן שיש לו 46,XX עם SRY. באופן דומה, אישה עם 46,XY יכולה להיוולד אם חסר לה SRY.

ניתן למשל לזהות בבדיקת FISH אם יש SRY או לא. לבדוק אם נקשר.

XX SRY- is a female XY SRY+ is a male

3. תסמונות כרומוזומי מין עיקריות

תסמונת קליינפלטר (47,XXY)

השכיחות: 1:1,000 לידות זכרים. הטריזומיה של כרומוזומי המין השכיחה ביותר.

מאפיינים קליניים:

• גובה מעל הממוצע
• היפוגונדיזם - אשכים קטנים, רמות טסטוסטרון נמוכות
• עקרות - אזואוספרמיה (היעדר תאי זרע)
• גינקומסטיה (התפתחות שדיים) ב-50-30%
• קשיים קלים בלמידה ובתקשורת חברתית
• סיכון מוגבר לסוכרת ולאוסטיאופורוזיס

הבסיס המולקולרי: למרות נוכחות כרומוזום Y תקין עם SRY, העודף של גנים מכרומוזום X (שלא עוברים אינאקטיבציה מלאה) גורם לחוסר איזון הורמונלי ולבעיות בספרמטוגנזה.

תסמונת טרנר (45,X)

המונוזומיה היחידה התואמת חיים באדם, עם שכיחות של 1:2,500 לידות נקבות. 99% מהעוברים עם 45,X עוברים הפלה ספונטנית.

מאפיינים קליניים:

• קומה נמוכה (גובה סופי ממוצע: 143 ס”מ)
• דיסגנזה של השחלות - שחלות לא מתפקדות, אמנוריאה, עקרות
• צוואר עם קפלי עור (webbed neck)
• מומי לב ב-30% (במיוחד coarctation of aorta)
• מומי כליות ב-40%
• אינטליגנציה נורמלית עם קשיים ספציפיים במתמטיקה ובתפיסה מרחבית

טיפול: הורמון גדילה מגיל צעיר, טיפול הורמונלי חלופי מגיל ההתבגרות, ניטור קרדיאלי וכלייתי קבוע.

47,XYY - תסמונת ״סופר-זכר״

שכיחות: 1:1,000 לידות זכרים.

מאפיינים:

• גובה מעל הממוצע
• אקנה חמורה בגיל ההתבגרות
• פוריות נורמלית ברוב המקרים
• אינטליגנציה נורמלית עם סיכון מוגבר קל להפרעות למידה
• המיתוס על אלימות מוגברת הופרך במחקרים מודרניים

47,XXX - טריזומיה X

שכיחות: 1:1,000 לידות נקבות.

מאפיינים:

• פנוטיפ נורמלי ברוב המקרים
• פוריות נורמלית
• סיכון מוגבר קל לקשיי למידה ובעיות התנהגות
• גובה מעל הממוצע

4. אינאקטיבציה של כרומוזום X (X-inactivation)

מנגנון שמאזן את המינון הגני בין זכרים (XY) לנקבות (XX). בכל תא נקבי, אחד מכרומוזומי X עובר אינאקטיבציה אקראית והופך ל”גוף בר” (Barr body).

התהליך המולקולרי:

1. גן XIST (X-inactive specific transcript) מתבטא מהכרומוזום שעתיד לעבור אינאקטיבציה
2. RNA של XIST עוטף את הכרומוזום
3. גיוס של מתילזות ודה-אצטילזות
4. דחיסת הכרומטין להטרוכרומטין

חשיבות קלינית: נקבות הטרוזיגוטיות למחלות X-linked מראות מוזאיקה של ביטוי, מה שמסביר את השונות הקלינית הרבה במחלות כמו המופיליה ודושן בנשים נשאיות.

חלק ג׳: שינויים כרומוזומליים מבניים

1. מחיקות והכפלות (Deletions and Duplications)

דליציה (Deletion) - אובדן קטע כרומוזומלי. יכולה להיות:

• טרמינלית - בקצה הכרומוזום
• אינטרסטיציאלית - באמצע הכרומוזום

דופליקציה (Duplication) - הכפלת קטע כרומוזומלי

דוגמה קלינית חשובה: תסמונת Cri du Chat (5p-) - דליציה של הזרוע הקצרה של כרומוזום 5, גורמת לבכי אופייני דמוי-חתול, פיגור שכלי ומיקרוצפליה.

2. טרנסלוקציות

טרנסלוקציה - החלפת קטעים בין כרומוזומים לא-הומולוגיים.

טרנסלוקציה מאוזנת - אין אובדן או תוספת של חומר גנטי. הנשא בריא אך בסיכון להולדת ילדים עם טרנסלוקציות לא מאוזנות.

טרנסלוקציה רוברטסונית - מיזוג של שני כרומוזומים אקרוצנטריים (13, 14, 15, 21, 22) בצנטרומר. חשובה במיוחד בתסמונת דאון המשפחתית.

פירוט מהצ׳אט על המקרה האחרון:

טרנסלוקציה רוברטסונית מתרחשת בין כרומוזומים אקרוצנטריים (13, 14, 15, 21, 22), כאשר הזרועות הארוכות שלהם מתאחות באזור הצנטרומר והזרועות הקצרות אובדות. מאחר שהזרועות הקצרות מכילות בעיקר רצפים חזרתיים (כמו rRNA) שקיימים בעותקים נוספים, איבודן לרוב אינו גורם להשפעה פנוטיפית. לכן נשא של טרנסלוקציה רוברטסונית יכול להיות בריא למרות שיש לו 45 כרומוזומים.

זו הטרנסלוקציה השכיחה ביותר באוכלוסייה (כ-1:1000 בריאים). עם זאת, במהלך המיוזה ההפרדה של הכרומוזומים עלולה להיות לא מאוזנת, ולכן נשאים יכולים לייצר גמטות לא מאוזנות כרומוזומלית.

3. אינברסיות

אינברסיה - היפוך של 180 מעלות בקטע כרומוזומלי. יכולה להיות:

• פריצנטרית - כוללת את הצנטרומר
• פאראצנטרית - לא כוללת את הצנטרומר

נשאים של אינברסיות מאוזנות בריאים, אך בסיכון להולדת צאצאים עם חוסר איזון כרומוזומלי עקב רקומבינציה בתוך האזור ההפוך.

סיכום ומבט לעתיד

הבנת השינויים הכרומוזומליים חיונית לרפואה המודרנית. טכנולוגיות חדשות כמו Chromosomal Microarray Analysis (CMA) ו-Next Generation Sequencing מאפשרות זיהוי מדויק יותר של שינויים כרומוזומליים זעירים.

האתגרים העתידיים כוללים:

1. פיתוח טיפולים ממוקדים לתסמונות כרומוזומליות
2. שיפור האבחון הטרום-לידתי הלא-פולשני
3. הבנה מעמיקה יותר של האינטראקציות בין גנים בחוסר איזון כרומוזומלי
4. פיתוח גישות תרפויטיות לתיקון חוסר האיזון הגני

ההתקדמות בתחומים אלה תאפשר לא רק אבחון טוב יותר, אלא גם טיפול אפקטיבי יותר באנשים עם הפרעות כרומוזומליות, ושיפור משמעותי באיכות חייהם.

חלק ג׳: שינויים כרומוזומליים מבניים - השלמות מהתרגול

1. עקרונות יסוד בשינויים מבניים

אברציות (aberration) מבניות נוצרות כתוצאה משבירה ואיחוי לא תקינים ב-DNA. שבירות אלה יכולות להיגרם מקרינה, חומרים כימיים, ופגמים בשכפול DNA, וכן מתרחשות באופן ספונטני בתדירות נמוכה.

שינויים מבניים מתחלקים לשתי קטגוריות:

• מאוזנים (Balanced) - סט הכרומוזומים מכיל את כל המידע הגנטי, אך ייתכן בסדר שונה מהרגיל. הנשא בדרך כלל בריא.
• לא מאוזנים (Unbalanced) - סט הכרומוזומים מכיל חסר או תוספת של חומר תורשתי, מה שגורם לביטוי פנוטיפי.

תנאי הכרחי להעברה לדור הבא: כרומוזום אברני חייב להכיל צנטרומר פונקציונלי (לחלוקה תקינה) ושני טלומרים (לשמירה על יציבות). ללא רכיבים אלה, הכרומוזום לא יישמר בתא.

2. מחיקות (Deletions) - פירוט מורחב

א. מחיקה טרמינלית (Terminal Deletion)

שבר יחיד בכרומוזום גורם לאובדן כל הקטע הדיסטלי לנקודת השבר. לדוגמה, שבר בכרומוזום 13 באזור הזרוע הארוכה (q) גורם לאובדן כל 13q - שינוי סומטי הגורם ל-Chronic Lymphocytic Leukemia או Non-Hodgkin Lymphoma. מדובר בשינוי שמתרחש בתאים סומטיים ולא עובר בתורשה.

ב. מחיקה אינטרסטיציאלית (Interstitial Deletion)

שני שברים בכרומוזום יחיד גורמים לאובדן המקטע הפנימי שביניהם. לדוגמה, אם השברים הם בין C ל-D ובין D ל-E, המקטע D הולך לאיבוד.

ג. מיקרודליציות (Microdeletions)

מחיקות קטנות מאוד (מ-3,000 בסיסים עד 3 מיליון בסיסים) שאינן נראות בקריוטיפ רגיל. ניתן לזהותן באמצעות FISH או CGH (Comparative Genomic Hybridization).

תסמונות גנים רציפים (Contiguous Gene Syndromes)

המיקרודליציות גורמות לתסמונות שבהן המחיקה כוללת אותו סט של גנים באותו אזור גנומי בכל החולים. הסיבה: רצפים חזרתיים (repetitive sequences) בגנום יוצרים אזורים רגישים לשבירה. במהלך המיוזה, ההומולוגיה בין הרצפים החזרתיים עלולה לגרום להזזה (misalignment) של הכרומוזומים ההומולוגיים, ובכך למחיקה של המקטע שלא התיישב נכון.

Haploinsufficiency: מצב שבו עותק יחיד של גן אינו מספיק לתפקוד תקין. זה מנגנון שכיח בתסמונות מיקרודליציה - אובדן עותק אחד של גנים קריטיים גורם לפנוטיפ חולני.

תסמונת Cri du Chat (5p-) - פירוט מורחב

שכיחות: כ-1% מהמאושפזים במוסדות לפיגור שכלי בארה״ב. רוב המקרים (80-90%) הם ספורדיים (דה-נובו), ורק 10-15% נובעים מהורה עם טרנסלוקציה מאוזנת.

מאפיינים קליניים:

• בכי אופייני דמוי יללת חתול (פגיעה בהתפתחות הגרון)
• פיגור שכלי (חומרתו בקורלציה לגודל החסר)
• מיקרוצפליה (ראש קטן)
• היפרטלוריזם (ריווח גדול בין העיניים)
• אפיקנטלי פולדס (קפלי עור מעל האפאפיים)
• אוזניים נמוכות ביחס לקו העיניים
• לסת תחתונה קטנה (micrognathia)
• מומי לב בחלק מהחולים

חומרת המחלה תלויה בנקודת השבר ב-5p:

• 5p15.2 - חסר באזור זה גורם לרוב הממצאים הקליניים
• 5p15.3 - אזור הקשור ליללת החתול
• דרגת הפיגור השכלי נמצאת בקורלציה ישירה לגודל החסר

אבחון: ניתן לזהות בקריוטיפ (החסר גדול ובולט), ב-FISH, וב-CGH. ב-FISH, בודקים עם סונדה לאזור 5p ורואים סיגנל אחד במקום שניים. ב-CGH, רואים הסטה שמאלה (ירידה לעותק אחד) באזור 5p של כרומוזום 5.

תוחלת חיים: בין נורמלית לירודה, בהתאם לחומרת המום הלבבי והסיבוכים הנלווים.

תסמונת DiGeorge (מיקרודליציה 22q11.2)

שכיחות: 1:2,000 עד 1:4,000 לידות.

מדובר במיקרודליציה באזור 22q11.2 - האזור הקריטי של התסמונת. גם חסר קטן יותר המכיל את האזור הקריטי מספיק לגרום לתסמונת.

משמעות קלינית: מחיקה של שני העותקים (22q11.2) גורמת לתסמונת DiGeorge, בעוד ששלושה עותקים (דופליקציה) גורמים לתסמונת שונה (22q11.2 duplication syndrome), וארבעה עותקים גורמים לתסמונת Cat Eye.

התנהגות במיוזה: הטרוזיגוט לחסר

כאשר אדם הטרוזיגוט לחסר (כרומוזום אחד תקין ואחד עם דליציה), במהלך המיוזה הכרומוזומים ההומולוגיים מנסים להתחבר. הכרומוזום התקין יוצר לולאה (loop) באזור המקביל לחסר, כדי לאפשר התאמה של שאר האזורים ההומולוגיים. החסר אינו משבש את תהליך החלוקה, כיוון שלכרומוזום עדיין יש טלומרים וצנטרומר.

3. כרומוזום טבעתי (Ring Chromosome)

כאשר מתרחשים שני שברים בקצוות הדיסטליים של הכרומוזום (בשני הטלומרים), הקצוות ״הדביקים״ נדבקים זה לזה ויוצרים כרומוזום טבעתי. במקביל, שני המקטעים הדיסטליים (ללא צנטרומר) הולכים לאיבוד כיוון שאינם יציבים.

תופעה זו מדגימה את החשיבות של הטלומרים ביציבות הכרומוזומים - ללא טלומרים, קצוות ה-DNA נוטים להידבק.

בדרך כלל, אדם דיפלואידי חי רק אם הוא הטרוזיגוט לחסר. חסרים הומוזיגוטיים (למעט קטנים מאוד שאינם פוגעים באזור חיוני) הם בדרך כלל קטלניים - העוברים מתים ברחם.

4. דופליקציות (Duplications) - פירוט מורחב

שכפולים נוצרים בעיקר משחלוף לא שווה (Unequal Crossing Over) במיוזה או כתוצאה מהפרדה לא תקינה. הם פחות מסוכנים ממחיקות ברוב המקרים, אך עלולים לגרום לשינויים משמעותיים בתפקוד הגנטי.

סוגי שכפולים

• Tandem - המקטע המשוכפל יושב ישירות ברצף (A B C B C D E)
• Reverse Tandem - המקטע המשוכפל בסדר הפוך (A B C C B D E)
• Terminal Tandem - שכפול הכולל את הקצה הטרמינלי של הזרוע

התנהגות במיוזה: הטרוזיגוט לשכפול

בדומה לחסר, כאשר כרומוזום עם דופליקציה מתחבר להומולוג התקין במיוזה, נוצרת לולאה - הפעם בכיוון ההפוך מאשר בחסר. הלולאה מייצגת את החומר הגנטי הנוסף שקיים רק בכרומוזום המשוכפל.

שחלוף לא שווה: כאשר מתרחש שחלוף (Crossing Over) שאינו מיושר נכון, כרומוזום אחד מקבל דופליקציה והשני מקבל דליציה של אותו מקטע.

דוגמה קלינית: תסמונת Pallister-Killian

הכפלה של חלק מהזרוע הקצרה (p) של כרומוזום 12 גורמת לתסמונת Pallister-Killian, המתאפיינת בפיגור שכלי ודיסמורפיזם של הפנים. ב-CGH ניתן לראות בבירור את התוספת באזור 12p.

שינויים סאב-מיקרוסקופיים באזור הטלומרים

קבוצה חשובה של אברציות לא מאוזנות כוללת שינויים סאב-מיקרוסקופיים (מחיקות או דופליקציות) באזור הטלומרים, אצל חולים עם פיגור שכלי אידיופטי - כלומר, ממקור לא ידוע. שינויים אלה ניתנים לזיהוי ב-CGH.

5. סמן כרומוזומלי (Marker Chromosome)

סמן כרומוזומלי הוא מקטע כרומוזומלי קטן ולא מזוהה המופיע כתוספת לסט הנורמלי של 46 כרומוזומים.

מאפיינים:

• קריוטיפ: 47,XY,+mar (לדוגמה)
• ניתן לראותו בקריוטיפ, אך הגודל הקטן מקשה על זיהוי מקורו
• להבהרת המקור: ניתן להשתמש ב-SKY (Spectral Karyotyping) שצובע כל כרומוזום בצבע שונה, או ב-CGH לזיהוי הרצף

משמעות קלינית: אם הסמן מכיל גנים מקודדים - הוא עלול להפר את האיזון הגנטי ולגרום לתסמונת. אם הוא מכיל רק כרומטין לא-מקודד - ההשפעה מינימלית. סמנים מופיעים לעיתים במצב של מוזאיקה (לא בכל התאים), ואז הביטוי תלוי באילו תאי גוף הם מופיעים.

שכיחות: הופעת סמן כרומוזומלי חדש (דה-נובו) במהלך הריון: כ-1:2,500 מקרים. הסיכון לפנוטיפ חריג נע בין 0% ל-100%, בהתאם למקור הסמן ולתוכנו הגנטי.

6. איזוכרומוזום (Isochromosome)

כרומוזום שבו אחת הזרועות חסרה בעוד הזרוע השנייה משוכפלת בצורה סימטרית (כמו תמונת מראה). לדוגמה, איזוכרומוזום i(17q) מכיל מעל הצנטרומר ומתחתיו את הזרוע הארוכה (q) של כרומוזום 17.

שינוי זה מופיע בעיקר בתאים סומטיים וקשור למחלות המטולוגיות (סרטנים של מערכת הדם).

7. כרומוזום דיצנטרי (Dicentric Chromosome)

כרומוזום עם שני צנטרומרים. נוצר כאשר מקטעים משני כרומוזומים שונים מתאחים, כל אחד עם הצנטרומר שלו. בדרך כלל לא יציב, כיוון ששני הצנטרומרים עלולים להימשך לכיוונים מנוגדים בחלוקה.

8. אינברסיות (Inversions) - פירוט מורחב

באינברסיה, אין שינוי בתכולה הגנטית - רק שינוי בסדר הגנים על הכרומוזום. הפנוטיפ תלוי בנקודת החיתוך:

• חיתוך באמצע גן ← מוטציה בגן, עלול לגרום לשיבוש בתפקודו
• חיתוך בין גנים ← בדרך כלל פנוטיפ נורמלי (המידע הגנטי שלם)

Position Effect: מיקום הגן בגנום יכול להשפיע על רמת הביטוי שלו. אם אינברסיה מכניסה גן לאזור מושתק אפיגנטית, ביטוי הגן ירד. דוגמה קלאסית מ-Drosophila: הגן w+ הקרוב לצנטרומר משנה את צבע העין - נוצרת Position Effect Variegation (PEV) עם צבע רב-גווני, עדות לכך שהגן מתבטא רק בחלק מהתאים.

סוגי אינברסיות

• פריצנטרית (Pericentric) - כוללת את הצנטרומר בתוך הקטע ההפוך
• פאראצנטרית (Paracentric) - לא כוללת את הצנטרומר

שתיהן בדרך כלל לא משפיעות על בריאות הנשא, אך עלולות להשפיע על הצאצאים.

התנהגות במיוזה: הטרוזיגוט לאינברסיה

כאשר כרומוזום עם אינברסיה מתחבר להומולוג התקין במיוזה, נוצרת לולאת זיווג (Inversion Loop). הצנטרומרים נדבקים והאזורים ההומולוגיים מנסים להתאים - האזור ההפוך יוצר לולאה כדי שההומולוגיה תישמר.

אינברסיה פאראצנטרית - תוצאות שחלוף בתוך הלולאה

כאשר מתרחש שחלוף (Crossing Over) בתוך הלולאה:

1. נוצר כרומוזום דיצנטרי (עם שני צנטרומרים) - יוצר גשר (bridge) באנפאזה
2. נוצר מקטע אצנטרי (ללא צנטרומר) - הולך לאיבוד

בהפרדה, הגשר הדיצנטרי נחתך, ונוצרים ארבעה תוצרים:

• כרומטידה נורמלית - תקינה
• כרומטידה עם אינברסיה - מאוזנת (ללא חסר/תוספת)
• שתי כרומטידות עם דליציות - לא ברות-חיות ברוב המקרים

מסקנה: סיכון נמוך לצאצאים לא מאוזנים, כיוון שהתוצרים עם המחיקות והתוספות הם בדרך כלל לא ברי-חיות.

אינברסיה פריצנטרית - תוצאות שחלוף בתוך הלולאה

כאשר מתרחש שחלוף בתוך הלולאה:

• כרומטידה נורמלית - תקינה
• כרומטידה עם אינברסיה - מאוזנת
• כרומטידה עם דופליקציה + דליציה (של מקטעים שונים)
• כרומטידה עם דליציה + דופליקציה (הפוכה מהקודמת)

ההבדל מפאראצנטרית: כאן כל הכרומטידות מכילות צנטרומר, ולכן אין אובדן של מקטע אצנטרי.

סיכון להולדת צאצא עם קריוטיפ לא מאוזן: 15-5% מהמקרים. ייתכן שגמטות עם חסר או תוספת ישרדו למרות הציפייה שלא יהיו ברות-חיות.

סיכום מאפיינים בולטים של אינברסיות

• לולאת זיווג של הכרומוזום ההומולוגי במצב הטרוזיגוטי במיוזה
• העדר או ירידה דרסטית בתוצרים ברי-חיות של רקומבינציה בתחום האינברסיה
• סיכון של 15-5% להולדת צאצא לא מאוזן

9. טרנסלוקציות - פירוט מורחב

טרנסלוקציה נוצרת עקב שברים בשני כרומוזומים שונים ואיחוי מחדש של המקטעים בין הכרומוזומים.

א. טרנסלוקציה רציפרוקלית (Reciprocal Translocation)

החלפה הדדית של מקטעים בין שני כרומוזומים לא-הומולוגיים. שכיחות: כ-1:600 לידות חי.

השפעה על הנשא: ברוב המקרים הנשא בריא - כל החומר הגנטי קיים, רק בסדר שונה. עלולה להיווצר בעיה כאשר:

• השבר מתרחש בתוך גן פעיל ומשבש את תפקודו
• השפעה אפיגנטית - השתקת גנים באזורי השבר

אבחון: קריוטיפ, FISH, ו-SKY (שבו כל כרומוזום נצבע בצבע שונה, וניתן לראות החלפת צבעים בין הכרומוזומים).

דוגמה קלינית: כרומוזום פילדלפיה - t(9;22)

טרנסלוקציה סומטית (לא תורשתית) הגורמת ל-Chronic Myeloid Leukemia (CML).

מנגנון: שבירה בכרומוזום 9 באזור הגן ABL ובכרומוזום 22 באזור הגן BCR יוצרת גן היתוך BCR-ABL על כרומוזום 22 המקוצר (כרומוזום פילדלפיה). גן ההיתוך מייצר חלבון קינאז פעיל באופן קונסטיטוטיבי, הגורם לשגשוג בלתי מבוקר של תאי דם לבנים.

אילו השבר היה לפני הגן ABL (ולא בתוכו), הגן היה נשאר שלם ומושתק - והסרטן לא היה מתפתח.

התנהגות במיוזה: הטרוזיגוט לטרנסלוקציה רציפרוקלית

במיוזה, ארבעת הכרומוזומים (שני נורמלים N1, N2 ושני טרנסלוקנטיים T1, T2) מתחברים בצורת צלב (quadrivalent). ההפרדה יכולה להוביל לשלוש אפשרויות:

1. T1 + T2 יחד ← נשא מאוזן של הטרנסלוקציה (בר-חיות)
2. N1 + N2 יחד ← תקין לחלוטין (בר-חיות)
3. T1 + N2 או N1 + T2 ← לא מאוזן - תוספת של חומר מכרומוזום אחד וחסר מהשני ← ברוב המקרים הפלה או צאצא עם הפרעה גנטית

תוצאה: ירידה של כ-50% בחיוניות הגמטות.

ב. טרנסלוקציה רוברטסונית (Robertsonian Translocation) - פירוט מורחב

מתרחשת אך ורק בין כרומוזומים אקרוצנטריים: 13, 14, 15, 21, 22. הזרועות הארוכות (q) של שני הכרומוזומים מתאחות באזור הצנטרומר, והזרועות הקצרות (p) אובדות.

מדוע אובדן הזרועות הקצרות אינו משפיע? הזרועות הקצרות מכילות בעיקר רצפים חזרתיים (כמו rRNA) הקיימים בעותקים נוספים על כרומוזומים אחרים. לכן, אובדנם חסר אפקט פנוטיפי.

שכיחות: כ-1:1,000 - הנפוצה מבין כל הטרנסלוקציות.

סימון קריוטיפ: 45,XY,rob(14;21)(q10;q10) או 45,XX,t(14;21)(q10;q10)

התנהגות במיוזה: הפרדה וגמטות אפשריות

נניח הורה עם טרנסלוקציה rob(14;21) - יש לו 45 כרומוזומים: כרומוזום 14 תקין, כרומוזום 21 תקין, וכרומוזום טרנסלוקנטי (14;21).

הגמטות האפשריות:

תסמונת דאון טרנסלוקציונית: הילד יהיה עם 46 כרומוזומים (ולא 47!), אבל בפועל יש לו שלושה עותקים של 21q - שניים תקינים ואחד מחובר ל-14. הסימון: 46,XY,rob(14;21),+21.

זהו ההבדל מתסמונת דאון ״רגילה״ (47,XX,+21) - כאן התסמונת משפחתית ולא ספורדית.

חשיבות קלינית: זוגות עם הפלות חוזרות ללא סיבה ידועה (לאחר שלילת גורמים כמו קרישיות יתר) - יש לבדוק קריוטיפ של שני ההורים לאיתור טרנסלוקציה מאוזנת.

ג. טרנסלוקציה לא-הדדית / הכנסה (Insertion / Non-Reciprocal Translocation)

מקטע מכרומוזום אחד מועבר ומוכנס לכרומוזום אחר, ללא החלפה הדדית. זהו שינוי נדיר יותר מהטרנסלוקציות הרציפרוקליות.

10. נומנקלטורה ציטוגנטית בסיסית

סיכום קיצורים נפוצים ברישום קריוטיפ:

דוגמאות:

• 46,XX,del(5)(p15) - נקבה עם מחיקה בזרוע הקצרה של כרומוזום 5 (Cri du Chat)
• 45,XY,rob(14;21)(q10;q10) - זכר עם טרנסלוקציה רוברטסונית בין 14 ו-21
• 46,XY,inv(9)(p11q13) - זכר עם אינברסיה פריצנטרית בכרומוזום 9
• 46,XX,t(9;22)(q34;q11) - נקבה עם טרנסלוקציה רציפרוקלית (כרומוזום פילדלפיה)

שאלות תרגול מג׳ונרטות

שאלה 1: חולה עם CML נושא כרומוזום פילדלפיה. מה נכון לגבי הטרנסלוקציה?

1. החלפה הדדית בין 9q ו-22q שיצרה גן היתוך BCR-ABL על כרומוזום 9
2. טרנסלוקציה רוברטסונית בין כרומוזומים 9 ו-22
3. גן ABL שלם עבר ל-22 ולכן הופעל
4. השבר בתוך הגנים ABL ו-BCR יצר גן היתוך על כרומוזום 22

שאלה 2: אישה עם הפלות חוזרות נבדקה וקריוטיפ שלה הוא 45,XX,rob(14;21). מה נכון?

1. היא חולה בתסמונת דאון
2. חסר לה חומר גנטי קריטי מכרומוזום 21
3. הסיכון שלה ללדת ילד עם תסמונת דאון גבוה מהאוכלוסייה הכללית
4. כל ילדיה יהיו נשאים של הטרנסלוקציה

שאלה 3: מדוע מיקרודליציות נוטות להתרחש באותו אזור גנומי אצל חולים שונים?

1. בגלל נזק קרינתי סלקטיבי לאזורים עשירי-GC
2. בגלל אזורי רצפים חזרתיים הגורמים להזזה במיוזה
3. בגלל פעילות טלומראז מופרזת
4. בגלל מוטציות נקודתיות מצטברות באזור

שאלה 4: ילד עם 46 כרומוזומים מאובחן עם תסמונת דאון. מה ההסבר הסביר ביותר?

1. מוזאיקה - חלק מהתאים עם טריזומיה 21
2. טרנסלוקציה רוברטסונית אצל אחד ההורים
3. דופליקציה של כל כרומוזום 21
4. אי-הפרדה במיוזה II

שאלה 5: מה ההבדל העיקרי בין תוצאות שחלוף בתוך לולאת אינברסיה פאראצנטרית לעומת פריצנטרית?

1. בפאראצנטרית נוצר מקטע אצנטרי; בפריצנטרית כל התוצרים עם צנטרומר
2. בפריצנטרית הסיכון לצאצאים גבוה יותר כי נוצרים יותר תוצרים
3. בפאראצנטרית כל התוצרים ברי-חיות; בפריצנטרית לא
4. בפריצנטרית נוצר כרומוזום דיצנטרי; בפאראצנטרית לא

שאלה 6: מהו הסיכון להולדת צאצא עם קריוטיפ לא מאוזן אצל נשא אינברסיה?

1. 50%
2. 25%
3. 15-5%
4. פחות מ-1%

שאלה 7: בקריוטיפ 47,XY,+mar - מה קובע את החומרה הקלינית של הסמן?

1. גודל הסמן בלבד
2. האם הסמן מכיל רצפים מקודדים לגנים
3. הכרומוזום שממנו הגיע הסמן
4. האם הסמן מכיל טלומרים

שאלה 8: חולה עם תסמונת Cri du Chat - מה נכון?

1. רוב המקרים תורשתיים מהורה עם טרנסלוקציה
2. חומרת הפיגור השכלי אינה קשורה לגודל החסר
3. החסר באזור 5p15.3 אחראי ליללת החתול
4. המחלה ניתנת לאבחון רק ב-CGH

שאלה 9: כרומוזום אברני יכול לעבור לדור הבא רק אם

1. הוא מכיל שני צנטרומרים לפחות
2. הוא מכיל צנטרומר וטלומר אחד
3. הוא מכיל צנטרומר פונקציונלי ושני טלומרים
4. הוא מאוזן מבחינת חומר גנטי

שאלה 10: מהו Position Effect?

1. מוטציה שנגרמת ממיקום השבר בתוך הגן
2. שינוי ברמת ביטוי גן עקב שינוי מיקומו בגנום
3. אובדן תפקוד גן כתוצאה מהפלו-אינסופיציאנסי
4. שיבוש ביטוי גנים שכנים כתוצאה מדליציה

שאלה 11: איזו טכנולוגיה לא תזהה טרנסלוקציה מאוזנת?

1. קריוטיפ
2. CGH (Comparative Genomic Hybridization)
3. SKY (Spectral Karyotyping)
4. FISH

שאלה 12: נשא של טרנסלוקציה רציפרוקלית - מה מתרחש במיוזה?

1. הכרומוזומים מתחברים בזוגות רגילים
2. נוצרת לולאת אינברסיה
3. ארבעת הכרומוזומים יוצרים מבנה צלב
4. שלושה כרומוזומים מתחברים יחד

שאלה 13: בבדיקת CGH של ילד עם Cri du Chat, מה נראה?

1. הסטה ימינה באזור 5q
2. הסטה שמאלה באזור 5p
3. תוספת באזור 5p
4. תוצאה תקינה - CGH לא מזהה דליציות

שאלה 14: חולה עם דליציה ב-22q11.2 - מה נכון?

1. תסמונת DiGeorge מופיעה רק כשכל 22q חסר
2. שכיחות: 1:20,000 לידות
3. דופליקציה של אותו אזור גורמת לתסמונת שונה
4. כל החולים מציגים פנוטיפ זהה

שאלה 15: כרומוזום טבעתי נוצר כאשר

1. שבר אחד בטלומר גורם להתכופפות
2. צנטרומר מתפצל לשניים
3. שני שברים בקצוות הדיסטליים גורמים לחיבור הקצוות
4. שני כרומוזומים אקרוצנטריים מתאחים