סדר ריאקטיביות של נגזרות חומצה קרבוקסילית
- אציל כלוריד > אנהידריד > אסטר > אמיד > חומצה קרבוקסילית
- הריאקטיביות קשורה ישירות לדלתא פלוס (δ+) על הפחמן הקרבונילי
- ככל שהדלתא פלוס גדול יותר → החומר יותר ריאקטיבי
- תובנה: ריאקטיביות תלויה גם בטיב הקבוצה העוזבת:
- $\ce{Cl-}$ (אציל כלוריד) - קבוצה עוזבת מצוינת
- $\ce{RCOO-}$ (אנהידריד) - קבוצה עוזבת טובה מאוד
- $\ce{RO-}$ (אסטר) - קבוצה עוזבת סבירה
- $\ce{RNH-}$ (אמיד) - קבוצה עוזבת חלשה
דרכים ליצירת חומצה קרבוקסילית
- אוזונוליזה של קשר כפול בתנאים מחמצנים:
- כאשר יש מימן על הקשר הכפול, התוצר הסופי הוא חומצה קרבוקסילית
- $\ce{RCH=CH2 + O3 ->[H2O2/H2O] RCOOH + HCOOH}$
- חמצון כוהל ראשוני עם מחמצן חזק:
- $\ce{RCH2OH ->[KMnO4] או [K2Cr2O7] RCOOH}$
- חשוב: PCC מחמצן כוהל ראשוני רק לאלדהיד ולא לחומצה
- תגובת גריניארד עם פחמן דו-חמצני:
- $\ce{RMgBr + CO2 -> RCOO- MgBr+}$
- $\ce{RCOO- MgBr+ ->[H3O+] RCOOH}$
- תובנה: זו דרך מצוינת להאריך שרשרת פחמנית באטום פחמן אחד
המרת חומצה קרבוקסילית לאציל כלוריד
- $\ce{RCOOH + SOCl2 -> RCOCl + SO2 + HCl}$
- $\ce{RCOOH + PBr3 -> RCOBr +…}$
- תובנה חשובה: אקטיבציה של חומצה קרבוקסילית דרך המרתה לאציל כלוריד מאפשרת גישה לכל הנגזרות האחרות
תגובות של אציל כלוריד
- יצירת אנהידריד:
- $\ce{RCOCl + R’COO- -> RCOOCOR’ + Cl-}$
- המנגנון כולל התקפה נוקלאופילית של הקרבוקסילאט על הקרבוניל ויציאת $\ce{Cl-}$
- יצירת אסטר:
- $\ce{RCOCl + R’OH -> RCOOR’ + HCl}$
- תובנה: יש לבחור בכוהל שמתאים לקבוצת R’ הרצויה בתוצר הסופי
- יצירת אמיד:
- $\ce{RCOCl + NH3 -> RCONH2 + HCl}$
- $\ce{RCOCl + R’NH2 -> RCONHR’ + HCl}$
- $\ce{RCOCl + R’R’‘NH -> RCONR’R’’ + HCl}$
- הגבלה חשובה: אמין שלישוני לא יכול ליצור אמיד!
- הידרוליזה:
- $\ce{RCOCl + H2O -> RCOOH + HCl}$
- חיזור:
- $\ce{RCOCl ->[NaBH4 או LiAlH4] RCH2OH}$
- תובנה קריטית: התגובה מתרחשת בשני שלבים דרך אלדהיד ביניים:
- שלב 1: $\ce{RCOCl ->[H-] RCHO}$
- שלב 2: $\ce{RCHO ->[H-] RCH2OH}$
- בגלל שאלדהידים ריאקטיביים מאוד, לא ניתן לעצור את התגובה באמצע
- תגובת גריניארד:
- $\ce{RCOCl ->[R’MgBr (×2)] RC(OH)R’2}$
- גם כאן, התגובה מתרחשת בשני שלבים דרך קטון ביניים:
- שלב 1: $\ce{RCOCl ->[R’MgBr] RCOR’}$
- שלב 2: $\ce{RCOR’ ->[R’MgBr] RC(OH)R’2}$
- כלל ברזל: מטען שלילי (כמו גריניארד או הידריד) תמיד מגיב פעמיים עם נגזרות חומצה קרבוקסילית
תגובות של אנהידרידים
- דומות מאוד לתגובות של אציל כלוריד:
- $\ce{(RCO)2O + H2O -> 2 RCOOH}$
- $\ce{(RCO)2O + R’OH -> RCOOR’ + RCOOH}$
- $\ce{(RCO)2O + R’NH2 -> RCONHR’ + RCOOH}$
- $\ce{(RCO)2O ->[LiAlH4] 2 RCH2OH}$
- $\ce{(RCO)2O ->[R’MgBr] 2 RC(OH)R’2}$
- תובנה: הקבוצה העוזבת (אצטאט) היא פחות טובה מכלוריד, אך ההבדל בריאקטיביות לא משמעותי לרוב התגובות
סינתזה ותגובות של אסטרים
סינתזה של אסטרים מחומצה קרבוקסילית
\[\begin{array}{ccc} & \text{Ester} & \\[6pt] & \textcolor{red}{\ce{O}} & \\[-6pt] & \parallel \\[-6pt] & \ce{C} & \\[-6pt]& \quad \overset{\quad \diagup}{\ce{R1}} \quad \hspace{-0.37em} \overset{\diagdown \quad \diagup}{\ce{O}} & \\[-6pt]\end{array}\]-
מחומצה קרבוקסילית עם בסיס חזק ואלקיל הליד:
\[\ce{RCOOH ->[KOH] RCOO- ->[\textcolor{purple}{R'}X][S_N2] RCOO\textcolor{purple}{R'}}\]- הגבלה: עובד רק עם אלקיל הלידים ראשוניים ושניוניים (SN2)
-
מחומצה קרבוקסילית דרך אציל כלוריד:
\[\ce{RCOOH ->[SOCl2] RCOCl ->[R'OH] RCOOR'}\]- הערה: שני שלבים, בוחרים את הכוהל המתרים כדי ש-R יחליף את ה-Cl
-
אסטריפיקציית פישר (הידרציה של חומצה קרבוקסילית עם כוהל):
\[\ce{RCOOH + R'OH <=>[H+] RCOOR' + H2O}\]- תובנה: זו תגובת שיווי משקל - אפשר להשתמש בעודף של כוהל או להסיר מים כדי להטות את שיווי המשקל לכיוון התוצר
תגובות של אסטרים
- הידרוליזה: $\ce{RCOOR’ ->[H2O, H+] RCOOH + R’OH}$
- טרנס-אסטריפיקציה: $\ce{RCOOR’ + R’‘OH <=>[H+] RCOOR’’ + R’OH}$
- תגובה עם אמין: $\ce{RCOOR’ + R’‘NH2 -> RCONHR’’ + R’OH}$
- חיזור: $\ce{RCOOR’ ->[LiAlH4] RCH2OH + R’OH}$
-
חשוב: רק LiAlH4 (לא NaBH4) יכול לחזר אסטר
-
- גריניארד: $\ce{RCOOR’ ->[R’‘MgBr (×2)] RC(OH)R’‘2 + R’OH}$
סינתזה ותגובות של אמידים
סינתזה של אמידים
-
מאציל כלוריד/אנהידריד/אסטר + אמין:
\[\ce{RCOCl + R'NH2 -> RCONHR' + HCl}\] \[\ce{(RCO)2O + R'NH2 -> RCONHR' + RCOOH}\] \[\ce{RCOOR' + R''NH2 -> RCONHR'' + R'OH}\] -
מחומצה קרבוקסילית ישירות:
\[\ce{RCOOH + R'NH2 ->[DCC] RCONHR' + H2O}\]תובנה: DCC מאקטב את החומצה הקרבוקסילית ע”י הפיכת ה-OH לקבוצה עוזבת טובה
תגובות של אמידים
- הידרוליזה: $\ce{RCONHR’ ->[H2O, H+] RCOOH + R’NH2}$
- חיזור עם LiAlH4: $\ce{RCONHR’ ->[LiAlH4] RCH2NHR’}$
 |  |
תובנות מפתח וכללים לזיהוי תגובות ותוצרים
- יצירת שרשרת של נגזרות:
- $\ce{RCOOH -> RCOCl -> (RCO)2O}$
- $\ce{RCOCl -> RCOOR’}$
- $\ce{RCOCl/RCOOR’/(RCO)2O -> RCONHR’}$
- כל הנגזרות $\ce{->[H2O]}$ חומצה קרבוקסילית
- בחיזור ותגובות גריניארד:
- $\ce{RCOCl/RCOOR’/(RCO)2O ->[LiAlH4] RCH2OH}$
- $\ce{RCOCl/RCOOR’/(RCO)2O ->[R’MgBr] RC(OH)R’2}$
- כללי אצבע לבחירת ריאגנט חיזור:
- NaBH4 - מחזר רק את הנגזרות הריאקטיביות ביותר (אציל כלוריד, אנהידריד, אלדהיד, קטון)
- LiAlH4 - מחזר את כל הנגזרות (כולל אסטרים ואמידים)
- עקרונות בסינתזה:
- אם רוצים לסנתז כוהל שלישוני ← השתמש בגריניארד
- אם רוצים לסנתז כוהל ראשוני ← השתמש בחיזור
- אם רוצים להחליף קבוצת $\ce{OR}$ באסטר ← השתמש בטרנס-אסטריפיקציה
- בפתרון שאלות סינתזה:
- זהה את הקבוצות הפונקציונליות בחומר המוצא ובתוצר
- בדוק אם יש תוספת/הורדה של פחמנים
- בדוק אם יש פתיחה/סגירה של טבעת
- התחל עם תגובה אחת שאתה בטוח בה
מנגנונים משותפים חשובים
- התקפה על קרבוניל בנגזרות:
- נוקלאופיל תוקף את הפחמן הקרבונילי
- אלקטרונים עולים לחמצן
- אלקטרונים יורדים בחזרה ומייצרים קשר כפול חדש
- קבוצה עוזבת יוצאת
- בניגוד לקטונים/אלדהידים, שבהם האלקטרונים נשארים על החמצן
- פרוטונציה של חומצה קרבוקסילית:
- מגדילה את הדלתא פלוס על הפחמן הקרבונילי
- מאפשרת התקפה של נוקלאופילים חלשים יותר
- מאפשרת תגובות כמו אסטריפיקציית פישר
- חיזור דרך תוצרי ביניים:
- חיזור של אציל כלוריד/אנהידריד/אסטר:
- שלב 1: הידריד ראשון מביא לאלדהיד/קטון
- שלב 2: הידריד שני מביא לכוהל
- חיזור של אציל כלוריד/אנהידריד/אסטר:
 |  |