תרגול 12 נגזרות חומצות קרבוקסיליות

סדר ריאקטיביות של נגזרות חומצה קרבוקסילית

• אציל כלוריד > אנהידריד > אסטר > אמיד > חומצה קרבוקסילית
• הריאקטיביות קשורה ישירות לדלתא פלוס (δ+) על הפחמן הקרבונילי
• ככל שהדלתא פלוס גדול יותר → החומר יותר ריאקטיבי
• תובנה: ריאקטיביות תלויה גם בטיב הקבוצה העוזבת:
  • $\ce{Cl-}$ (אציל כלוריד) - קבוצה עוזבת מצוינת
  • $\ce{RCOO-}$ (אנהידריד) - קבוצה עוזבת טובה מאוד
  • $\ce{RO-}$ (אסטר) - קבוצה עוזבת סבירה
  • $\ce{RNH-}$ (אמיד) - קבוצה עוזבת חלשה

דרכים ליצירת חומצה קרבוקסילית

1. אוזונוליזה של קשר כפול בתנאים מחמצנים:
   • כאשר יש מימן על הקשר הכפול, התוצר הסופי הוא חומצה קרבוקסילית
   • $\ce{RCH=CH2 + O3 ->[H2O2/H2O] RCOOH + HCOOH}$
2. חמצון כוהל ראשוני עם מחמצן חזק:
   • $\ce{RCH2OH ->[KMnO4] או [K2Cr2O7] RCOOH}$
   • חשוב: PCC מחמצן כוהל ראשוני רק לאלדהיד ולא לחומצה
3. תגובת גריניארד עם פחמן דו-חמצני:
   • $\ce{RMgBr + CO2 -> RCOO- MgBr+}$
   • $\ce{RCOO- MgBr+ ->[H3O+] RCOOH}$
   • תובנה: זו דרך מצוינת להאריך שרשרת פחמנית באטום פחמן אחד

המרת חומצה קרבוקסילית לאציל כלוריד

• $\ce{RCOOH + SOCl2 -> RCOCl + SO2 + HCl}$
• $\ce{RCOOH + PBr3 -> RCOBr +…}$
• תובנה חשובה: אקטיבציה של חומצה קרבוקסילית דרך המרתה לאציל כלוריד מאפשרת גישה לכל הנגזרות האחרות

תגובות של אציל כלוריד

1. יצירת אנהידריד:
   • $\ce{RCOCl + R’COO- -> RCOOCOR’ + Cl-}$
   • המנגנון כולל התקפה נוקלאופילית של הקרבוקסילאט על הקרבוניל ויציאת $\ce{Cl-}$
   
2. יצירת אסטר:
   • $\ce{RCOCl + R’OH -> RCOOR’ + HCl}$
   • תובנה: יש לבחור בכוהל שמתאים לקבוצת R’ הרצויה בתוצר הסופי
   
3. יצירת אמיד:
   • $\ce{RCOCl + NH3 -> RCONH2 + HCl}$
   • $\ce{RCOCl + R’NH2 -> RCONHR’ + HCl}$
   • $\ce{RCOCl + R’R’‘NH -> RCONR’R’’ + HCl}$
   • הגבלה חשובה: אמין שלישוני לא יכול ליצור אמיד!
   
4. הידרוליזה:
   • $\ce{RCOCl + H2O -> RCOOH + HCl}$
5. חיזור:
   • $\ce{RCOCl ->[NaBH4 או LiAlH4] RCH2OH}$
   • תובנה קריטית: התגובה מתרחשת בשני שלבים דרך אלדהיד ביניים:
     • שלב 1: $\ce{RCOCl ->[H-] RCHO}$
     • שלב 2: $\ce{RCHO ->[H-] RCH2OH}$
   • בגלל שאלדהידים ריאקטיביים מאוד, לא ניתן לעצור את התגובה באמצע
6. תגובת גריניארד:
   • $\ce{RCOCl ->[R’MgBr (×2)] RC(OH)R’2}$
   • גם כאן, התגובה מתרחשת בשני שלבים דרך קטון ביניים:
     • שלב 1: $\ce{RCOCl ->[R’MgBr] RCOR’}$
     • שלב 2: $\ce{RCOR’ ->[R’MgBr] RC(OH)R’2}$
   • כלל ברזל: מטען שלילי (כמו גריניארד או הידריד) תמיד מגיב פעמיים עם נגזרות חומצה קרבוקסילית

תגובות של אנהידרידים

• דומות מאוד לתגובות של אציל כלוריד:
  • $\ce{(RCO)2O + H2O -> 2 RCOOH}$
  • $\ce{(RCO)2O + R’OH -> RCOOR’ + RCOOH}$
  • $\ce{(RCO)2O + R’NH2 -> RCONHR’ + RCOOH}$
  • $\ce{(RCO)2O ->[LiAlH4] 2 RCH2OH}$
  • $\ce{(RCO)2O ->[R’MgBr] 2 RC(OH)R’2}$
• תובנה: הקבוצה העוזבת (אצטאט) היא פחות טובה מכלוריד, אך ההבדל בריאקטיביות לא משמעותי לרוב התגובות

סינתזה ותגובות של אסטרים

סינתזה של אסטרים מחומצה קרבוקסילית

1. מחומצה קרבוקסילית עם בסיס חזק ואלקיל הליד:

   \[\ce{RCOOH ->[KOH] RCOO- ->[\textcolor{purple}{R'}X][S_N2] RCOO\textcolor{purple}{R'}}\]
   • הגבלה: עובד רק עם אלקיל הלידים ראשוניים ושניוניים (SN2)

2. מחומצה קרבוקסילית דרך אציל כלוריד:

   \[\ce{RCOOH ->[SOCl2] RCOCl ->[R'OH] RCOOR'}\]
   • הערה: שני שלבים, בוחרים את הכוהל המתרים כדי ש-R יחליף את ה-Cl

3. אסטריפיקציית פישר (הידרציה של חומצה קרבוקסילית עם כוהל):

   \[\ce{RCOOH + R'OH <=>[H+] RCOOR' + H2O}\]
   • תובנה: זו תגובת שיווי משקל - אפשר להשתמש בעודף של כוהל או להסיר מים כדי להטות את שיווי המשקל לכיוון התוצר
   

תגובות של אסטרים

• הידרוליזה: $\ce{RCOOR’ ->[H2O, H+] RCOOH + R’OH}$
• טרנס-אסטריפיקציה: $\ce{RCOOR’ + R’‘OH <=>[H+] RCOOR’’ + R’OH}$
• תגובה עם אמין: $\ce{RCOOR’ + R’‘NH2 -> RCONHR’’ + R’OH}$
• חיזור: $\ce{RCOOR’ ->[LiAlH4] RCH2OH + R’OH}$

  • חשוב: רק LiAlH4 (לא NaBH4) יכול לחזר אסטר

    
• גריניארד: $\ce{RCOOR’ ->[R’‘MgBr (×2)] RC(OH)R’‘2 + R’OH}$

סינתזה ותגובות של אמידים

סינתזה של אמידים

1. מאציל כלוריד/אנהידריד/אסטר + אמין:

   \[\ce{RCOCl + R'NH2 -> RCONHR' + HCl}\] \[\ce{(RCO)2O + R'NH2 -> RCONHR' + RCOOH}\] \[\ce{RCOOR' + R''NH2 -> RCONHR'' + R'OH}\]

2. מחומצה קרבוקסילית ישירות:

   \[\ce{RCOOH + R'NH2 ->[DCC] RCONHR' + H2O}\]

   תובנה: DCC מאקטב את החומצה הקרבוקסילית ע”י הפיכת ה-OH לקבוצה עוזבת טובה

תגובות של אמידים

• הידרוליזה: $\ce{RCONHR’ ->[H2O, H+] RCOOH + R’NH2}$
• חיזור עם LiAlH4: $\ce{RCONHR’ ->[LiAlH4] RCH2NHR’}$

תובנות מפתח וכללים לזיהוי תגובות ותוצרים

1. יצירת שרשרת של נגזרות:
   • $\ce{RCOOH -> RCOCl -> (RCO)2O}$
   • $\ce{RCOCl -> RCOOR’}$
   • $\ce{RCOCl/RCOOR’/(RCO)2O -> RCONHR’}$
   • כל הנגזרות $\ce{->[H2O]}$ חומצה קרבוקסילית
2. בחיזור ותגובות גריניארד:
   • $\ce{RCOCl/RCOOR’/(RCO)2O ->[LiAlH4] RCH2OH}$
   • $\ce{RCOCl/RCOOR’/(RCO)2O ->[R’MgBr] RC(OH)R’2}$
3. כללי אצבע לבחירת ריאגנט חיזור:
   • NaBH4 - מחזר רק את הנגזרות הריאקטיביות ביותר (אציל כלוריד, אנהידריד, אלדהיד, קטון)
   • LiAlH4 - מחזר את כל הנגזרות (כולל אסטרים ואמידים)
4. עקרונות בסינתזה:
   • אם רוצים לסנתז כוהל שלישוני ← השתמש בגריניארד
   • אם רוצים לסנתז כוהל ראשוני ← השתמש בחיזור
   • אם רוצים להחליף קבוצת $\ce{OR}$ באסטר ← השתמש בטרנס-אסטריפיקציה
5. בפתרון שאלות סינתזה:
   • זהה את הקבוצות הפונקציונליות בחומר המוצא ובתוצר
   • בדוק אם יש תוספת/הורדה של פחמנים
   • בדוק אם יש פתיחה/סגירה של טבעת
   • התחל עם תגובה אחת שאתה בטוח בה

מנגנונים משותפים חשובים

1. התקפה על קרבוניל בנגזרות:
   • נוקלאופיל תוקף את הפחמן הקרבונילי
   • אלקטרונים עולים לחמצן
   • אלקטרונים יורדים בחזרה ומייצרים קשר כפול חדש
   • קבוצה עוזבת יוצאת
   • בניגוד לקטונים/אלדהידים, שבהם האלקטרונים נשארים על החמצן
2. פרוטונציה של חומצה קרבוקסילית:
   • מגדילה את הדלתא פלוס על הפחמן הקרבונילי
   • מאפשרת התקפה של נוקלאופילים חלשים יותר
   • מאפשרת תגובות כמו אסטריפיקציית פישר
3. חיזור דרך תוצרי ביניים:
   • חיזור של אציל כלוריד/אנהידריד/אסטר:
     • שלב 1: הידריד ראשון מביא לאלדהיד/קטון
     • שלב 2: הידריד שני מביא לכוהל