שיעור 14 מבוא לאנדוקרינולוגיה ו-Enteroendocrinology

1. עקרונות כלליים באנדוקרינולוגיה

מערכת הגוף פועלת כמערכת סגורה שבה מערכות שונות משפיעות זו על זו. בפועל, הלמידה בקורס היא לינארית: לומדים מערכת אחת אחרי השנייה, אף שבגוף עצמו אין הפרדה מלאה בין המערכות. לכן חשוב להבין את העקרונות הכלליים של העברת סיגנלים עוד לפני הכניסה להורמונים ספציפיים.

פרומונים והורמונים

מבחינה אבולוציונית, אפשר לחשוב על פרומונים כצורה מוקדמת של תקשורת כימית בין פרטים שונים מאותו מין. למשל, נמלים משתמשות בפרומונים כדי לסמן מסלול. כאשר המסלול הכימי נמחק, הן מאבדות את הדרך.

אצל האדם, הסיגנלים הכימיים פועלים בעיקר בתוך האורגניזם. במקום שפרט אחד ישפיע על פרט אחר, תא או איבר אחד בגוף משפיע על תא או איבר אחר באמצעות הורמונים.

סוגי העברת סיגנל

2. דמיון ושוני בין מערכת העצבים למערכת האנדוקרינית

המערכת העצבית והמערכת האנדוקרינית קרובות זו לזו מבחינה אבולוציונית. בשתיהן יש הפרשה של מולקולה שנקשרת לרצפטור ויוצרת תגובה.

נקודות דמיון

• בשתי המערכות יש Ligand שנקשר ל־Receptor.
• ההפרשה תלויה בזמן ובגירוי.
• הסיגנל חייב להתחיל, אבל גם חייב להסתיים.
• יש חשיבות גדולה ל־termination של הסיגנל.
• שתי המערכות משתמשות ב־Negative feedback loops כדי לעצור הפרשה כאשר התגובה כבר מספיקה.

נקודות שוני

ההבדל באפיניות חשוב מאוד: במערכת העצבים צריך שהקישור יסתיים מהר, לכן רצוי שה־neurotransmitter ישתחרר מהר מהרצפטור. לעומת זאת, הורמון שמסתובב בדם צריך להיקשר חזק לרצפטור שלו, כי ריכוזו בסביבת תא המטרה עשוי להיות נמוך מאוד.

3. מהו הורמון?

הורמון אינו מוגדר לפי המבנה הכימי שלו, אלא לפי הפעילות הפיזיולוגית שלו. כלומר, ״הורמון״ הוא תפקיד ולא סוג מולקולה אחד.

הורמונים יכולים להיות:

• חלבונים גדולים, למשל Insulin.
• פפטידים קצרים, למשל Somatostatin.
• מולקולות קטנות מאוד, למשל monoamines.
• נגזרות של חומצות אמינו.
• סטרואידים.
• ליפידים.

מיקום הרצפטורים

מיקום הרצפטור תלוי בתכונות הכימיות של ההורמון:

• הורמונים Hydrophilic אינם חוצים בקלות את ממברנת התא, ולכן הרצפטור שלהם יהיה לרוב על פני הממברנה.
• הורמונים Hydrophobic, למשל סטרואידים, יכולים לעבור דרך ממברנות ולכן הרצפטור שלהם יכול להיות תוך־תאי או גרעיני.

4. קינטיקה של קישור הורמון-רצפטור

הקישור הבסיסי הוא:

כאשר:

• [H] = Hormone
• [R] = Receptor
• [HR] = Hormone-Receptor complex

יש כאן שני תהליכים:

• Association - קישור הורמון לרצפטור.
• Dissociation - פירוק הקומפלקס ושחרור ההורמון מהרצפטור.

אפשר לתאר את התהליך בעזרת קבועי קישור ופירוק:

Ka = association constant

\[\ce{Ka = \frac{[HR]}{[H][R]}}\]

Kd = dissociation constant

\[\ce{Kd = 1/Kd = \frac{[H][R]}{[HR]}}\]

הגרפים מזכירים גרפים של Michaelis-Menten (הגרף העליון - קישור מול פירוק) ו־Lineweaver-Burk (הגרף התחתון), אבל זה אינו אותו תהליך: כאן אין קטליזה ואין פירוק סובסטרט, אלא רק קישור ופירוק של קומפלקס הורמון-רצפטור.

הנקודה החשובה למבחן היא לא המתמטיקה עצמה, אלא ההבנה שיש משמעות קינטית לקישור הורמון לרצפטור.

5. נשאים להורמונים (Hormone Carriers)

הורמונים הידרופוביים אינם מסיסים היטב בדם. אם יופרשו חופשית לדם, הם עלולים להידבק לממברנות או לדפנות כלי הדם ולא להגיע לאיבר המטרה. לכן הורמונים כאלה זקוקים ל־carrier proteins.

Albumin

Albumin הוא חלבון נשא אוניברסלי יחסית שמופרש מהכבד. הוא אחד החלבונים הנפוצים בדם, ומולקולות רבות ״תופסות עליו טרמפ״.

עקרון חשוב בקישור לנשא

ההורמון צריך:

1. להיקשר לנשא ליד תא ההפרשה.
2. להשתחרר מהנשא ליד תא המטרה.
3. להיקשר לרצפטור חזק יותר מאשר לנשא.

לכן:

Ka hormone-carrier « Ka hormone-receptor

כלומר, קבוע האסוציאציה של ההורמון לנשא צריך להיות קטן יותר מקבוע האסוציאציה שלו לרצפטור.

וגם:

Kd hormone-carrier » Kd hormone-receptor

כלומר, ההורמון צריך להשתחרר מהנשא בקלות רבה יותר מאשר מהרצפטור.

זו נקודה חשובה: אם ההורמון ייקשר לנשא חזק מדי, הוא לא ישתחרר ליד תא המטרה ולא יעביר את הסיגנל.

6. מבוא ל־Enteroendocrinology

Enteroendocrinology היא האנדוקרינולוגיה של מערכת העיכול: ההורמונים שמופרשים במערכת העיכול ומשפיעים על עיכול, ספיגה, תנועתיות, שובע, הפרשת אינסולין וקשרים עם מערכת העצבים.

מערכת העיכול אינה רק צינור שסופג מזון. היא גם מערכת חישה ובקרה.

תפקידי מערכת העיכול

מערכת העיכול צריכה לבצע כמה פעולות מרכזיות:

1. Digestion - פירוק המזון:

   • פירוק מכני, בעיקר בקיבה.
   • פירוק כימי לאבני בניין קטנות יותר, בעיקר ב־duodenum.
2. Motility - הנעת המזון לאורך הצינור.

3. Absorption - ספיגת יחידות קטנות:

   • monosaccharides
   • amino acids
   • fatty acids
   • triglycerides
4. Immune defense - הגנה מפני פתוגנים שנכנסים דרך המזון.
5. Excretion - הוצאה של מה שלא התעכל.

מבנה האפיתל במעי

סרון בנושא: Intestinal Crypt.

במעי יש:

• Villi - בליטות שמגדילות את שטח הפנים לספיגה.
• Crypts - שקעים שבהם נמצאים תאי גזע.
• תאי גזע בקריפטות מתחלקים ומתמיינים לתאים שונים.

סוגי תאים מרכזיים

תאי Enteroendocrine הם יחסית נדירים ומפוזרים בין תאי האפיתל, אך אם מחשבים את כולם יחד, הם מהווים את אחד האיברים האנדוקריניים הגדולים בגוף.

7. תאים אנטרואנדוקריניים (EE-cells)

תאי Enteroendocrine cells נמצאים באפיתל של מערכת העיכול. הם אינם מרוכזים בבלוטה אחת, אלא מפוזרים לאורך הצינור.

מבנה ותפקוד

לתא enteroendocrine יש:

• שלוחה קטנה לכיוון ה־lumen, שמאפשרת לו לחוש מה נמצא במעי.
• חלק בזאלי שמפריש הורמונים לכיוון הדם.
• יכולת לתקשר גם עם מערכת העצבים.

הסביבה בלומן של מערכת העיכול היא סביבה קשה: יש בה שחיקה מכנית, אנזימי עיכול וחומרים שעלולים לפגוע בתאים. לכן התא מקטין את החשיפה שלו ללומן ושולח רק שלוחה קטנה לצורך חישה.

מה הם חשים?

תאים אנטרואנדוקריניים יכולים לחוש:

• הרכב כימי של המזון.
• נוכחות גלוקוז.
• נוכחות חלבונים.
• נוכחות ליפידים.
• מצב מכני, למשל מתיחה.
• מצב מטבולי כללי של התוכן במעי.

איך הם מגיבים?

לא כל התאים פועלים באותו אופן:

• חלק מהתאים מגיבים עצמאית: אם יש חומר מסוים, הם מפרישים הורמון מסוים.
• חלק מהתאים מעבירים מידע למערכת העצבים ומחכים להוראה.
• ההפרשה העיקרית היא לכיוון הדם, ולא בחזרה אל חלל המעי.

8. לולאה הורמונלית בסיסית

לולאה הורמונלית טיפוסית כוללת:

Stimulus → Hormone secretion → Target organ response → Change in environment → Negative feedback

דוגמה כללית:

1. יש שינוי בסביבה.
2. תא אנדוקריני מזהה את השינוי.
3. התא מפריש הורמון.
4. ההורמון משפיע על איבר מטרה.
5. איבר המטרה משנה את המצב.
6. כאשר המצב תוקן, יש feedback inhibition וההפרשה נפסקת.

זה עיקרון שחוזר כמעט בכל ההורמונים של מערכת העיכול.

9. Gastrin

Gastrin הוא הורמון עיכול מרכזי שמופרש מתאי G-cells בקיבה.

מה מעודד הפרשת Gastrin?

• עלייה ב־pH בקיבה, כלומר ירידה בחומציות.
• מתיחה של הקיבה - mechanosensing.

לדוגמה, אם נכנס מזון או נוזל שמדלל את החומצה בקיבה, ה־pH עולה, וזה מעודד הפרשת Gastrin.

מה מעכב הפרשת Gastrin?

• חומציות גבוהה בקיבה.
• כאשר ה־pH יורד מספיק, המערכת מקבלת feedback inhibition.

פעולות Gastrin

Gastrin גורם ל:

• הפרשת חומצה בקיבה.
• הגברת לישה ותנועתיות בקיבה.
• עידוד הפרשה של Histamine.

10. Histamine ו־ECL-cells

Histamine מופרש מתאים מסוג Enterochromaffin-like cells, או בקיצור ECL-cells, באזור גוף הקיבה.

היסטמין גורם להפרשה חזקה של חומצה בקיבה. ההשפעה של היסטמין על הפרשת חומצה חזקה יותר מההשפעה הישירה של Gastrin.

הקשר בין Gastrin, Histamine וחומצה

↑ pH בקיבה
→ ↑ Gastrin
→ ↑ Histamine
→ ↑ Acid secretion
→ ↓ pH
→ Feedback inhibition

כאשר החומציות חזרה לרמה הרצויה, הפרשת Gastrin יורדת, ובהמשך גם ההפעלה של Histamine פוחתת.

11. Somatostatin

Somatostatin הוא הורמון מעכב (״בלם יד״). משמעות השם היא בערך ״עוצר גדילה״, אך בפועל הוא מעכב הרבה תהליכים שונים (universal brake).

במערכת העיכול Somatostatin מופרש מתאי D-cells.

פעולות Somatostatin בקיבה

Somatostatin פועל בעיקר באופן paracrine ומעכב:

• הפרשת Gastrin.
• הפרשת Histamine.
• הפרשת חומצה.
• תנועתיות של הקיבה.

כלומר, הוא לוחץ על הברקס של המערכת.

הקשר ל־Dumping syndrome

ב־Dumping syndrome המזון עובר מהר מדי מהקיבה להמשך מערכת העיכול, בלי עיבוד מספק בקיבה. יש שימוש באנלוגים של Somatostatin, למשל Octreotide / Sandostatin, כדי להאט את ריקון הקיבה ולעכב את התהליך.

12. Secretin

Secretin הוא ההורמון האנדוקריני הראשון שתואר היסטורית. הוא מופרש מתאי S-cells ב־duodenum.

מה מעודד הפרשת Secretin?

Secretin מופרש בתגובה לחומציות שמגיעה מהקיבה אל התריסריון (הפוך ממה שגורם ל־Gastrin). כלומר, כאשר החומציות גבוהה מדי, Secretin מופרש כדי להאט את התהליך.

פעולה עיקרית

Secretin גורם ללבלב להפריש bicarbonate / carbonate salts אל התריסריון.

המטרה היא:

• לנטרל את החומצה שהגיעה מהקיבה.
• להעלות את ה־pH בתריסריון.
• להגן על המשך מערכת העיכול מפני תוכן חומצי מדי.

רעיון כימי בסיסי

ה־bicarbonate משמש כמערכת בופרית שמנטרלת חומציות ומעלה את ה־pH.

לשלמות התמונה יש גם מלחי קרבונט. הלבלב מפריש אותם למערכת העיכול (אל התריסריון), והם פועלים כבסיס (העלאת pH).

13. CCK - Cholecystokinin

CCK הוא קיצור של Cholecystokinin. ״בן דוד״ של Secretin, אך הוא מופרש בתגובה למזון עצמו, ולא לחומציות. שני ההורמונים מעכבים את פעילות הקיבה (ראו להלן).

CCK מופרש מתאי I-cells.

מה מעודד הפרשת CCK?

CCK מגיב לנוכחות מזון עצמו, בעיקר:

• ליפידים
• חלבונים

פעולה עיקרית של CCK

CCK גורם להפרשת אנזימי עיכול מהלבלב האקסוקריני.

ההבדל בין Secretin ל־CCK

שניהם גם מעכבים את ריקון הקיבה. ההיגיון הוא שכאשר התריסריון כבר מטפל במזון, אין צורך להזרים אליו עוד מנה מהקיבה.

14. האפקט האינקרטיני

• הגרף העליון - כמות הגלוקוז בדם.
• הגרף התחתון - כמות האינסולין המופרש.

הפרשת Insulin אינה תלויה רק ברמת הגלוקוז בדם. כאשר גלוקוז מגיע דרך הפה ומערכת העיכול (למשל קבוצת ניסוי שקיבלה לשתות טרופית), כמות ה־Insulin המופרשת גבוהה יותר מאשר כאשר אותה רמת גלוקוז מתקבלת דרך עירוי ישיר לדם.

כלומר:

• Oral glucose ← יותר Insulin
• IV glucose באותה רמת גלוקוז בדם ← פחות Insulin

זהו Incretin effect.

המשמעות היא שמערכת העיכול שולחת סיגנל מקדים ללבלב:

• מזון מגיע ← תאי β, היכונו להפריש יותר Insulin

הסיגנלים האינקרטיניים יכולים להגדיל משמעותית את הפרשת האינסולין.

15. Incretins

GIP

GIP מופרש מתאי K-cells ב־duodenum וב־jejunum.

מה מעודד הפרשת GIP?

בעיקר מזון פחמימתי.

שמות GIP

ל־GIP יש שני פירושים היסטוריים:

Gastric Inhibitory Peptide
Glucose-dependent Insulinotropic Peptide

שני השמות מתארים פעולות שונות של אותו הורמון.

פעולות GIP

GIP:

• מעכב הפרשת חומצה.
• מעכב תנועתיות במערכת העיכול.
• מרגש (make sensitive) את תאי β להפרשת Insulin.
• מגביר את תגובת תאי β לאותה כמות גלוקוז.

נקודה חשובה: GIP לא בהכרח ״מכריח״ הפרשת Insulin לבדו, אלא הופך את תאי β לרגישים יותר לגלוקוז.

GLP-1

GLP-1 הוא קיצור של:

Glucagon-like peptide 1

הוא מופרש מתאי L-cells, בעיקר באזורים downstream יותר במעי: jejunum, ileum והמשך המעי הדק.

פעולות GLP-1

GLP-1:

• מרגש את תאי β להפרשת Insulin.
• מאט motility במערכת העיכול (פחות תנועתיות).
• מאט gastric emptying.
• יוצר תחושת שובע חזקה.
• גורם לכך שהקיבה לא מתרוקנת במהירות, ולכן יש פחות מקום למזון נוסף.

DPP-4

GLP-1 הוא הורמון פוטנטי מאוד, ולכן בגוף הטבעי זמן מחצית החיים שלו קצר מאוד - דקות בודדות.

הוא מפורק על ידי האנזים: DPP-4 (Dipeptidyl peptidase-4).

תרופות הקשורות ל־GLP-1

שתי גישות טיפוליות:

1. DPP-4 inhibitors - מעכבים את פירוק GLP-1 הטבעי ומאריכים את פעילותו.

2. GLP-1 agonists / analogs - פפטידים דומים ל־GLP-1 שעברו שינוי כך שלא ייחתכו בקלות על ידי DPP-4. לכן זמן הפעולה שלהם ארוך בהרבה.

   דוגמאות בהקשר זה:

   • Saxenda
   • Wegovy
   • Victoza

הדגש בשיעור היה שהתרופות אינן פשוט ״מורידות משקל״, אלא מפעילות מנגנון פיזיולוגי חזק של האטת ריקון קיבה ושובע.

תופעות לוואי עקרוניות

מכיוון ש־GLP-1 הוא הורמון חזק, הפעלה תרופתית ממושכת שלו יכולה לגרום לתחושת שובע קיצונית ולא נעימה. זו אינה תחושת שובע רגילה אחרי ארוחה, אלא בלימה חזקה של מערכת העיכול.

Co-agonists: GIP + GLP-1

יש פפטידים שפועלים כ־co-agonists: מולקולה אחת שיכולה להיקשר לשני רצפטורים, למשל גם למסלול של GIP וגם למסלול של GLP-1.

הרעיון:

One peptide → two receptor targets

הוזכר גם ההקשר המסחרי של פיתוח תרופות: הארכת פטנטים, פיתוח דורות חדשים, והשוואה בין טיפול משולב במולקולה אחת לבין מתן שתי תרופות נפרדות. מבחינת החומר הביולוגי המרכזי, הנקודה החשובה היא להבין מהו co-agonist ומה ההבדל בינו לבין מתן שני אגוניסטים נפרדים.

Intestinal Motility

18. Serotonin במעי

Serotonin מוכר בעיקר מהקשרים של מצב רוח, אך יש לו גם תפקיד חשוב במערכת העיכול.

מבנה ומקור

Serotonin הוא מולקולה קטנה שמקורה ב־tryptophan. הוא אינו פפטיד.

הוא מופרש מתאים מסוג:

Enterochromaffin cells

אלה התאים ה״אמיתיים״, להבדיל מ־Enterochromaffin-like cells שהוזכרו בהקשר של Histamine.

תפקוד במערכת העיכול

Serotonin משפיע על:

• הפרשות במערכת העיכול
• תנועתיות
• קשרים בין מערכת העיכול למערכת העצבים

אפשר להשתמש באגוניסטים או אנטגוניסטים לרצפטורים מסוימים של Serotonin כדי להשפיע על motility - למשל לעודד ריקון או להפחית תנועתיות במצבים אחרים (כמו שלשול).

• אגוניסט - משפעל את הרצפטור (מעודד תנועתיות).
• אנטגוניסט - מעכב את הרצפטור (מעכב תנועתיות).

יש גם SSRI. סרטונין הוא הורמון שביאות רצון. אם עצרנו את התנועה לא מופרש סרטונין. GLP-1 עוצר את התנועה. סרטונין מעכב אותה.

19. Motilin, Neurotensin ו־PYY

Motilin

Motilin מופרש מתאי M-cells.

הוא מעודד motility (פעילות מעיים), במיוחד בין ארוחות. כלומר, הוא עוזר לשמור על תנועתיות של הצינור גם כאשר אין ארוחה פעילה.

Neurotensin

Neurotensin תואר כהורמון כללי יותר, שפועל על שרירים חלקים ומעודד פעילות שלהם.

PYY

PYY תואר כעוד הורמון שפועל כ״ברקס חזק״ על פעילות המעי.

הורמונים כמו GLP-1, PYY, Secretin, CCK ו־GIP משתתפים בבקרה על:

• ריקון הקיבה
• תנועתיות המעי
• קצב כניסת מזון נוסף למערכת
• משך הזמן שבו המזון נשאר באזור שבו הוא מתעכל ונספג.

20. לולאת feedback בזמן עיכול

כאשר יש מזון בשלבי עיכול ראשוניים, מערכת העיכול מפרישה הורמונים שמטרתם להאט את הכנסת המזון הבא ולאפשר טיפול במזון שכבר נמצא במערכת.

העיקרון:

Undigested / partially digested food
→ Hormone secretion
→ Satiety + delayed gastric emptying + slower intestinal motility
→ More time for digestion and absorption
→ Reduced stimulus
→ Reduced hormone secretion

זהו feedback inhibition שמונע הצפה של המערכת.

21. GLP-2

GLP-2 קשור ל־GLP-1. שניהם מגיעים מאותו גן, אך נוצרים כתוצרים שונים.

פעולה עיקרית של GLP-2

GLP-2 משפיע על מבנה מערכת העיכול:

• מאריך villi.
• מגדיל את שטח הפנים לספיגה.
• יכול לתמוך בשמירה על מבנה המעי במצבים שבהם אין אכילה דרך הפה.

הזנה ורידית

כאשר אדם מקבל הזנה ורידית לאורך זמן, המעי אינו מקבל גירוי רגיל ממזון דרך הלומן. במצב כזה villi עלולים להתקצר, והחזרה לאכילה רגילה יכולה להיות קשה יותר.

GLP-2 או אנלוג שלו יכול לסייע בשמירה על אורך ה־villi ועל שטח הפנים של המעי.

הנקודה החשובה: GLP-2 לא גורם לכל enterocyte לעבוד ״חזק יותר״, אלא מגדיל את כמות / שטח תאי הספיגה דרך שינוי מבני.

22. סיכום ועזרים

טבלת סיכום הורמונים

נקודות למבחן

• הורמון מוגדר לפי פעילות פיזיולוגית, לא לפי מבנה כימי.
• הורמונים יכולים להיות חלבונים, פפטידים, סטרואידים, ליפידים או מולקולות קטנות.
• Hydrophilic hormones זקוקים לרצפטורים ממברנליים.
• Hydrophobic hormones יכולים להגיע לרצפטורים תוך־תאיים.
• סיגנל הורמונלי איטי יותר מסיגנל עצבי, ולכן דורש affinity גבוהה יותר לרצפטור.
• נשא חייב לקשור הורמון מספיק טוב כדי להעביר אותו, אך חלש יותר מהרצפטור.
• תאי enteroendocrine מפוזרים במעי, אך יחד מהווים איבר אנדוקריני גדול מאוד.
• תאי enteroendocrine חשים את תוכן המעי ומפרישים הורמונים לדם.
• Gastrin מופרש כשחומציות הקיבה יורדת, ומעודד החזרת חומציות.
• Histamine הוא מגביר חזק של הפרשת חומצה.
• Somatostatin הוא ברקס כללי שמעכב הפרשה ותנועתיות.
• Secretin מגיב לחומצה וגורם להפרשת bicarbonate.
• CCK מגיב לליפידים וחלבונים וגורם להפרשת אנזימי עיכול.
• GIP ו־GLP-1 הם הורמונים אינקרטיניים שמגבירים את תגובת תאי β לגלוקוז.
• GLP-1 גם מאט ריקון קיבה ויוצר שובע.
• DPP-4 מפרק GLP-1 טבעי.
• GLP-1 agonists הם אנלוגים שעוקפים את הפירוק המהיר.
• Motilin מעודד תנועתיות בין ארוחות.
• GLP-2 פועל בעיקר ברמה מבנית: הגדלת villi ושטח ספיגה.

טעויות אפשריות

• לא לכתוב ש־GIP ״מפריש אינסולין״ באופן ישיר ופשוט. מדויק יותר: הוא מגביר את רגישות תאי β לגלוקוז.
• לא לבלבל בין Enterochromaffin cells שמפרישים Serotonin לבין Enterochromaffin-like cells שמפרישים Histamine.

• לא לבלבל בין Secretin ל־CCK:

  • Secretin = חומצה ← bicarbonate.
  • CCK = ליפידים/חלבונים ← אנזימי עיכול.
• לא לשכוח שגם Secretin וגם CCK מאטים gastric emptying.
• לא לחשוב שתאי enteroendocrine הם בלוטה מרוכזת; הם מפוזרים לאורך המעי.
• לא לחשוב ש־GLP-2 פשוט ״משפר ספיגה״ ברמת פעילות התא - הוא מגדיל ספיגה בעיקר דרך שינוי מבני והגדלת שטח פנים.