שיעור 5 - סיום סטריאוכימיה ותחילת התמרה נוקלאופילית

מבוא

שלום לכולם, בוקר טוב. אנחנו ממשיכים בכימיה אורגנית. בשעה הראשונה של היום נסיים את הנושא שהתחלנו בשיעור הקודם - היטל פישר (Fischer Projections). לאחר מכן נעבור לנושאים חדשים מהכימיה האורגנית.

תזכורת:

Stereoisomers:
Molecules that have the same molecular formula and
same connectivity (i.e., the atoms are bonded in the
same order) but differ in their spatial arrangement.

הטלת פישר (Fischer Projections)

בנושא היטל פישר, המטרה שלנו היא לעבור מתיאור תלת-ממדי של מולקולה לתיאור דו-ממדי. הסיבה שאנו רוצים לעשות את זה היא שכאשר נגיע למולקולות מורכבות יותר לקראת סוף הקורס (כגון אמינים וסוכרים), יהיה קשה מאוד לקבוע את הקונפיגורציה כאשר המולקולה מצוירת בתצוגה תלת-ממדית.

אם נדע לעבור בצורה נכונה למצב דו-ממדי, היכולת שלנו לקבוע את הקונפיגורציה ואת התכונות הפיזיקליות תהיה קלה יותר. זה יכול לעזור לנו גם במולקולות פשוטות יותר, אך במיוחד במולקולות מורכבות.

שלבים למעבר מתצוגה תלת-ממדית לדו-ממדית

1. זיהוי פחמן כיראלי: פחמן כיראלי הוא פחמן שיש לו ארבעה מתמירים שונים. זהו השלב הראשון והבסיסי. פחמן שאינו כיראלי לא יכול להיות $\text{R}$ או S.

2. קביעת עדיפויות המתמירים: לאחר זיהוי הפחמן הכיראלי, עלינו למספר את ארבעת המתמירים ולתת להם עדיפויות מהמתמיר בעל העדיפות הגבוהה ביותר (1) ועד לזה בעל העדיפות הנמוכה ביותר (4). אנו עושים זאת בעזרת המספר האטומי שלהם.

   

   דוגמה מהשיעור:

   במולקולה עם ברום, אתיל, מתיל ומימן:

   • ברום בעל המספר האטומי הגבוה ביותר (35), לכן מקבל עדיפות 1
   • מימן בעל המספר האטומי הנמוך ביותר (1), לכן מקבל עדיפות 4
   • בין אתיל ($\ce{CH2CH3}$) ומתיל ($\ce{CH3}$), שניהם מכילים פחמן, אנו עוברים לאטום הבא בשרשרת:
     • במתיל ($\ce{CH3}$) מחוברים שלושה מימנים
     • באתיל ($\ce{CH2CH3}$) מחוברים שני מימנים ופחמן נוסף
     • מכיוון שפחמן בעל מספר אטומי גבוה יותר ממימן, האתיל מקבל עדיפות 2 והמתיל מקבל עדיפות 3

   לרוב המקרים יהיה קל לקבוע את הקבוצה בעלת העדיפות הגבוהה ביותר (1) והנמוכה ביותר (4), והאתגר יהיה בקביעת העדיפויות של הקבוצות האמצעיות (2 ו-3).

3. קביעת קונפיגורציה $\text{R}$ או S: הצעד הבא הוא לבדוק אם המתמיר בעדיפות 4 (בדרך כלל מימן) נמצא במישור הלוח (מסומן בקו מלא ▶) או אם הוא נכנס אל תוך מישור הלוח (מסומן בקו מקווקו).

   אם המתמיר בעדיפות 4 אינו נכנס לתוך הלוח, עלינו “להחליף” את הקונפיגורציה בדמיוננו כך שהמתמיר בעדיפות 4 יהיה אכן נכנס לתוך הלוח. כאשר אנו עושים שינוי זה, יש להחליף גם את הקביעה הסופית של $\text{R}$ ל-$\text{S}$ או להפך.

   

   נבדוק אם הולכים עם כיוון השעון, או נגד כיוון השעון:

   • אם הולכים עם כיוון השעון הקונפיגורציה היא R
   • אם הולכים נגד כיוון השעון הקונפיגורציה היא S אם מחליפים (כמו שעשינו) הקונפיגורציה הסופית הפוכה - במקרה הזה $\text{S}$ ולא $\text{R}$.

דוגמה מהשיעור:

במקרה שנדון, המימן (4) לא היה במישור הלוח (לא נכנס פנימה), ולכן היה צורך להחליף. אחרי שעושים את ההחלפה הדמיונית, מסתכלים על מתמירים 1, 2, ו-3.

לאחר שקבוצה 4 נמצאת במקום הנכון (נכנסת לתוך הלוח), אנו מסתכלים על קבוצות 1, 2, ו-3 וקובעים אם הן מסתובבות עם כיוון השעון (R - Rectus, מגרמנית) או נגד כיוון השעון (S - Sinister).

בדוגמה שהוצגה, מתמירים 1, 2, ו-3 הלכו בכיוון השעון (R), אך מכיוון שבוצעה החלפה, הקונפיגורציה הסופית היא S.

בהצגת פישר, המולקולות שנמצאות על הקו האנכי יוצאו החוצה מהדף (קו מלא) ואלה שבצדדים נכנסות פניה.

■ Horizontal lines represent the bonds that project out of the plane of the paper toward the viewer.
■ Vertical lines represent the bonds that extend back from the plane of the paper away from the viewer.
■ The carbon chain is usually drawn vertically, with C-1 at the top.

שאלה מהסטודנטים: מה הסיבה שצריך להחליף?

תשובה: כי שינינו את המבנה התלת-ממדי של המולקולה, שברנו קשר ויצרנו קשר חדש. כשבונים מודלים פיזיים, קל יותר לראות זאת.

לסיכום הקביעה:

• אם 1->2->3 מסתובב בכיוון השעון ו-4 נמצא מאחור (נכנס לתוך הלוח): $\text{R}$
• אם 1->2->3 מסתובב נגד כיוון השעון ו-4 נמצא מאחור (נכנס לתוך הלוח): S
• אם היה צורך לשנות את המבנה כדי להעביר את 4 לאחור, יש להחליף את התוצאה מ-R ל-$\text{S}$ או להפך

שאלה מהסטודנטים: האם ההבדל בין $\text{R}$ ו-$\text{S}$ משמעותי מבחינת התכונות של המולקולה?

תשובה: כן, בהחלט יכול להיות משמעותי. כפי שראינו בשיעור הקודם (בדוגמת התלידומיד), יש מקרים שבהם אחת הקונפיגורציות (R או S) תהיה פעילה באופן שונה משמעותית. רוב התכונות הפיזיקליות לא ישתנו, אך יש תכונות ספציפיות שבהחלט משתנות.

אננטיומרים ודיאסטריאומרים

אננטיומרים (Enantiomers)

אננטיומרים הם מולקולות שהן תמונת מראה אחת של השנייה, כמו שתי הידיים שלנו. כאשר יש לנו שתי מולקולות במבנה תלת-ממדי שהן אננטיומרים, נוכל לצייר אותן גם במבנה דו-ממדי.

דוגמה מהשיעור:

המרצה הציג שתי מולקולות שהן אננטיומרים, והדגים כיצד לקבוע את הקונפיגורציה שלהן כ-R ו-$\text{S}$.

קביעת $\text{R}$ ו-$\text{S}$:

1. זיהוי פחמן כיראלי (ארבעה מתמירים שונים)
2. מספור המתמירים לפי עדיפות (מספר אטומי)
3. אם קבוצה 4 נמצאת מאחור (נכנסת לתוך הלוח), לא נדרשת החלפה
4. קביעת כיוון הסיבוב (עם או נגד כיוון השעון) של קבוצות 1->2->3

תכונות אופטיות - שבירת אור

מעבר ל-$\text{R}$ ו-$\text{S}$, יש דרך נוספת לאפיין מולקולות כיראליות - על פי האופן שבו הן שוברות אור במישור אופטי. תכונה זו מסומנת ב-+ (פלוס) או - (מינוס).

פעם השתמשו בשיטה הזו לבדיקת קונפיגורציה של מולקולות, אך היום יש שיטות מתקדמות יותר. המרצה ציין שזה מופיע בשקופיות כחומר עזר נוסף.

חשוב להבחין בין:

• $\text{R}$ ו-$\text{S}$: מתארים את הקונפיגורציה המרחבית של המתמירים סביב המרכז הכיראלי (מבנה תלת-ממדי)
• + ו-: מתארים תכונה פיזיקלית ספציפית של שבירת אור

מולקולה יכולה להיות $\text{R}$ ולשבור אור בכיוון אחד (+) או בכיוון הפוך (-), וכך גם מולקולה S. לכן יכולות להיות מולקולות S+, S-, R+ או R-.

שאלה מהסטודנטים: מה ההבדל בין D/L לבין R/S ו+/-?

תשובה: D ו-L הם דרך אחרת להגדיר את אותו דבר כמו $\text{R}$ ו-$\text{S}$. D/L משמשים בעיקר בחומצות אמינו, בעוד R/S משמשים בכימיה אורגנית כללית ובסוכרים. + ו- הם תכונה פיזיקלית ספציפית של שבירת אור, ולא בהכרח מתואמים עם R/S.

מולקולות עם מספר מרכזים כיראליים

כאשר יש במולקולה יותר מפחמן כיראלי אחד, למשל שני פחמנים כיראליים, נוכל לצייר את המולקולה במספר אפשרויות שונות - $2^n$ כאשר n הוא מספר הפחמנים הכיראליים. במקרה של שני פחמנים כיראליים, יש 4 אפשרויות שונות (דיאסטריאומרים).

דוגמה מהשיעור:

המרצה הציג מולקולה עם שני פחמנים כיראליים (מסומנים בכוכבית). הוא הראה את ארבע הצורות האפשריות שלה בתצוגת פישר.

היחסים בין המולקולות:

• בין מולקולה 1 ל-2: אננטיומרים (תמונות מראה)
• בין מולקולה 3 ל-4: אננטיומרים
• בין מולקולה 1 ל-3: דיאסטריאומרים
• בין מולקולה 1 ל-4: דיאסטריאומרים
• בין מולקולה 2 ל-3: דיאסטריאומרים
• בין מולקולה 2 ל-4: דיאסטריאומרים

\[\text{Diastereomers: stereoisomers that are not enantiomers.}\]

אריטרו ותריאו (Erythro & Threo)

מושגים אלה משמשים בעיקר בהקשר של סוכרים:

• אריטרו: שתי הקבוצות הגדולות נמצאות באותו צד של המולקולה
• תריאו: הקבוצות הגדולות נמצאות בצדדים מנוגדים

המרצה ציין שמושגים אלה יהיו שימושיים יותר כשילמדו על סוכרים, ופחות חשובים בקונטקסט הנוכחי.

מולקולות ציקליות

במולקולות ציקליות (כגון ציקלוהקסאן), יש לזהות את המרכזים הכיראליים ולקבוע את הקונפיגורציה שלהם.

במולקולות ציקליות, יש שתי עמדות אפשריות למתמירים:

• אקוואטוריאלית
• אקסיאלית

כאשר שני מתמירים נמצאים באותו סוג עמדה (שניהם אקוואטוריאליים או שניהם אקסיאליים), הם מוגדרים כ-ציס (cis).

כאשר הם בעמדות שונות (אחד אקוואטוריאלי והשני אקסיאלי), הם מוגדרים כ-טרנס (trans).

בשקופית הוצגו דוגמאות למולקולות ציקליות עם שני מרכזים כיראליים, המאפשרות ארבעה איזומרים (cis/trans).

זיהוי פחמן כיראלי במולקולות ציקליות

בזיהוי פחמן כיראלי במולקולות ציקליות, נבדוק את כל המתמירים המחוברים לפחמן. פחמן יהיה כיראלי רק אם ארבעת המתמירים שונים זה מזה.

תזכורת: קו שבור נכנס לתוך הלוח.

ציס וטרנס - …

דוגמה חשובה מהשיעור:

המרצה הציג מולקולה ציקלית והדגים כיצד לזהות פחמנים כיראליים בה. הוא הדגיש שבמולקולה ציקלית, אנחנו מסתכלים על כל השרשרת המחוברת בכל כיוון.

לדוגמה, בפחמן מסוים במולקולה:

• בעמדה אחת: ברום
• בעמדה שנייה: CH₂
• בעמדה שלישית: CH₂
• בעמדה רביעית: CH עם CH₃ לידו

כשהולכים ימינה ושמאלה במבנה ציקלי ורואים את אותו דבר, הפחמן אינו כיראלי. אך כשמתמירים שונים בכל כיוון, הפחמן הוא כיראלי.

שאלה מהסטודנטים: איך מגדירים מתמיר במולקולה ציקלית?

תשובה: מתמיר הוא כל מה שמחובר לפחמן הכיראלי בכיוון מסוים, לא רק האטום הראשון. צריך להסתכל על כל השרשרת בכל כיוון.

לצרכי הבהרה, המרצה הציג גם דוגמה פשוטה יותר:

אם יש פחמן עם ארבעה מתמירים שונים (למשל H, Br, Cl, CH₃), הוא בוודאי כיראלי. אך במולקולות ציקליות, צריך להסתכל על כל השרשרת בכל כיוון כדי לקבוע אם המתמירים שונים.

לא נוכל לתת עדיפות - משני הצדדים יש את אותו דבר. לכן הפחמן אינו כיראלי.

אבל אם למשל:

תזכורת: trans ו-cis סביב קשר כפול, או במקרה של מולקולה ציקלית.

מקרים מיוחדים

תרכובות מזו (Meso Compounds)

Meso compounds are optically inactive
even though they have asymmetric centers.

תרכובות מזו הן מולקולות שלכאורה יש בהן פחמנים כיראליים, אך הן אינן כיראליות כי יש בהן מישור סימטריה. זהו מקרה מיוחד שבו אף על פי שיש פחמנים אסימטריים, המולקולה בכללותה אינה כיראלית.

המרצה ציין שאין הרבה מולקולות כאלה, אך זה נושא שרבים אוהבים לדבר עליו ולשאול עליו.

חנקן עם שלושה מתמירים (Amine Inversion)

כאשר יש לנו חנקן עם שלושה מתמירים וזוג אלקטרונים לא קושר, המבנה שלו קרוב לטטראהדרלי אך עם זוויות קצת שונות. בניגוד לפחמן כיראלי, בחנקן המעבר בין קונפיגורציות שונות (amine inversion) הוא חופשי יחסית, כי זוג האלקטרונים אינו קשר לאטום אחר אלא אורביטל עם אלקטרונים.

המרצה הסביר שבגלל סיבה זו, לא מתייחסים לחנקן ברמה של $\text{R}$ ו-$\text{S}$, כי המעבר בין קונפיגורציות הוא חופשי יחסית.

שאלה מהסטודנטים: האם יש מקרים שבהם המעבר של חנקן בין קונפיגורציות אינו חופשי?

תשובה: יש מולקולות חריגות שבהן המעבר דורש אנרגיה רבה (מחסום אנרגטי גבוה), אך זה לא סביר שתגיעו אליהן בקורס זה.

חשיבות הקונפיגורציה R/S במולקולות ביולוגיות

רצפטורים בגוף יודעים להבדיל בין קונפיגורציות $\text{R}$ ו-$\text{S}$, ולכן לקונפיגורציה יש חשיבות רבה בתרופות ובמולקולות ביולוגיות. המרצה הזכיר את דוגמת התלידומיד (Thalidomide) שנדונה בשיעור קודם, שבה אחת הקונפיגורציות הייתה יעילה לטיפול, בעוד השנייה גרמה למומים מולדים.

המרצה ציין שישנן דוגמאות נוספות לחשיבות ההבדל בין קונפיגורציות $\text{R}$ ו-$\text{S}$, וכי יש שיטות להפרדה ביניהן.

תרגילים לדוגמה

תרגיל 1: זיהוי פחמנים כיראליים במולקולה מורכבת

המרצה הציג מולקולה מורכבת וביקש לזהות כמה פחמנים כיראליים יש בה. התשובה הייתה שלושה פחמנים כיראליים.

המרצה הראה כיצד לזהות את הפחמנים הכיראליים:

• פחמנים עם קשר כפול אינם יכולים להיות כיראליים (יש להם רק שלושה מתמירים)
• עבור כל פחמן אחר, יש לבדוק אם ארבעת המתמירים שונים זה מזה

תרגיל 2: קביעת קונפיגורציה R/S

המרצה הציג מולקולה עם שני פחמנים כיראליים (C1 ו-C2) וביקש לקבוע את הקונפיגורציה של כל אחד מהם.

עבור C1:

1. קבוצות לפי עדיפות: $\text{S}$ (גופרית) - 1, CO - 2, C - 3, H - 4
2. H (4) נמצא במישור הלוח
3. כיוון 1->2->3: נגד כיוון השעון (S)
4. כן נדרשה החלפה, לכן התוצאה הסופית היא R (אנחנו רוצים שה-low priority יהיה מאחור)

עבור C2:

1. קבוצות לפי עדיפות: O - 1, N - 2, קבוצה אחרת - 3, H - 4
2. H (4) נמצא מאחור (נכנס לתוך הלוח)
3. כיוון 1->2->3: עם כיוון השעון (R)
4. לא נדרשה החלפה, לכן התוצאה הסופית היא R

התוצאה הסופית למולקולה: $\text{R}_1\text{R}_2$

סיכום

המרצה סיכם את הנושא ואמר שמהשיעור הבא (החל מה-29), יתחילו ללמוד ריאקציות. הוא ציין שהחומר שנלמד עד כה ישמש כבסיס להבנת הריאקציות הכימיות והמנגנונים שלהן.

המרצה הדגיש את חשיבות התרגול והמעבר על החומר, והציע לנסות לעשות את התרגילים ולבדוק את התשובות. הוא ציין שהמצגת המלאה, הכוללת את כל הדוגמאות וההסברים, תהיה זמינה באתר הקורס.

מעבר לחלק הבא: תגובות תמורה נוקלאופילית

מבוא - תגובות תמורה נוקלאופילית

מה שחשוב בחלק הזה, ככל הנראה, יהיה לדעת לסווג את סוג הריאקציה: $\mathrm{S_N1}$ או $\mathrm{S_N2}$. בהמשך גם E1 ו-E2.

בשיעור זה עברנו מהחלק המקדים של הקורס (מושגים בסיסיים, קבוצות פונקציונליות, סטריאוכימיה) לחלק העיקרי - ריאקציות בכימיה אורגנית. המרצה ציין שאנו עוברים מפרק 5 לפרק 9 בספר, כי הצוות החליט ללמד קודם את שתי הריאקציות הבסיסיות ביותר בכימיה אורגנית:

1. תגובות תמורה (Substitution) - החלפה של קבוצה אחת בקבוצה אחרת
2. תגובות אלימינציה (Elimination) - יציאה של קבוצה מהמולקולה ויצירת קשר כפול

כפי שציין המרצה: “רוב האנשים שתפגשו, רופאים, ביולוגים שלמדו כימיה אורגנית, מה שהם זוכרים אחרי 20 שנה זה ‘התמרה נוקלאופילית’. לא כולם זוכרים מה זה אומר, אבל זה מושג שנשאר תקוע בראש של רוב האנשים.”

חשוב לציין שהמרצה הזכיר כי ב-19 לחודש (יום שני הבא) יתקיים בוחן מיטיב שיכלול 20 שאלות רב-ברירתיות. הבוחן יכסה את כל החומר שנלמד עד הרצאה זו. הבוחן שווה 25% מהציון (אם לא רשום אחרת בסילבוס) והוא מיטיב (לא יכול להוריד את הציון).

בשיעור זה התמקדנו בתגובות תמורה נוקלאופילית.

תגובות תמורה נוקלאופילית (Nucleophilic Substitution)

תגובות תמורה נוקלאופילית מתרחשות כאשר נוקלאופיל (מולקולה או יון עם זוג אלקטרונים לא קושר) תוקף אלקטרופיל (בד”כ פחמן שקשור לקבוצה עוזבת). יש שני מנגנונים עיקריים לתגובות אלו:

1. $\mathrm{S_N1}$ - Substitution Nucleophilic Unimolecular
2. $\mathrm{S_N2}$ - Substitution Nucleophilic Bimolecular

לדוגמה, בתגובה הבאה:

מתרחשת החלפה (substitution) של ברום ב-OH, כלומר הפיכת ברומומתאן למתנול.

תגובת $\mathrm{S_N2}$

מנגנון

במנגנון $\mathrm{S_N2}$, התגובה מתרחשת בשלב אחד, כאשר הנוקלאופיל תוקף את האלקטרופיל (פחמן) מהצד ההפוך לקבוצה העוזבת. ההתקפה והיציאה של הקבוצה העוזבת מתרחשות בו-זמנית.

לדוגמה:

במצב המעבר של התגובה, לפחמן יש זמנית חמישה קשרים (מצב לא יציב):

• קשר חלקי עם הנוקלאופיל שנכנס
• קשר חלקי עם הקבוצה העוזבת שיוצאת

כפי שהמרצה הדגיש: “זה הפעם היחידה שתפגשו פחמן עם חמישה קשרים. לפחמן אין באמת חמישה קשרים, זה חצי קשר וחצי קשר. הקשר הזה נפרד, זה יוצא לתמיסה, ונוצר לי המולקולה החדשה.”

המנגנון הזה נקרא “בימולקולרי” כי קצב התגובה תלוי בריכוז של שני חומרים: הנוקלאופיל והאלקטרופיל (הסובסטרט). כלומר, מהירות הריאקציה תהיה פרופורציונית לריכוז של הנוקלאופיל וגם לריכוז של הקבוצה העוזבת.

נקודה חשובה: ההתקפה של הנוקלאופיל תמיד מתרחשת מאחורה (מהצד ההפוך לקבוצה העוזבת). כפי שהמרצה הסביר: “אם יש לי את הפחמן הזה, המתמירים האלה לא מעניינים אותי. ברום עוזב. ברום הוא קבוצה גדולה. בדרך כלל הקבוצה שעוזבת היא קבוצה גדולה. OH לא יבוא ויתקוף מהצד הזה כי יש פה את הברום שהוא גדול. OH יבוא מאחורה, יתקוף מאחורה.”

כתוצאה מההתקפה חל שינוי של הקונפיגורציה - כשמדובר ב$\mathrm{S_N2}$ ויש פחמן כיראלי (אסימטרי), תהיה היפוך קונפיגורציה: $\text{R}$ יהפוך ל-$\text{S}$ וההפך. המבנה המרחבי של המולקולה יתהפך.

הגורמים המשפיעים על תגובת $\mathrm{S_N2}$

המרצה הדגיש חמישה גורמים עיקריים המשפיעים על תגובת $\mathrm{S_N2}$:

1. האלקטרופיל (הסובסטרט)

הפחמן שעליו מתרחשת ההתקפה משפיע מאוד על התגובה:

• פחמן ראשוני (מחובר למתמיר פחמני אחד): הכי מתאים ל-$\mathrm{S_N2}$, אין הפרעה סטרית משמעותית
• פחמן שניוני (מחובר לשני מתמירים פחמניים): יכול לעבור תגובת $\mathrm{S_N2}$, אך לאט יותר
• פחמן שלישוני (מחובר לשלושה מתמירים פחמניים): כמעט ולא עובר תגובת $\mathrm{S_N2}$ בגלל הפרעה סטרית גדולה

כפי שהמרצה הסביר: “אם אני משווה בין פחמן ראשוני לפחמן שלישוני, איפה זה יקרה יותר מהר אינטואיטיבית? פחמן ראשוני או פחמן שלישוני? תחשבו שפה יש לי שלושה מימנים, ופה יש לי שלושה מתילים… לאיפה יותר קל לתקוף? אם יש לי מימנים או יש לי מתילים? מימנים.”

הסיבה להשפעה הזו היא סטרית: ככל שיש יותר מתמירים על הפחמן, יש פחות מקום לנוקלאופיל לתקוף.

2. הנוקלאופיל (התוקף)

שני מאפיינים חשובים של הנוקלאופיל:

א. חוזק הנוקלאופיל:

• נוקלאופילים חזקים ($\ce{OH-}$, $\ce{RO-}$, $\ce{NH2-}$, $\ce{CN-}$) מאיצים את התגובה
• נוקלאופילים חלשים ($\ce{H2O}$, $\ce{ROH}$, $\ce{NH3}$) מאטים את התגובה

המרצה הציג טבלה מפורטת של נוקלאופילים, והסביר את הגורמים ההופכים נוקלאופיל לחזק:

• מטען שלילי (לעומת מולקולה ניטרלית). לדוגמה: $\ce{OH-}$ הוא נוקלאופיל חזק יותר מ-$\ce{H2O}$
• אטום גדול יותר ($\ce{S-}$ חזק יותר מ-$\ce{O-}$)
• אלקטרושליליות נמוכה יותר (הוא פחות “שומר” על האלקטרונים שלו). כפי שהמרצה הסביר: “ככל שהוא יותר אלקטרו-נגטיבי, הוא פחות מוכן לעשות שירינג של האלקטרונים”

• היעדר יציבות על ידי רזוננס ($\ce{RCOO-}$ הוא נוקלאופיל חלש יחסית כי המטען השלילי מיוצב על ידי רזוננס)

  \[\begin{array}{ccccccccccc} & \ce{:\ddot{O}:^-} & & \ce{O} & \\ & \mid & & \mid\mid & & \\ & \ce{C} & \ce{=O} \ \xleftrightarrow{} &\ \ce{C} & \ce{-O^-} \\ & & & & & & \\ & & & & & \end{array}\]

ב. גודל הנוקלאופיל:

• נוקלאופילים גדולים (עם קבוצות נפחיות) פחות יעילים בתגובות $\mathrm{S_N2}$ בגלל הפרעה סטרית

כנ״ל גם לגבי אלקרטונגטיביים: יותר אלקטרונגטיבי פחות טוב (שומר על האלקטרונים שלו קרוב אליו).

אטומים גדולים יותר הם נוקלאופילים טובים יותר כי הם יכולים לפזר את המטען על פני שטח גדול יותר. מוותרים על האלקטרונים שלהם יותר בקלות.

דוגמה מההרצאה: tert-butoxide (עם שלושה מתילים) הוא נוקלאופיל פחות טוב מ-ethoxide בתגובות $\mathrm{S_N2}$, למרות שהוא בסיס חזק יותר, בגלל ההפרעה הסטרית.

3. הקבוצה העוזבת (Leaving Group)

טיב הקבוצה העוזבת משפיע מאוד על מהירות התגובה. קבוצה עוזבת טובה היא:

• בעלת יכולת לייצב מטען שלילי
• גדולה יותר (עם אורביטלים מפוזרים יותר)
• בעלת קשר חלש יותר לפחמן

סדר היעילות של האלוגנים כקבוצות עוזבות:

המרצה הדגיש כי יוד ($\ce{I-}$) הוא הקבוצה העוזבת הטובה ביותר כי הוא:

• הגדול ביותר (יכול לפזר את המטען השלילי)
• בעל הקשר החלש ביותר לפחמן
• בסיס חלש יחסית

פלואור ($\ce{F-}$) הוא קבוצה עוזבת גרועה כי הוא:

• קטן (לא יכול לפזר את המטען)
• בעל קשר חזק לפחמן
• בסיס חזק (רוצה זוג אלקטרונים)

המרצה ציין: “המהירות ריאקציה אצל יוד תהיה פי 30 אלף יותר מהירה מאשר פלואור”.

בסיס חזק = בסיס לא יציב = קבוצה עוזבת לא טובה

בסיס חלש = בסיס יציב = קבוצה עוזבת טובה

4. הממס

הממס יכול להאיץ או להאט את התגובה. בתגובות $\mathrm{S_N2}$, שני סוגי ממסים רלוונטיים:

א. ממס פולרי פרוטי (יכול לתת פרוטונים לקשרי מימן):

• דוגמאות: מים ($\ce{H2O}$), מתנול ($\ce{CH3OH}$), אתנול ($\ce{CH3CH2OH}$)
• יוצר קשרי מימן עם הנוקלאופיל
• מייצב את הנוקלאופיל, מפחית את התגובתיות שלו
• מאט את תגובת ה-$\mathrm{S_N2}$

המרצה הסביר: “קשרי מימן, זאת אומרת סולבנט פרוטי יכול ליצור לנו קשרי מימן… הממס שלנו הוא מים. מה המים יעשו עם ה-OH? קשרי מימן. אז עכשיו הנוקלאופיל הוא יותר רגוע. הוא יותר רגוע כי ה-OH, המינוס שלו שיש לו פה על ה-O, הוא לא כל הזמן פעיל כי הוא גם עסוק בקשרי מימן עם הממס. אז הוא לא שהוא לא יתקוף, המוטיבציה שלו לתקוף היא פחות חזקה.”

ב. ממס פולרי אפרוטי (לא יכול לתת פרוטונים לקשרי מימן):

• דוגמאות: DMSO (דימתיל סולפוקסיד), אצטון ($\ce{(CH3)2CO}$), DMF
• לא מייצב את הנוקלאופיל
• מאיץ את תגובת ה-$\mathrm{S_N2}$

המרצה הסביר: “אין להם מימנים ליצור קשרי מימן… במקרה הזה הממס לא מייצב את הנוקלאופיל, ולכן הריאקציה תקרה יותר מהר ביחס לממס. כשאני משווה את אותה ריאקציה בדיוק עם ממס פרוטי לממס אפרוטי, שניהם פולאריים, אז בממס אפרוטי הריאקציה תקרה יותר מהר.”

נקודה מעניינת שהמרצה הדגיש היא השפעת הממס על הנוקלאופיליות של האלוגנים:

• בממס פולרי אפרוטי: $\ce{F- > Cl- > Br- > I-}$ ($\ce{F-}$ הוא הנוקלאופיל החזק ביותר)
• בממס פולרי פרוטי: $\ce{I- > Br- > Cl- > F-}$ ($\ce{I-}$ הוא הנוקלאופיל החזק ביותר)

הסיבה לשינוי היא שבממס פרוטי, יונים קטנים כמו $\ce{F-}$ מיוצבים יותר על ידי קשרי מימן, ולכן פחות זמינים לתקיפה נוקלאופילית.

5. הסטריאוכימיה

במנגנון $\mathrm{S_N2}$, ההתקפה של הנוקלאופיל מתרחשת מהצד ההפוך לקבוצה העוזבת (התקפה מאחור). כתוצאה מכך:

• התצורה המרחבית של הפחמן מתהפכת (היפוך קונפיגורציה)
• אם הפחמן כיראלי, ה-$\mathrm{S_N2}$ יהפוך $\text{R}$ ל-$\text{S}$ או $\text{S}$ ל-$\text{R}$

המרצה הדגיש: “ב-$\mathrm{S_N2}$, כשאני עובד ב-$\mathrm{S_N2}$, זאת אומרת ויש לי פחמן כיראלי… יהיה לי היפוך קונפיגורציה. $\text{S}$ יהפוך ל-$\text{R}$, גם המולקולה תשתנה כמובן, כי פה היה לי ברום ופה יש לי OH. אבל המבנה המרחבי, התלת-מימדי של המולקולה ב-$\mathrm{S_N2}$ יתהפך.”

דוגמאות לתגובות $\mathrm{S_N2}$

בסוף חלק זה, המרצה הראה מספר דוגמאות לתגובות $\mathrm{S_N2}$, כולל:

1. התמרה של האלוגן לאלכוהול:

   \[\ce{R-X + OH- -> R-OH + X-}\]

2. תגובה עם אמין שעוברת כמה שלבים:

   \[\begin{aligned} &\ce{CH3I + NH3 -> CH3NH3+ I-} \\ &\ce{CH3I + CH3NH2 -> (CH3)2NH2+ I-} \\ &\ce{CH3I + (CH3)2NH -> (CH3)3NH+ I-} \end{aligned}\]

המרצה הסביר כי באותה תמיסה יכולים להיווצר תוצרים שונים, כאשר התוצר הראשוני ממשיך להגיב. זו דוגמה טיפוסית לשאלות שעשויות להופיע במבחן.

תגובת $\mathrm{S_N1}$

ההקדמה לתגובת $\mathrm{S_N1}$

המרצה הציג תגובה מעניינת:

והסביר כי לפי כל מה שלמדנו על $\mathrm{S_N2}$, תגובה כזו לא אמורה להתרחש, מכיוון ש:

1. הסובסטרט פחמן שלישוני (לא מתאים ל-$\mathrm{S_N2}$)
2. הנוקלאופיל ($\ce{H2O}$) חלש

ובכל זאת, כאשר מבצעים את הניסוי, התגובה מתרחשת ואף במהירות. זה מוביל אותנו למנגנון $\mathrm{S_N1}$.

מנגנון $\mathrm{S_N1}$

במנגנון $\mathrm{S_N1}$, התגובה מתרחשת בשני שלבים נפרדים:

1. שלב 1: הקבוצה העוזבת יוצאת באופן ספונטני, יוצרת קרבוקטיון (פחמן עם מטען חיובי)

   \[\ce{(CH3)3C-Br -> (CH3)3C+ + Br-}\]

2. שלב 2: הנוקלאופיל תוקף את הקרבוקטיון

   \[\ce{(CH3)3C+ + H2O -> (CH3)3C-OH2+}\] \[\ce{(CH3)3C-OH2+ -> (CH3)3C-OH + H+}\]

המרצה הדגיש: “השלב קובע המהירות - השלב החשוב בריאקציה, זה שלב שתלוי רק בראגנט אחד, רק בקבוצה עוזבת… שלב קובע המהירות לא תלוי בנוקלאופיל.”

השם מגיע מכמות המרכיבים שמהירות הריאקציה תלויה בהם:

• $\mathrm{S_N2}$: תלויה בשני מרכיבים (הסובסטרט והנוקלאופיל)
• $\mathrm{S_N1}$: תלויה במרכיב אחד (הקבוצה העוזבת)

מנגנון זה נקרא “אונימולקולרי” ($\text{Unimolecular}$) כי קצב התגובה תלוי רק בריכוז של חומר אחד: הסובסטרט (הפחמן עם הקבוצה העוזבת). הנוקלאופיל לא משתתף בשלב קובע המהירות.

חשוב לציין כי החיצים בשלב הראשון הם חיצים הפיכים (⇌), מה שמראה שהתגובה יכולה לקרות בשני הכיוונים. המרצה הסביר: “אין לה הרבה מוטיבציה לעזוב, אבל מה שכן עזב, ייווצר לי קרבוקטיון שיכול להגיב עם הנוקלאופיל, ואז לפי איזה עיקרון בסוף הריאקציה תלך לתוצרים? עיקרון לה שטלייה!”

המנגנון של $\mathrm{S_N1}$

הגורמים המשפיעים על תגובת $\mathrm{S_N1}$

1. האלקטרופיל (הסובסטרט) ב-$\mathrm{S_N1}$ - וליתר דיוק הקבוצה שעוזבת אותו

ההפך מ-$\mathrm{S_N2}$, בתגובות $\mathrm{S_N1}$ דווקא פחמן מותמר יותר עובר את התגובה בקלות רבה יותר:

• פחמן שלישוני: הכי מתאים ל-$\mathrm{S_N1}$, כי יוצר קרבוקטיון שלישוני יציב
• פחמן שניוני: יכול לעבור $\mathrm{S_N1}$, אך לאט יותר
• פחמן ראשוני: כמעט ולא עובר $\mathrm{S_N1}$ (קרבוקטיון ראשוני לא יציב)

הסיבה: יציבות הקרבוקטיון המתקבל. כפי שהמרצה הסביר: “ככל שיהיה לו יותר קבוצות נפחיות לחלק, במרכאות, את המטען החיובי, הוא יותר יציב. לכן, אם יהיה לי פחמן שניוני… פה יש לי פחמן שצריך להתמודד עם מטען חיובי, אבל יש לו רק שני חברים שעוזרים לו לסחוב, לעומת שלושה חברים [בפחמן שלישוני].”

סדר היציבות של קרבוקטיונים:

2. הקבוצה העוזבת

בדומה ל-$\text{SN}2$, קבוצה עוזבת טובה מאיצה את התגובה.

3. הנוקלאופיל

בניגוד ל-$\mathrm{S_N2}$, חוזק הנוקלאופיל כמעט לא משפיע על מהירות תגובת $\mathrm{S_N1}$, מכיוון שהנוקלאופיל לא משתתף בשלב קובע המהירות.

המרצה הדגיש: “הוא הרבה פחות חשוב בריאקציה הזאת. אין לו משמעות על מהירות הריאקציה, אמרנו בשיפוע השני וברמה השנייה של הזה, ולכן הוא לא מאוד משמעותי.”

עם זאת, המרצה גם הזכיר: “אם אני שם נוקלאופיל מאוד חזק, מה יש סיכוי שיקרה? אם אני שם בריאקציה כזאת, שנעבור $\mathrm{S_N2}$ במקום $\mathrm{S_N1}$.”

4. הממס ב $\mathrm{S_N1}$

ממס פולרי מייצב את הקרבוקטיון (מטען חיובי) ולכן מאיץ תגובות $\mathrm{S_N1}$. המרצה הדגיש: “ממס פולרי יכול לייצב את הקרבוקטיון, ולכן תהיה עדיפות, הוא לכאורה יזרז או יתן עדיפות ל-$\mathrm{S_N1}$.”

סטריאוכימיה של תגובות $\mathrm{S_N1}$

בניגוד ל-$\mathrm{S_N2}$, במנגנון $\mathrm{S_N1}$ הנוקלאופיל יכול לתקוף את הקרבוקטיון משני הצדדים (מלפנים ומאחור) כי:

• הקרבוקטיון הוא שטוח (היברידיזציה sp²)
• שלושת המתמירים נמצאים במישור אחד
• אין העדפה מובהקת לכיוון אחד של התקפה

כפי שהמרצה הסביר, והוכיח זאת באמצעות שאלה לכיתה: “אין שום מוטיבציה, יש לנו קרבוקטיון עם שלושה מתילים עליו, אין כבר ממש מאחורה ומקדימה. ואז אם הוא יכול להיכנס משני הכיוונים, מה זה יוצר לי? אסבך את העניין, כי עכשיו לכל ריאקציה של $\mathrm{S_N1}$ יהיה לי שני תוצרים.”

כתוצאה מכך:

• אם הפחמן כיראלי, נקבל תערובת רצמית (תערובת של שני אננטיומרים)
• לפעמים יכולה להיות העדפה קלה לאחד האננטיומרים, אך עדיין נקבל תערובת

השוואה בין $\mathrm{S_N1}$ ו-$\mathrm{S_N2}$

המרצה סיכם עם טבלת השוואה מפורטת בין שני המנגנונים:

בסוף השיעור, המרצה הדגיש כי בבחינה, שאלות טיפוסיות יבקשו לקבוע אם תגובה תתרחש במנגנון $\mathrm{S_N1}$, $\mathrm{S_N2}$, E1 או E2, בהתבסס על התכונות של החומרים והתנאים.

אסטרטגיה לפתרון שאלות

1. להסתכל על הסובסטרט - הפחמן. אם הוא ראשוני או מתיל - סביר להניח ש-$\mathrm{S_N2}$, אם הוא שלישוני - סביר להניח ש-$\mathrm{S_N1}$. אם הוא שניוני - צריך לבדוק את הנוקלאופיל.

   תזכורת - פחמן ראשוני מחובר לפחמן אחד בלבד:

   \[\begin{array}{ccccc} & & \ce{H} & & \\ & & \vert & & \\ \ce{H} & - & \ce{C} & - & \ce{R1} \\ & & \vert & & \\ & & \ce{H} & & \\ \end{array}\]

   שלישוני מחובר לשלושה:

   \[\begin{array}{ccccc} & & \ce{R1} & & \\ & & \vert & & \\ \ce{H} & - & \ce{C} & - & \ce{R2} \\ & & \vert & & \\ & & \ce{R3} & & \\ \end{array}\]

2. להסכל על הנוקלאופיל - אם הוא חזק או חלש. אם הוא חזק, סביר להניח ש-$\mathrm{S_N2}$, אם הוא חלש - סביר להניח ש-$\mathrm{S_N1}$.

   • נוקלאופילים חזקים ($\ce{OH-}, \ce{CN-}, \ce{SH-}$) יעדיפו $\mathrm{S_N1}$
   • נוקלאופילים חלשים ($\ce{H2O}, \ce{ROH}$) יעדיפו $\mathrm{S_N2}$

3. קבוצה עוזבת - פחות חשוב, כי משפיעה באופן דומה

4. ממסים:

   • ממס פולרי פרוטי - יעדיף ל-$\mathrm{S_N1}$. כי ממס פולארי מיצר קשרי מימן. ב -$\mathrm{S_N1}$ מצב הביניים הוא קרבוקטיון (מטען חיובי), ולכן הממס ייצב אותו. המימן יעשה קשרים ככלל עם NOF (חנקן, חמצן, פלואור) והם מצידם יוכלו לייצב את המטען החיובי בעזרת זוג האלקטרונים שלהם, גם אם זה לא בדיוק קשרי מימן. מכאן ממס פרוטי יוכל לייצג את המטען החיובי של הקרבוקטיון ב-$\mathrm{S_N1}$. כל מה שמייצב את מצב הביניים יעדיף את הריאקציה של $\mathrm{S_N1}$.

     תגובת $\mathrm{S_N1}$ מעדיפה ממס פולרי פרוטי.

   • ממס פולרי אפרוטי ($\ce{DMSO}, \ \ce{DMF}, \ \text{acetone}$) - יעדיף $\mathrm{S_N2}$
   • ממס פולארי פרוטי ($\ce{H2O}, \ce{ROH}$) - יעדיף $\mathrm{S_N1}$

5. אם נתון או שואלים משהו לגבי מצב מעבר $\text{Transition State}$, אז זה $\mathrm{S_N2}$ - כי ב-$\mathrm{S_N1}$ אין מצב מעבר, יש קרבוקטיון.

שאלה לדוגמה

במצב המעבר תמיד קו מקווקו - אין באמת פחמן עם חמישה קשרים:

שאלות שעלו במהלך ההרצאה

1. שאלה: למה הנוקלאופיל נכנס והברום עוזב?

   תשובה: כי הנוקלאופיל חזק, יש לו זוג אלקטרונים שהוא רוצה לשתף. המוטיבציה העיקרית לתגובת SN היא שיש נוקלאופיל שרוצה לתקוף.

2. שאלה: מה קורה עם הפרוטון שעוזב ב-$\mathrm{S_N1}$ כשהמים תוקפים את הקרבוקטיון?

   תשובה: הפרוטון יכול ללכת למולקולת מים אחרת או לברום. לא משנה לאן הוא הולך, הוא פשוט עוזב את המולקולה.

3. שאלה: האם יש מוטיבציה ביולוגית לתגובות אלה בגוף?

   תשובה: כן, בביולוגיה, מה שבעיקר נותן מוטיבציה זה ייצוב של מצב הביניים. מנגנונים בגוף, בעיקר אנזימים, יודעים לייצב את מצבי המעבר.

4. שאלה: האם אפשר להפסיק את התגובה באמצע ולקבל את הקרבוקטיון?

   תשובה: קשה מאוד כי הקרבוקטיון לא יציב. ניתן לעצור תגובות על ידי קירור או ייצוב, אבל בפועל תמיד יהיה תערובת של חומרים בתמיסה, וקשה להפריד ביניהם כי הקרבוקטיון לא יציב.

5. שאלה: כיצד ניתן לדעת במבחן אם התגובה תהיה $\mathrm{S_N1}$ או $\mathrm{S_N2}$?

   תשובה: צריך לבדוק את הגורמים השונים: סוג הפחמן (ראשוני/שניוני/שלישוני), חוזק הנוקלאופיל, סוג הממס. אם יש פחמן שלישוני ונוקלאופיל חלש, סביר להניח שהתגובה תהיה $\mathrm{S_N1}$. אם יש פחמן ראשוני ונוקלאופיל חזק, סביר שתהיה $\mathrm{S_N2}$.

הודעות ארגוניות

1. בוחן מיטיב ב-19 לחודש, 08:30-10:00, 20 שאלות רב-ברירתיות.
2. המרצה ציין שהחל משבוע הבא, ד”ר תמר תלמד את הקורס (על תגובות אלימינציה), והוא יחזור בסוף הקורס ללמד על סוכרים והכנה למבחן.
3. צוין שיש קשר בין החומר הנלמד ובין פעילות אנזימים בגוף - אנזימים מעכבים ריאקציות אורגניות בגוף.