שיעור 6 פיזיולוגיה של הכליה: טובולים

חלק 1 - חזרה: GFR, אוטו־רגולציה ו־Clearance

אוטו־רגולציה והקשר בין הטובולי לגלומרולי

הכליה מסוגלת לשמור על GFR ועל Renal blood flow / Renal plasma flow קבועים יחסית בטווח רחב של לחצי דם. ההתנגדות בעורקיקים שנכנסים לגלומרולי ויוצאים ממנו משפיעה על הלחץ ההידרוסטטי בגלומרולי, ולכן גם על ה־GFR. כיווץ של ה־Afferent arteriole מקטין את זרימת הדם לתוך הגלומרולי ומוריד את ה־GFR; כיווץ מתון של ה־Efferent arteriole מעלה את הלחץ בגלומרולי ובדרך כלל מעלה את ה־GFR, אף שהוא מקטין את הזרימה הכלייתית.

שני מנגנוני אוטורגולציה מרכזיים הם הרפלקס המיוגני ו־Tubuloglomerular feedback:

1. הרפלקס המיוגני - כאשר הלחץ בעורקיק עולה, מתרחש שפעול של תעלות סידן וכיווץ של השריר החלק. הכיווץ ממתן את העלייה בזרימה. ירידת הלחץ מאפשרת תגובה בכיוון ההפוך.
2. Tubuloglomerular feedback - מנגנון של תקשורת בין הטובולי לגלומרולי דרך ה־Macula densa, באזור ה־DCT הסמוך לגלומרולי. ה־Macula densa חשה את כמות ה־NaCl שמגיעה אליה, ומעבירה סיגנל המשפיע על העורקיקים ועל ה־GFR.

כאשר מגיעים יותר מדי סודיום וכלור ל־Macula densa, למשל בגלל GFR גבוה או בגלל פרוקסימל טובולי פגוע שאינו מצליח לבצע כראוי ספיגה מחדש, משתחרר סיגנל הקשור ל־Adenosine, שמכווץ את ה־Afferent ומוריד את ה־GFR. כך הכליה מקטינה את העומס על המקטעים הדיסטליים ומגבילה אובדן מים ומלחים. זו גם אחת הדרכים שבהן פגיעה איסכמית בטובולים יכולה להביא לירידה ב־GFR.

כאשר מגיעים מעט מדי סודיום וכלור ל־Macula densa, מופעלת מערכת רנין־אנגיוטנסין (RAS). רנין מתחיל את הרצף שמוביל ליצירת Angiotensin II, שבין השאר מכווץ בעיקר את ה־Efferent arteriole, וכך מסייע לשמר את הלחץ בגלומרולי. המבנה המשתתף בבקרה הזאת נקרא Juxtaglomerular apparatus, והוא כולל את ה־Macula densa, אזור ה־Afferent ותאי מזנגיום סמוכים.

סיגנלים נוספים המשפיעים על הטונוס של כלי הדם הם המערכת הסימפתטית, Prostaglandins, ‏Nitric oxide ודופמין. למערכת RAS ולמערכת הסימפתטית יש גם השפעה על טרנספורטרים בטובולים ועל ספיגה מחדש של סודיום.

Filtration fraction והלחץ האונקוטי

Filtration fraction ‏(FF) היא החלק מתוך זרימת הפלזמה הכלייתית שעובר פילטרציה בגלומרולי:

הערך הטיפוסי הוא בערך 20%. כש־FF עולה, חלק גדול יותר מהפלזמה עובר פילטרציה, ולכן החלבונים שנותרו בדם מתרכזים יותר. בהתאם לכך הלחץ האונקוטי בקפילרות אחרי הגלומרולי עולה ותומך בספיגה מחדש אל הקפילרות הפריטובולריות. גם לאורך הקפילרות בגלומרולי הלחץ האונקוטי הולך ועולה, מפני שמים עוברים פילטרציה והחלבונים נותרים בדם.

מדידת GFR: אינולין, קריאטינין ו־eGFR

Clearance של אינולין שווה ל־GFR, מפני שאינולין עובר פילטרציה, בלי ספיגה מחדש ובלי סקרציה. קריאטינין, לעומתו, עובר גם סקרציה בפרוקסימל טובולי, ולכן Clearance של קריאטינין מעט גבוה יותר מה־GFR האמיתי. קריאטינין מיוצר במטבוליזם של השריר, ולכן רמתו בדם מושפעת גם ממסת השריר ומהייצור היומי שלו.

בקליניקה משתמשים פעמים רבות ב־eGFR ‏(Estimated GFR), שמחושב באמצעות נוסחה המבוססת על קריאטינין בדם, גיל ומין, ללא צורך באיסוף שתן. דוגמאות לנוסחאות הן Cockcroft–Gault, ‏MDRD ו־CKD-EPI. הנוסחה CKD-EPI משנת 2021 אינה כוללת תיקון לפי גזע. חשוב לזכור שמדובר בהערכה של ה־GFR; למדידה של Clearance נדרש גם מידע על הריכוז בשתן ועל תפוקת השתן.

Steady state הוא מצב שבו רמת הקריאטינין בדם יציבה, משום שכמות הקריאטינין שמופרשת ליממה תואמת את כמותו המיוצרת והנצרכת. בדוגמה של שני תאומים בעלי אותו ייצור ואותה צריכה (Intake) של קריאטינין, אם לאחד כליה אחת וקריאטינין בדם 2 ולשני שתי כליות וקריאטינין בדם 0.8, שניהם יפרישו אותה כמות קריאטינין ליממה, בתנאי ששניהם ב־Steady state. לאחר פגיעה כלייתית אקוטית (AKI), לפני שהתייצבה רמת הקריאטינין, התנאי הזה אינו מתקיים.

חלק 2 - תפקוד הטובולים: Filtration, ‏Reabsorption, ‏Secretion, Excretion

אחרי הפילטרציה בגלומרולי, הפילטרט נכנס לטובולים. לאורך הדרך מתבצעים שלושה תהליכים המשנים את כמות החומר שנותרת בנוזל: Reabsorption, ‏Secretion ו־Excretion. יש להבחין בין הפעולה של הטרנספורטרים בטובולי לבין הכמות הסופית של החומר היוצאת בשתן.

• Filtration (פילטרציה, סינון) - מעבר של מים ומומסים מהקפילרות של הגלומרולי אל הפילטרט. כמות חומר שעוברת פילטרציה ביחידת זמן נקבעת לפי ריכוזו בפלזמה וה־GFR.
• Reabsorption (ספיגה מחדש, ספיגה חוזרת) - מעבר של חומר מהלומן הטובולרי, דרך תאי הטובולי וה־Interstitium, אל הקפילרות הפריטובולריות. רוב המים וחומרים רבים כגון סודיום, כלור, ביקרבונט, גלוקוז וחומצות אמינו עוברים ספיגה מחדש.
• Secretion (סקרציה) - העברה של חומר מהדם בקפילרות הפריטובולריות אל הלומן של הטובולי. בין היתר: פרוטונים, חומרים אורגניים, תרופות, קריאטינין וחלק מהטיפול באוריאה.
• Excretion (אקסקרציה) - הכמות הסופית של החומר שמופרשת בשתן, אחרי שקלול הפילטרציה, הספיגה מחדש והסקרציה.

קצב הפילטרציה של חומר מסומן ב־Filtered load, וקצב האקסקרציה שלו מחושב לפי ריכוז החומר בשתן ותפוקת השתן:

כאשר $\mathrm{P_X}$ הוא ריכוז החומר בפלזמה, $\mathrm{U_X}$ ריכוזו בשתן ו־$\mathrm{ \dot V}$ תפוקת השתן ביחידת זמן. הקשר בין התהליכים הוא:

המשוואה מתייחסת לכמות החומר ליחידת זמן, ולכן חשוב להשתמש ביחידות מתאימות. כאשר חומר אינו עובר סקרציה, ניתן למצוא את כמות הספיגה מחדש באמצעות חיסור כמות החומר בשתן מהכמות שעברה פילטרציה.

חלק 3 - מנגנוני ספיגה בטובולים ובקפילרות הפריטובולריות

האוריינטציה של תא הטובולי

תאי הטובולי הם תאי אפיתל בעלי שני צדדים בעלי תפקידים שונים. הצד שפונה לפילטרט נקרא הצד האפיקלי (Luminal / Apical membrane), ואילו הצד שפונה ל־Interstitium ולדם נקרא הממברנה הבזולטרלית (Basolateral membrane). כדי שחומר יעבור ספיגה מחדש, הוא נכנס מהלומן אל התא, עובר לצדו הבזולטרלי, ומשם מגיע לאינטרסטיציום ואל הקפילרה הפריטובולרית.

Na⁺/K⁺-ATPase נמצאת על הממברנה הבזולטרלית, משתמשת ב־ATP ושומרת על ריכוז נמוך של סודיום בתוך התא. ריכוז הסודיום הנמוך הוא הכוח שמאפשר סודיום להיכנס מהלומן דרך טרנספורטרים אפיקליים ולהוביל איתו חומרים נוספים.

Primary active transport ו־Secondary active transport

Primary active transport משתמש ישירות ב־ATP; הדוגמה המרכזית היא Na⁺/K⁺-ATPase. ‏Secondary active transport מנצל מפל ריכוזים שנוצר בעקבות פעילות של משאבה המשתמשת ב־ATP. בטובולי, מפל הסודיום מאפשר שתי צורות טרנספורט חשובות:

1. Cotransport / Symport - סודיום נכנס לתא יחד עם חומר אחר, למשל גלוקוז, חומצות אמינו או פוספט. ה־SGLT הוא דוגמה מרכזית ל־Na⁺–Glucose cotransporter.
2. Antiport / Exchanger - סודיום נכנס לתא במקביל ליציאת חומר אחר אל הלומן. הדוגמה היא Na⁺/H⁺ exchanger, שמעביר פרוטונים אל הטובולי ומאפשר לסודיום להיכנס.

פעילות הטרנספורטרים בטובולי קובעת אילו חומרים יגיעו ל־Interstitium; לאחר מכן נדרשת ספיגה שלהם אל הקפילרות.

כוחות סטארלינג בקפילרות הפריטובולריות

הקפילרות הפריטובולריות מקבלות דם אחרי שהדם עבר דרך הגלומרולי, ולכן הלחץ האונקוטי בדם גבוה יחסית. הלחץ ההידרוסטטי נוטה לדחוף נוזלים מהקפילרה אל ה־Interstitium; הלחץ האונקוטי מושך נוזלים מה־Interstitium אל תוך הקפילרה. בניגוד לגלומרולי, כאן הכוח הכולל הוא בכיוון של ספיגה מחדש אל הדם.

הכוח הכולל הוא:

קצב הספיגה מחדש נקבע גם על ידי $K_f$, שמושפע מחדירות הקפילרה ומשטח הפנים שלה. בדוגמה המספרית:

הורמונים כמו Angiotensin II והפעלת המערכת הסימפתטית מעלים את הספיגה מחדש של סודיום בפרוקסימל טובולי, בין היתר באמצעות השפעה על הטרנספורטרים. במקביל, שינויים בזרימת הדם וב־FF משנים את הלחצים בקפילרות ומשפיעים על ספיגת הנוזלים.

חלק 4 - Proximal tubule: סודיום, גלוקוז וסקרציה

הפרוקסימל טובולי - ״סוס העבודה״

Proximal tubule ‏(PCT) הוא המקטע שבו מתבצעת מרבית עבודת הספיגה: כ־65%–67% מהסודיום ומהמים שעברו פילטרציה עוברים בו ספיגה מחדש. הספיגה היא Isosmotic reabsorption - סודיום ומים נספגים במקביל, כך שהאוסמולריות של הנוזל לאורך הפרוקסימל נשארת קרובה לאוסמולריות בפלזמה. עוד נספגים בפרוקסימל גלוקוז, חומצות אמינו, פוספט, לקטט, ביקרבונט וחומרים נוספים.

ב־Early proximal tubule סודיום נכנס לתא באמצעות Cotransport עם גלוקוז, חומצות אמינו, פוספט ולקטט, ובאמצעות Na⁺/H⁺ exchanger. הוצאת H⁺ ללומן קשורה גם לספיגה מחדש של ביקרבונט.

ב־Late proximal tubule, אחרי שספיגה משמעותית של ביקרבונט וחומרים אחרים כבר התרחשה, ריכוז ה־$\ce{Cl⁻}$ בלומן עולה. $\ce{Cl⁻}$ נספג ובהמשך נוצר פוטנציאל חשמלי של לומן חיובי, התורם גם לספיגה מחדש של סודיום, כולל מעבר Paracellular בין התאים. הספיגה של מים ממשיכה ללוות את ספיגת המומסים.

החומרים שמופרשים בפרוקסימל טובולי

לפרוקסימל טובולי יש טרנספורטרים ייעודיים לסקרציה של Organic anions ושל Organic cations. בין הדוגמאות לחומרים אורגניים המופרשים דרכם: אוראט, מטבוליטים שונים, תרופות כמו פניצילין וצפלוספורינים, וגם קריאטינין. סקרציה מסבירה כיצד חומר שאינו עובר פילטרציה מלאה בגלומרולי עשוי בכל זאת להתפנות דרך השתן.

חלבונים קטנים שעברו פילטרציה יכולים להיכנס לתאי הפרוקסימל באמצעות Endocytosis, ושם לעבור פירוק בליזוזומים. בנוסף, בפרוקסימל טובולי מתבצע ייצור של אמוניה מגלוטמין, הקשור להפרשת H⁺ ולוויסות חומצה־בסיס בהמשך הנפרון.

SGLT2 inhibitors: דוגמה לקשר בין טרנספורטר, GFR וקליניקה

SGLT2 הוא הטרנספורטר המרכזי לספיגת גלוקוז יחד עם סודיום בפרוקסימל טובולי. תרופות מסוג SGLT2 inhibitors חוסמות את הטרנספורטר, מפחיתות ספיגה מחדש של גלוקוז, וגורמות ל־Glucosuria - הופעת גלוקוז בשתן. בתחילת הטיפול מופיעים גם יותר סודיום ויותר מים בשתן, בין היתר בגלל ההשפעה האוסמוטית של הגלוקוז שנותר בלומן.

החסימה בפרוקסימל גורמת ליותר סודיום להגיע ל־Macula densa, שמפעילה את Tubuloglomerular feedback. הסיגנל של Adenosine מוביל לכיווץ ה־Afferent ול־ירידה ראשונית ב־GFR, המכונה לעיתים Dip. בהמשך, הקטנת העומס של ההיפר־פילטרציה על הנפרון עשויה להאט את הירידה ב־GFR לאורך זמן.

התרופות פותחו תחילה כדי להפחית רמות גלוקוז בחולי סוכרת, אך בהמשך נמצאה להן גם השפעה מגינה על הכליה ועל מערכת הלב וכלי הדם, ובחלק מהמחקרים גם ירידה בתמותה. לכן הקשר בין SGLT2 ← פחות ספיגה מחדש בפרוקסימל ← יותר סודיום ב־Macula densa ← ירידת GFR מיידית הוא דוגמה מרכזית לשימוש קליני בפיזיולוגיה של הטובולים.

חלק 5 - Glucose handling: ‏Threshold, ‏Tm ו־Splay

איך גלוקוז עובר ספיגה מחדש?

גלוקוז עובר פילטרציה חופשית בגלומרולי, אינו עובר סקרציה, ונקלט מחדש בפרוקסימל טובולי באמצעות Na⁺–Glucose cotransporters. בהמשך הוא יוצא מהתא לכיוון הדם דרך טרנספורטרים אחרים. כמות הגלוקוז שעוברת פילטרציה עולה ביחס ישר לריכוז הגלוקוז בפלזמה ול־GFR, ואילו הספיגה מחדש מוגבלת על ידי מספר הטרנספורטרים והיכולת שלהם לעבוד.

בפרוקסימל טובולי קיימים שני טרנספורטרים עיקריים:

• SGLT2 - במקטעים המוקדמים S1–S2; מעביר סודיום אחד וגלוקוז אחד. בעל Affinity נמוכה יחסית ו־Capacity גבוהה, ולכן אחראי למרבית ספיגת הגלוקוז.
• SGLT1 - בעיקר במקטע המאוחר S3, ונמצא גם במעי; מעביר שני יוני סודיום וגלוקוז אחד. בעל Affinity גבוהה ו־Capacity נמוכה, ומתאים לספיגה של גלוקוז שנותר בריכוז נמוך יותר.

Renal threshold, ‏Transport maximum ו־Splay

כל עוד כמות הגלוקוז שעוברת פילטרציה נמוכה מיכולת הספיגה של הטרנספורטרים, כל הגלוקוז נספג מחדש ולכן לא רואים גלוקוז בשתן. כאשר ה־Filtered load עולה, חלק מהטרנספורטרים מגיעים לרוויה, וכמות הסוכר שנשארת בלומן ומופרשת בשתן מתחילה לגדול.

• Renal threshold - הריכוז בדם שמעליו מתחילים למצוא גלוקוז בשתן; בדוגמה בשקפים, בערך $200 \, \mathrm{mg/dL}$.
• Transport maximum ‏(Tm) - קצב הספיגה מחדש המקסימלי שאליו הטרנספורטרים יכולים להגיע. כשהם רוויים, תוספת של גלוקוז שעוברת פילטרציה נשארת בשתן. בגרף לדוגמה ה־Tm הוא $380 \, \mathrm{mg/min}$.
• Splay - תחום המעבר בין תחילת הופעת גלוקוז בשתן לבין הגעה לרוויה מלאה, בערך $200–350 \, \mathrm{mg/dL}$ בדוגמה. הוא נובע מהבדלים בין נפרונים בסף שבו הטרנספורטרים מגיעים לרוויה ובתכונות הקישור שלהם.

מתחת ל־Threshold כמעט כל הגלוקוז נספג; בתוך אזור ה־Splay כבר אפשר למצוא גלוקוז בשתן למרות שחלק מהטרנספורטרים עדיין אינם רוויים; אחרי ה־Tm קצב הספיגה מחדש מתייצב, ולכן כל תוספת ל־Filtered load מגדילה את קצב האקסקרציה.

דוגמה לחישוב ספיגה מחדש של גלוקוז

למטופל יש GFR של 120 מ״ל לדקה, ריכוז גלוקוז בפלזמה 400 מ״ג לד״ל, תפוקת שתן 4 מ״ל לדקה, וריכוז גלוקוז בשתן 2,500 מ״ג לד״ל. נחשב כמה גלוקוז נספג מחדש בפרוקסימל טובולי.

תחילה ממירים את הריכוזים ממ״ג לדציליטר למ״ג למיליליטר:

כמות הגלוקוז שעוברת פילטרציה בדקה:

כמות הגלוקוז שיוצאת בשתן בדקה:

מכיוון שגלוקוז אינו עובר סקרציה, הספיגה מחדש היא ההפרש:

כלומר, 380 מ״ג גלוקוז בדקה עברו ספיגה מחדש, ו־100 מ״ג בדקה יצאו בשתן. הדוגמה ממחישה את ההבדל בין ריכוז של חומר בנוזל לבין כמות החומר ליחידת זמן.

חלק 6 - Urea recycling ויכולת ריכוז השתן

המסלול של אוריאה בנפרון

Urea (אוריאה) עוברת פילטרציה בגלומרולי, ובהמשך גם ספיגה מחדש וגם סקרציה במקטעים שונים של הנפרון. התהליך כולל מעבר חוזר של אוריאה בין הטובולים לבין ה־Interstitium של המדולה, ולכן נקרא Urea recycling. למרות שחלק מהאוריאה שנכנס לפילטרט נספג בחזרה, התהליך מאפשר לכליה לשמור על אוסמולריות גבוהה במדולה, הנחוצה לריכוז השתן.

במודל המספרי של השקפים מתחילים מ־100% מהאוריאה שעברה פילטרציה:

1. בפרוקסימל טובולי נספגים מחדש בערך 50% מהכמות המסוננת.
2. בהמשך, דרך המקטעים הדקים של לולאת הנלה, נוספים ללומן בערך 60% באמצעות סקרציה / Recycling.
3. ב־Inner medullary collecting duct נספגים בחזרה בערך 70% מהכמות המסוננת, בין היתר בהשפעת ADH.

לכן הנטו בדוגמה הוא:

כ־40% מהאוריאה שעברה פילטרציה מופרשת בסופו של דבר בשתן, בתנאים המתוארים בדוגמה.

הטרנספורטרים וחשיבות ה־Recycling

כאשר ADH (Vasopressin) עולה, ספיגת המים במקטעים הדיסטליים וב־Collecting duct מתגברת, ולכן ריכוז האוריאה בלומן עולה. ב־Inner medullary collecting duct קיימים טרנספורטרים UT-A1 ו־UT-A3, המאפשרים לאוריאה לצאת מהלומן אל ה־Interstitium של המדולה. ב־Thin descending limb יש UT-A2, שמאפשר מעבר של אוריאה מה־Interstitium בחזרה אל הטובולי.

נוצר מעגל: אוריאה יוצאת מה־Collecting duct למדולה, תורמת לאוסמולריות הגבוהה, נכנסת מחדש ללולאת הנלה, וממשיכה שוב לכיוון ה־Collecting duct. העלייה באוסמולריות של המדולה מאפשרת ספיגה של מים ויצירת שתן מרוכז כאשר יש צורך בשימור מים. ADH מגביר גם חדירות למים וגם את הפעילות של טרנספורטרים של אוריאה, וכך מחזק את התהליך.

חלק 7 - PAH ופינוי חומרים דרך הטובולים

PAH: Filtration יחד עם Secretion

PAH ‏(Para-aminohippuric acid) הוא חומר שמשמש להערכת ה־Renal plasma flow. הוא עובר גם פילטרציה בגלומרולי וגם סקרציה בפרוקסימל טובולי, וכמעט אינו עובר ספיגה מחדש. כשטרנספורטרי הסקרציה אינם רוויים, רוב ה־PAH שמגיע לכליה יוצא בשתן, ולכן Clearance שלו יכול לשמש להערכת Effective RPF.

Saturation ו־Tm של PAH

גם הסקרציה של PAH מתבצעת באמצעות מספר מוגבל של טרנספורטרים, ולכן אפשר להגיע ל־Tm. לפני הרוויה, ככל שריכוז PAH בפלזמה עולה, גם כמות החומר שעוברת סקרציה גדלה. לאחר הרוויה, הסקרציה אינה יכולה לגדול מעבר לקצב המקסימלי, ואילו כמות PAH שעוברת פילטרציה ממשיכה לעלות. לכן עקומת האקסקרציה ממשיכה לעלות, אך נעשית מקבילה לעקומת הפילטרציה.

כאשר הטרנספורטרים רוויים, חלק משמעותי יותר של PAH נשאר בדם היוצא מהכליה. במצב הזה Clearance של PAH ממעיט בערך ה־RPF האמיתי. גם כאשר התנאים מתאימים למדידה, מדובר ב־Effective RPF, מפני שהמיצוי של PAH בכליה אינו מושלם.

לדוגמה, אם ה־RPF הוא 650 מ״ל לדקה וה־Hematocrit הוא 0.45, נקבל:

Clearance של חומרים: גבוה, נמוך או שווה ל־GFR

את ה־Clearance של כל חומר מחשבים באותה נוסחה:

• Clearance קרוב ל־GFR - חומר שעובר פילטרציה בלבד, בלי ספיגה מחדש ובלי סקרציה; הדוגמה היא אינולין.
• Clearance גבוה מה־GFR - חומר שעובר פילטרציה וגם סקרציה; למשל קריאטינין. ‏PAH הוא דוגמה ל־Clearance גבוה במיוחד בזכות סקרציה משמעותית.
• Clearance נמוך מה־GFR - חומר שעובר ספיגה מחדש לאחר פילטרציה; למשל אוריאה, וכן חומרים שרובם נספגים בחזרה, כמו סודיום וגלוקוז בתנאים רגילים.

ה־Clearance מושפע מהכמות היוצאת בשתן ביחס לריכוז החומר בפלזמה, ולכן הוא שונה מ־Excretion rate, שהוא רק $U_X\cdot\dot V$.

חלק 8 - יחסי TF/P ותרגילי Clearance

TF/P: ריכוז חומר בטובולי ביחס לפלזמה

TF/P הוא היחס בין ריכוז חומר מסוים בנוזל הטובולרי (Tubular fluid) לבין ריכוזו בפלזמה:

היחס עוזר להבין כיצד ריכוז החומר משתנה לאורך הנפרון, אך צריך לזכור שגם ספיגה של מים משנה את הריכוז, אפילו אם כמות החומר עצמה אינה משתנה:

• TF/P = 1 - ריכוז החומר בטובולי זהה לריכוזו בפלזמה. הדבר אפשרי גם כאשר חומר ומים נספגים באותה פרופורציה, כפי שמתרחש בסודיום בפרוקסימל טובולי.
• TF/P קטן מ־1 - ריכוז החומר בטובולי נמוך יחסית לפלזמה, משום שהוא נספג יותר מהמים. דוגמאות: גלוקוז וחומצות אמינו לאורך הפרוקסימל.
• TF/P גדול מ־1 - ריכוז החומר בטובולי גבוה יחסית לפלזמה, למשל בגלל ספיגה של מים במידה רבה יותר מהחומר, או בגלל סקרציה של החומר לתוך הטובולי.

לדוגמה, $TF/P_{Na}=0.8$ פירושו שריכוז הסודיום בטובולי הוא 80% מריכוזו בפלזמה. מכיוון ש־TF/P עצמו מושפע מכמות המים, הוא אינו מספיק לבדו כדי לקבוע איזה אחוז מכמות הסודיום שעברה פילטרציה יגיע לשתן.

TF/P של אינולין כמדד לספיגת מים

אינולין אינו עובר ספיגה מחדש או סקרציה, ולכן ככל שמים נספגים מהטובולי, ריכוז האינולין בנוזל שנותר עולה. היחס $TF/P_{Inulin}$ משמש מדד עקיף לכמות המים שנספגה.

אם $TF/P_{Inulin}=100$, ריכוז האינולין בנוזל הטובולרי גדול פי 100 מריכוזו בפלזמה, ולכן:

כלומר, 99% מהמים שעברו פילטרציה כבר נספגו, ורק 1% נותר בנוזל בשלב הנמדד.

Double ratio: נרמול של החומר לאינולין

כדי להתחשב בספיגת המים, מחלקים את יחס $TF/P$ של החומר ביחס $TF/P$ של אינולין:

היחס הזה מתאר את החלק מה־Filtered load של החומר שנותר בנוזל הטובולרי בנקודת המדידה. לדוגמה, Double ratio של פוטסיום = 0.3 פירושו שבנקודת המדידה נותרו 30% מכמות הפוטסיום שעברה פילטרציה; נטו 70% כבר הוצאו מהנוזל הטובולרי. אם היחס נמדד בשתן הסופי, הוא מתאר את החלק המופרש בשתן.

תרגיל: Clearance ratio של סודיום

במהלך 24 שעות נאספו 1.44 ליטר שתן מאדם שמקבל עירוי אינולין. הריכוזים שנמדדו הם:

ראשית מחשבים את תפוקת השתן בדקה. 1.44 ליטר הם 1,440 מיליליטר ביממה, וביממה יש 1,440 דקות:

כעת מחשבים את Clearance של האינולין, השווה ל־GFR:

ואת Clearance של הסודיום:

לבסוף מנרמלים את Clearance של הסודיום ל־Clearance של אינולין:

כלומר, כ־1% מהסודיום שעבר פילטרציה מופרש בשתן, ולכן בקירוב 99% ממנו עברו ספיגה מחדש. ה־Clearance ratio משווה את ה־Clearance של חומר מסוים ל־GFR, ואילו ה־TF/P ratio מתייחס לריכוז החומר בנוזל טובולרי ביחס לפלזמה. שני היחסים מספקים מידע שונה, ולכן חשוב להבחין ביניהם.