תרגול 6 אלקטרופיזיולוגיה של הלב

נושאים מרכזיים

• מהירויות הולכה במערכת ההולכה הלבבית
• פוטנציאל פעולה של תא שריר חדרי
• פוטנציאל פעולה של תאי קוצב ב־SA node
• השפעת תעלות נתרן מהירות על Phase 0 ומהירות הולכה
• השפעת המערכת הסימפתטית והפאראסימפתטית על קצב הלב
• השפעת חסימת תעלות סידן מסוג L
• צימוד עירור-כיווץ בשריר הלב
• תקופה רפרקטורית ומניעת טטנוס בשריר הלב
• Funny current ותרופות שמורידות דופק בלי לפגוע בכיווץ

שאלות

שאלה 1: מהירויות הולכה בלב

נמדדו מהירויות הולכה של פוטנציאלי פעולה בארבעה אזורים שונים בלב של נבדקים צעירים ובריאים:

איזה מיפוי מתאים ביותר לארבעת האזורים?

1. AV node → Atrial myocytes → Bundle branches → Purkinje fibers
2. AV node → Bundle branches → Atrial myocytes → Purkinje fibers
3. AV node → Bundle branches → Ventricular myocytes → Purkinje fibers
4. Atrial myocytes → Bundle branches → AV node → Ventricular myocytes
5. Atrial myocytes → Purkinje fibers → Bundle branches → Ventricular myocytes

פתרון

התשובה הנכונה היא (1).

הסדר לפי מהירות הולכה הוא:

CopyRun

AV node
  ↓
Atrial / ventricular contractile myocytes
  ↓
Bundle branches
  ↓
Purkinje fibers

ה־AV node הוא האזור האיטי ביותר:

\[0.01\text{–}0.05 \, \mathrm{m/sec}\]

לכן הערך:

\[0.035 \, \mathrm{m/sec}\]

מתאים ל־AV node.

תאי שריר חוזיים בעליות ובחדרים מוליכים מהר יותר מה־AV node, אך לא מהר כמו סיבי ההולכה המיוחדים. לכן:

\[0.931 \, \mathrm{m/sec}\]

מתאים ל־atrial myocytes.

ה־bundle branches מהירים יותר, סביב:

\[\sim 2 \, \mathrm{m/sec}\]

וה־Purkinje fibers הם המהירים ביותר, סביב:

\[\sim 4 \, \mathrm{m/sec}\]

לכן המיפוי הוא:

CopyRun

Location 1 = AV node
Location 2 = Atrial myocytes
Location 3 = Bundle branches
Location 4 = Purkinje fibers

המשמעות הפיזיולוגית: ההולכה האיטית ב־AV node יוצרת עיכוב שמאפשר לעליות לסיים את הדה־פולריזציה וההתכווצות לפני התחלת הדה־פולריזציה החדרית.

שאלה 2: למה דווקא ה־AV node מוליך לאט?

מהי המשמעות הפיזיולוגית העיקרית של ההולכה האיטית ב־AV node?

1. יצירת כיווץ חזק יותר של חדר שמאל
2. מניעת דה־פולריזציה של העליות
3. מתן זמן לעליות להתרוקן אל החדרים לפני כיווץ חדרי
4. האצת פיזור הדה־פולריזציה בחדרים
5. מניעת כניסת סידן לתאי שריר הלב

שאלה 3: פאזות בפוטנציאל פעולה חדרי

איזה צימוד בין phase לבין תיאור נכון לגבי פוטנציאל פעולה של תא שריר חדרי?

1. Phase 0 - פוטנציאל מנוחה הקרוב ל־$E_K$
2. Phase 1 - כניסת סידן ממושכת ויצירת plateau
3. Phase 2 - plateau שבו מוליכות לסידן עולה זמנית
4. Phase 3 - כניסת נתרן מהירה לתא
5. Phase 4 - רה־פולריזציה מהירה בגלל יציאת סידן

Phase 0 = דה־פולריזציה מהירה בגלל כניסת Na+
Phase 1 = רה־פולריזציה התחלתית קצרה
Phase 2 = Plateau, בעיקר בגלל כניסת Ca2+ דרך תעלות L-type
Phase 3 = רה־פולריזציה בגלל עלייה ביציאת K+
Phase 4 = פוטנציאל מנוחה, קרוב ל־EK

שאלה 4: איזה phase הכי קרוב לפוטנציאל שיווי המשקל של אשלגן?

במהלך פוטנציאל פעולה של תא שריר חדרי, באיזה phase פוטנציאל הממברנה קרוב ביותר לפוטנציאל שיווי המשקל של אשלגן, $E_K$?

1. Phase 0
2. Phase 1
3. Phase 2
4. Phase 3
5. Phase 4

פתרון

התשובה הנכונה היא (5).

Phase 4 הוא פוטנציאל המנוחה של תא שריר חדרי.

בשלב זה הממברנה חדירה מאוד לאשלגן, ולכן פוטנציאל הממברנה מתקרב ל־$E_K$:

\[V_m \approx E_K\]

לכן תא שריר חדרי במנוחה נמצא סביב:

\[-90 \, \mathrm{mV}\]

זה שונה מתאי קוצב כמו SA node, שבהם אין פוטנציאל מנוחה יציב אלא דה־פולריזציה דיאסטולית איטית.

מהתרגול: מה שחייבים לדעת הם המספרים - פוטנציאל נרסט (שיווי המשקל) ש היונים.

אפשר גם להבין - רק בשלב 4…

שאלה 5: מתי מוליכות לאשלגן עולה מאוד בתא שריר חדרי?

באיזה phase של פוטנציאל הפעולה החדרי חדירות/מוליכות הממברנה לאשלגן ($\ce{K^+}$) עולה מאוד וגורמת לרה־פולריזציה?

1. Phase 0
2. Phase 1
3. Phase 2
4. Phase 3
5. Phase 4

יותר יציאת K+
  ↓
פנים התא נעשה שלילי יותר
  ↓
רה־פולריזציה

שאלה 3 בתרגול

שאלה 6: זרם יוני ב־SA node ב־$-60 \, \mathrm{mV}$

בתא קוצב ב־SA node, כאשר פוטנציאל הממברנה הוא בערך:

איזה זרם יוני צפוי להיפתח ולהתחיל את הדה־פולריזציה האיטית?

1. יציאת $\ce{K^+}$ מהירה דרך תעלות אשלגן תלויות מתח
2. כניסת $\ce{Na^+}$ דרך funny current / slow sodium current
3. כניסת $\ce{Ca^{2+}}$ דרך תעלות L-type בשיא פוטנציאל הפעולה
4. יציאת $\ce{Cl^-}$ מהתא
5. חסימה מלאה של כל הזרמים היוניים

Funny current / If
  ↓
Na+ נכנס לתא
  ↓
הממברנה נעשית פחות שלילית
  ↓
התא מתקדם לכיוון threshold

שאלה 4 בתרגול

שאלה 7: חסימה חלקית של תעלות נתרן מהירות בתא חדרי

תרופה חוסמת חלקית תעלות נתרן מהירות בתא שריר חדרי (fast sodium channels).

מה צפוי לקרות לפוטנציאל הפעולה ולמהירות ההולכה בחדר?

1. Phase 0 יהיה תלול יותר ומהירות ההולכה תעלה
2. Phase 0 יהיה פחות תלול ומהירות ההולכה תרד
3. Phase 2 יתארך משמעותית ומהירות ההולכה תעלה
4. Phase 3 ייעלם ולכן התא לא יעבור רה־פולריזציה
5. לא תהיה השפעה כי תעלות נתרן אינן משתתפות בפוטנציאל פעולה חדרי

פתרון

התשובה הנכונה היא (2).

בתאי שריר חדריים, Phase 0 נוצר בעיקר בגלל פתיחה מהירה של תעלות נתרן:

\[\ce{Na^+ -> \text{in}}\]

כאשר חוסמים חלקית את תעלות הנתרן המהירות:

• פחות $\ce{Na^+}$ נכנס במהירות
• העלייה בפוטנציאל הממברנה איטית יותר
• השיפוע של Phase 0 קטן
• הדה־פולריזציה המקסימלית עשויה להיות נמוכה יותר
• מהירות ההולכה בחדר יורדת

CopyRun

Fast Na+ channel block
  ↓
↓ slope of Phase 0
  ↓
↓ conduction velocity

זהו עיקרון מרכזי בתרופות אנטי-אריתמיות מסוג Class I, כמו quinidine ו־lidocaine.

שאלה 5 בתרגול

בתא מתכווץ:

• מ $(-90)$ ל $(-70)$, מקור היונים מתא קוצב דה פולריציה . שלב 4
• upstroke של אשלגן? שלב 0 (בתא קוצב זה נתרן)
• שלב 3 רה פולריזציה

שאלה 8: השפעה סימפתטית על SA node

איזה שינוי מסביר בצורה הטובה ביותר את ההשפעה הסימפתטית על קצב הלב?

1. ירידה בחדירות ה־SA node לנתרן
2. עלייה בחדירות ה־SA node לנתרן
3. עלייה בחדירות ה־SA node לאשלגן
4. ירידה בחדירות שריר הלב לסידן
5. ירידה בשיפוע Phase 4 בתאי הקוצב

↑ Na+ entry through funny current
  ↓
Phase 4 becomes steeper
  ↓
threshold is reached faster
  ↓
heart rate increases

שאלה 9: גירוי וגאלי לעומת גירוי סימפתטי

מה צפוי לקרות ל־SA node בעקבות גירוי וגאלי משמעותי?

1. Phase 4 מתקצר וקצב הלב עולה
2. פוטנציאל הקוצב נעשה פחות שלילי וקצב הלב עולה
3. חדירות לאשלגן עולה, פוטנציאל הקוצב נעשה שלילי יותר, וקצב הלב יורד
4. כניסת סידן לשריר החדר עולה ולכן הכיווץ מתחזק
5. תעלות נתרן מהירות בתאי חדר נפתחות מוקדם יותר

↑ K+ permeability
  ↓
more negative pacemaker potential
  ↓
longer Phase 4
  ↓
threshold reached later
  ↓
heart rate decreases

שאלה 6 בתרגול

שאלה 10: חסימת תעלות סידן מסוג L בתא חדרי

לאחר מתן תרופה שחוסמת חלקית תעלות סידן מסוג L בתא חדרי, איזה שינוי צפוי בפוטנציאל הפעולה?

1. קיצור של Phase 0 בלבד, ללא שינוי ב־plateau
2. הארכת plateau בגלל כניסת סידן ממושכת יותר
3. קיצור משמעותי של Phase 2 וירידה בכוח הכיווץ
4. היעלמות של Phase 4
5. היפרפולריזציה ממושכת בגלל פתיחת תעלות כלור

פתרון

התשובה הנכונה היא (3).

בתמונה למעלה זה גרף D.

תעלות סידן מסוג L חשובות בעיקר ל־Phase 2, שלב ה־plateau של פוטנציאל הפעולה החדרי.

במהלך Phase 2:

\[\ce{Ca^{2+} -> \text{in}}\]

כניסת הסידן:

1. שומרת על plateau ממושך
2. מפעילה Calcium-induced calcium release מה־SR
3. תורמת לכוח הכיווץ

חסימת תעלות L-type calcium channels תגרום ל:

CopyRun

↓ Ca2+ influx
  ↓
shorter plateau
  ↓
shorter action potential duration
  ↓
↓ contractile force

לכן התשובה היא קיצור Phase 2 וירידה בכוח הכיווץ.

שאלה 11: צימוד עירור-כיווץ בשריר הלב

איזה רצף מתאר נכון את צימוד העירור-כיווץ בתא שריר לב?

1. $\ce{Na^+}$ נקשר לטרופונין C ← שחרור אקטין ← כיווץ
2. $\ce{Ca^{2+}}$ נכנס דרך תעלות L-type ← גורם לשחרור $\ce{Ca^{2+}}$ מה־SR ← $\ce{Ca^{2+}}$ נקשר ל־troponin C ← cross-bridge cycling
3. $\ce{K^+}$ נכנס לתא ← מפעיל SERCA ← כיווץ
4. $\ce{Cl^-}$ יוצא מהתא ← נקשר למיוזין ← כיווץ
5. ATP נקשר לטרופומיוזין ומונע רה־פולריזציה

Action potential
  ↓
Opening of L-type Ca2+ channels
  ↓
Ca2+ enters the cell
  ↓
Ca2+ triggers Ca2+ release from SR through RyR
  ↓
Ca2+ binds Troponin C
  ↓
Tropomyosin moves
  ↓
Myosin binds actin
  ↓
Contraction

שאלה 7 בתרגול

שאלה 12: למה שריר הלב לא יכול לעבור טטנוס?

שריר שלד יכול לעבור tetanic contraction כאשר הוא מגורה בתדירות גבוהה. לעומת זאת, שריר הלב אינו יכול לעבור טטנוס פיזיולוגי.

מה המנגנון המרכזי שמונע טטנוס בשריר הלב?

1. אין פוטנציאלי פעולה בשריר הלב
2. תקופה רפרקטורית מוחלטת ארוכה שנמשכת כמעט כמו הכיווץ עצמו
3. ה־SA node יורה רק פעם אחת בחיים
4. בשריר הלב אין תעלות סידן
5. בשריר הלב אין אקטין ומיוזין

פתרון

התשובה הנכונה היא (2).

בשריר הלב יש absolute refractory period ארוך מאוד.

כמו ניאגרה של שירותים, לפעמים אי אפשר להוריד את המים שוב עד שהמים יתמלא מחדש.

הסיבה המרכזית היא ה־plateau של פוטנציאל הפעולה החדרי, שנוצר בעיקר בגלל כניסת סידן:

CopyRun

Long plateau
  ↓
Long absolute refractory period
  ↓
cell cannot be restimulated immediately
  ↓
no summation
  ↓
no tetanus

התקופה הרפרקטורית נמשכת כמעט כמו הכיווץ עצמו. לכן עד שהתא יכול להגיב לגירוי חדש, הכוח המכני כבר כמעט ירד.

בשריר שלד, לעומת זאת, פוטנציאל הפעולה קצר בהרבה מהכיווץ. לכן אפשר לתת גירויים חוזרים לפני שהכיווץ הקודם הסתיים, לקבל summation, ובתדירות גבוהה לקבל tetanus.

המשמעות הפיזיולוגית קריטית: אם הלב היה יכול לעבור טטנוס, הוא היה נשאר מכווץ ולא היה יכול להתמלא מחדש בדם.

שאלה 8 בתרגול

שאלה 13: תרופה שמורידה דופק בלי לפגוע בכיווץ

מטופל עם מחלת לב מקבל תרופה שמורידה באופן סלקטיבי את קצב הלב, אך אינה פוגעת בכיווץ שריר הלב ואינה פוגעת בהרפיה.

איזה transporter/channel התרופה כנראה מעכבת?

1. Funny sodium channels during Phase 4
2. L-type calcium channels during Phase 2
3. Rapid sodium channels during Phase 0
4. Slow delayed rectifier potassium channels during Phase 3
5. Sodium-potassium ATPase

פתרון

התשובה הנכונה היא (1).

תרופה שמורידה דופק בלי לפגוע בכיווץ מתאימה לעיכוב ה־funny current בתאי SA node.

ה־funny current פעיל בזמן Phase 4 של תאי קוצב:

CopyRun

If / funny current
  ↓
slow diastolic depolarization
  ↓
threshold reached
  ↓
SA node fires

עיכוב של התעלה:

CopyRun

↓ If
  ↓
slower Phase 4
  ↓
threshold reached later
  ↓
↓ heart rate

זו השפעה כרונוטרופית שלילית:

\[\, \text{Negative chronotropic effect}\]

אך אין פגיעה ישירה בכוח הכיווץ:

\[\, \text{No negative inotropic effect}\]

ולכן זה שונה מחסימת תעלות סידן מסוג L, שיכולה להוריד גם דופק/הולכה וגם כוח כיווץ.

שאלה 14: למה חסימת תעלות סידן אינה מתאימה לתיאור “מוריד דופק בלבד”?

אותו מטופל מקבל תרופה שמורידה דופק בלי לפגוע בכיווץ. למה חסימת תעלות סידן מסוג L אינה התשובה הטובה ביותר?

1. כי תעלות סידן מסוג L אינן קיימות בלב
2. כי חסימתן מקצרת את Phase 0 בתאי חדר בלבד
3. כי חסימתן יכולה להפחית כניסת סידן לתאי שריר הלב ולכן לפגוע בכוח הכיווץ
4. כי חסימתן מגבירה את פעילות משאבת נתרן-אשלגן
5. כי חסימתן מגבירה טטנוס בשריר הלב

↓ Ca2+ entry
  ↓
↓ Ca2+-induced Ca2+ release
  ↓
↓ contraction force

שאלה 15: מה יקרה אם נחסום תעלות אשלגן בשלב הרה־פולריזציה?

חסימה של תעלות אשלגן המשתתפות ב־Phase 3 בתא חדרי צפויה לגרום בעיקר ל:

1. קיצור פוטנציאל הפעולה והתקופה הרפרקטורית
2. הארכת הרה־פולריזציה, הארכת פוטנציאל הפעולה והארכת התקופה הרפרקטורית
3. ביטול כניסת סידן דרך תעלות L-type
4. ירידה בשיפוע Phase 0 בגלל חסימת נתרן
5. הפיכת התא לתא קוצב מסוג SA node

↓ K+ efflux
  ↓
slower repolarization
  ↓
longer action potential duration
  ↓
longer refractory period