שיעור 12 הציטוסקלטון

הקדמה: הציטוסקלטון כמערכת תמיכה דינמית

הציטוסקלטון מהווה את ״שלד״ התא האוקריוטי, אך בניגוד לשלד הפיזיולוגי הקבוע, הציטוסקלטון הוא מערכת דינמית ומשתנה המאפשרת לתא לבצע מגוון רחב של פעילויות. מערכת זו כוללת רשת מורכבת של סיבי חלבון הפרוסים בכל חלקי התא ומקנים לו צורה, יכולת תנועה, ואפשרות להעביר חומרים בתוכו ממקום למקום.

ההבנה של חשיבות הציטוסקלטון עולה בבירור כאשר אנו בוחנים דוגמאות קיצוניות מהטבע. דג המתגורר בעומקי האוקיינוס, במקום שבו הלחץ עשוי להרוס צוללות, מצליח לשמור על מבנה תאיו הודות לציטוסקלטון מותאם. כאשר מעלים דג כזה לפני הים, הירידה הדרמטית בלחץ גורמת לקריסת הציטוסקלטון ולהרס מבנה התא, מה שמסביר את השינוי הדרמטי בצורתו.

התפקידים המרכזיים של הציטוסקלטון

הציטוסקלטון מבצע מספר תפקידים קריטיים:

• תמיכה מבנית - מקנה לתא צורה מוגדרת ויציבות מכנית
• תנועת תאים - מאפשר תנועה פעילה של התא כולו
• תנועה פנים-תאית - מעביר אברונים וחלבונים בתוך התא
• חלוקת תאים - משתתף בתהליך המיטוזה והציטוקינזיס
• קביעת פולריות תאית - מארגן את התא למחוזות פונקציונליים שונים

המרכיבים העיקריים של הציטוסקלטון

הציטוסקלטון מורכב משלושה סוגי סיבים עיקריים, כל אחד בעל מאפיינים ייחודיים ותפקידים ספציפיים:

סיבי אקטין (Actin Filaments)

מבנה בסיסי:

סיבי האקטין הם הדקים ביותר מבין רכיבי הציטוסקלטון, בקוטר של כ-7 ננומטר. הם בנויים מחזרות של חלבון האקטין במבנה דמוי צמה כפולה.

פולימריזציה דינמית:

האקטין קיים בשני מצבים עיקריים:

• G-actin (Globular actin) - מונומרים בודדים של אקטין הקשורים למולקולת ATP
• F-actin (Filamentous actin) - פילמנטים של אקטין שבהם ה-ATP עבר הידרוליזה ל-ADP

פילמנט (מאנגלית: Filament; ובעברית קוּר) הוא שרשרת ארוכה עשויה חלבונים, למשל בשיער, בשרירים או בשוטון. לעיתים מתחברים קורים יחד ליצירת מבנה חזק וקשיח. קורים לדוגמה בתאים הם מיקרוטובולים, קוּרֵי אקטין וסיבי ביניים. (ויקיפדיה)

מנגנון הפולימריזציה:

1. נוקליאציה - יצירת גרעיני התחלה של הפילמנט
2. אלונגציה - הוספת מונומרי G-actin עם ATP לקצה החיובי (Plus end)
3. מצב יציב - קצב הוספה שווה לקצב הפירוק

המנגנון הדינמי מאפשר לתא לשנות במהירות את מבנה הציטוסקלטון בהתאם לצרכיו. הקצה החיובי של הפילמנט גדל במהירות כאשר ישנה זמינות של G-actin עם ATP, בעוד הקצה השלילי (Minus end) נוטה להתפרק.

מיקרוטובולים (Microtubules)

מבנה צינורי:

המיקרוטובולים הם הגדולים ביותר מרכיבי הציטוסקלטון, בקוטר של כ-25 ננומטר. הם בנויים כצינורות חלולים המורכבים מ-13 פרוטופילמנטים (Protopfilaments) המסודרים במעגל.

יחידות הבנייה:

כל פילמנט בנוי מדימרים של:

• α-טובולין (הירוק הבהיר בתמונות מיקרוסקופיה)
• β-טובולין (הירוק הכהה)

פולימריזציה עם GTP:

בניגוד לאקטין המשתמש ב-ATP, המיקרוטובולים משתמשים ב-GTP כמקור אנרגיה לפולימריזציה (Guanosine Triphosphate).

התהליך דומה לאקטין - GTP-טובולין נוסף לקצה החיובי, ולאחר ההוספה עובר הידרוליזה ל-GDP-טובולין.

יתרונות המבנה הצינורי:

1. חוזק מבני - צורת הצינור מקנה קשיחות גבוהה
2. יעילות פולימריזציה - ניתן להוסיף יחידות רק בהיקף, לא בכל הנפח
3. מסלולי תנועה - המיקרוטובולים משמשים כ״כבישים״ לתנועת אברונים

פילמנטים ביניים (Intermediate Filaments - קוּרֵי ביניים)

גיוון חלבוני:

בניגוד לאקטין והמיקרוטובולים הבנויים מחלבון אחד, פילמנטים ביניים בנויים ממגוון חלבונים, בהתאם לסוג התא:

• קרטין - בתאי אפיתל, שיער וציפורניים
• למין - במעטפת הגרעין
• נוירופילמנטים - באקסונים של נוירונים
• ויממטין - בתאי חיבור ופיברובלסטים

תפקיד מבני:

פילמנטי ביניים מספקים בעיקר תמיכה מכנית ויציבות, והם פחות דינמיים מהסיבים האחרים. הם אחראים על החוזק המכני של רקמות כמו עור (קרטין) ועל יציבות הגרעין (למין).

מבני ציטוסקלטון מיוחדים ותפקידיהם

פילופודיה - ״אצבעות״ התא

מבנה:

פילופודיה הן בליטות דקות דמויות אצבעות הבולטות מקצה התא. הן מכילות צרורות של סיבי אקטין מקבילים שמכוונים באותו כיוון (מהקצה השלילי אל החיובי).

תפקידים:

1. חישה סביבתית - זיהוי גירויים כימיים ופיזיים
2. יוזמת תנועה - מנחות את כיוון תנועת התא
3. יצירת קשרים - התחברות לתאים אחרים או למטריקס החוץ-תאי

חלבונים מעורבים:

• קרוס-לינקרים - חלבונים המחברים בין סיבי האקטין המקבילים
• חלבוני קיצור - מונעים מהפילמנט לגדול מעבר לאורך הרצוי

למלופודיה - ״הכנף המנחה״

מבנה:

למלופודיה היא רשת מסועפת של סיבי אקטין היוצרת מבנה דמוי כנף בחלק הקדמי של התא הנע.

מנגנון ההסתעפות:

החלבון Arp2/3 יוצר נקודות הסתעפות בסיבי האקטין הקיימים, מה שמאפשר יצירת רשת צפופה ומסועפת של פילמנטים.

Arp2/3 - (Actin-Related Protein)

תפקיד בתנועת תאים:

הלמלופודיה מהווה את ה״מנוע״ העיקרי לתנועת התא. הפולימריזציה המהירה של האקטין דוחפת את הממברנה קדימה, בעוד התכווצות בחלק האחורי של התא מושכת את גוף התא אחרי הקצה המנחה.

מנגנוני תנועת תאים

החלבונים המניעים - מיוזין

מבנה מיוזין

המיוזין הוא חלבון מנוע המורכב מ:

• ראש גלובולרי - מכיל אתר קישור לאקטין ואתר הידרוליזת ATP
• צוואר גמיש - מאפשר תנועת הראש
• זנב סליליני - מתארגן עם מיוזינים אחרים למבנים גדולים יותר

מנגנון הפעולה:

1. קישור - ראש המיוזין נקשר לסיב האקטין
2. שחזרור כוח - הידרוליזת ATP גורמת לשינוי קונפורמציה וליצירת כוח
3. שחרור - קישור ATP חדש גורם לשחרור המיוזין מהאקטין
4. איפוס - המיוזין חוזר למצב ההתחלתי

מנגנון ה״רצ’ט״: התנועה הכיוונית של המיוזין על האקטין דומה למנגנון רצ’ט - המיוזין יכול לנוע רק בכיוון אחד (לכיוון הקצה החיובי) ולא יכול לחזור אחורה ללא השקעת אנרגיה.

תנועת תאים באמצעות אדהזינים

המנגנון המשולב:

תנועת תאים מצריכה תיאום מדויק בין מספר תהליכים:

1. יצירת פילופודיה/למלופודיה - הפילמנטים הגדלים דוחפים את הממברנה קדימה
2. יצירת אדהזיות - האדהזינים נקשרים למטריקס החוץ-תאי
3. התכווצות - חלבוני מיוזין יוצרים התכווצות שמושכת את גוף התא
4. שחרור אדהזיות אחוריות - מאפשר לחלק האחורי של התא להתקדם

סידור אנטי-מקביל:

בנקודות ההתקשרות בין התא למטריקס, סיבי האקטין מסודרים בצורה אנטי-מקבילית - חלק מכוונים מהמינוס לפלוס בכיוון אחד, וחלק בכיוון ההפוך. סידור זה מאפשר למיוזין ליצור התכווצות יעילה על ידי משיכה בשני הכיוונים בו-זמנית.

ניצול הציטוסקלטון על ידי פתוגנים

אסטרטגיות חיידקיות

חיידקים פתוגניים פיתחו אמצעים מתוחכמים לניצול הציטוסקלטון של התא המארח לטובתם:

• סלמונלה (Salmonella): מפרישה חלבונים בשם ״אפקטורים״ שמתערבים בפעילות חלבוני Arp2/3 של התא המארח. התוצאה היא יצירת בליטות ממברנליות שמקיפות את הסלמונלה ומושכות אותה פנימה לתא.

  התהליך הזה נקרא ״בליעה מחוללת״ כיוון שהתא למעשה ״בולע״ את החיידק בעל כורחו.

• ליסטריה (Listeria): מגייסת את חלבוני האקטין לאחר שחודרת לתא, ויוצרת בעזרתם ״זנב״ של פילמנטים שדוחף אותה קדימה בתוך התא ומאפשר לה להתפשט לתאים שכנים.

השלכות רפואיות

הבנת מנגנוני הניצול הללו פותחה דרכים חדשות במחקר הרפואי:

• פיתוח תרופות - חסימת החלבונים שהחיידקים משתמשים בהם
• חיסונים - יצירת התגובה חיסונית נגד האפקטורים החיידקיים
• דיאגנוסטיקה - זיהוי זיהומים על בסיס שינויים בציטוסקלטון

אתגרי הטיפול בסלמונלה:

הטיפול בזיהומי סלמונלה מורכב מכמה סיבות:

1. עמידות לאנטיביוטיקות - סלמונלה עמידה לרוב האנטיביוטיקות הנפוצות
2. תחרות מיקרוביומית - האנטיביוטיקות הורגות תחילה את החיידקים המועילים שמונעים מהסלמונלה להתפשט
3. הסתרה תוך-תאית - החיידק מסתתר בתוך התאים במקום נגיש פחות לאנטיביוטיקות

לכן, הטיפול העיקרי הוא תומך ומסתמך על מערכת החיסון הטבעית.

הציטוסקלטון ברקמת השריר

ארגון מיוחד בתאי השריר

בתאי השריר, הציטוסקלטון מאורגן בצורה מאוד מסודרת ומתמחה:

הסרקומר - היחידה הפונקציונלית

הסרקומר הוא המבנה החוזר הבסיסי בסיב השריר, המורכב מ:

• סיבי אקטין דקים - מעוגנים ל-Z-disk
• סיבי מיוזין עבים - ממוקמים במרכז הסרקומר
• חלבונים רגולטוריים - כמו טרופומיוזין הנקשר לאקטין

המנגנון המולקולרי של התכווצות:

1. מצב מנוחה - הטרופומיוזין חוסם את אתרי הקישור של המיוזין על האקטין
2. עירור - אצטילכולין משתחרר מהנוירון המוטורי
3. שחרור סידן - ה-ER (רשת אנדופלזמטית) משחרר יוני סידן
4. קישור סידן - הסידן נקשר לטרופונין ומזיז את הטרופומיוזין
5. התכווצות - המיוזין יכול כעת להיקשר לאקטין וליצור כוח
6. הרפיה - הסידן נשאב חזרה ל-ER והשריר נרפה

ארגון כיווני של סיבי השריר

הסידור האנטי-מקביל:

בסרקומר, סיבי האקטין מסודרים כך שהקצוות החיוביים שלהם פונים לכיוון המרכז מכיוונים הפוכים. הסידור הזה מאפשר לסיבי המיוזין, הנעים תמיד לכיוון הקצה החיובי, למשוך את שני קצוות הסרקומר זה לכיוון זה ולגרום להתכווצות.

חשיבות הטרופומיוזין:

הטרופומיוזין אינו רק חלבון רגולטורי אלא גם מייצב את אורך סיבי האקטין ומונע מהם להמשיך ולגדול באופן בלתי מבוקר, דבר שייפגע ביכולת ההתכווצות של השריר.

מיקרוטובולים - כבישי התא

המבנה והארגון

המרכז המארגן של המיקרוטובולים (MTOC)

המיקרוטובולים צומחים מנקודות מיוחדות בתא הנקראות מרכזי ארגון של מיקרוטובולים.

במרכזי ארגון של מיקרוטובולים נמצאים:

• צנטריולים - מבנים צילינדריים המורכבים מ-9 טריפלטים של מיקרוטובולים
• חומר פרי-צנטריולי - רשת חלבונים המכילה אתרי נוקליאציה למיקרוטובולים

הארגון הרדיאלי: ברוב התאים, המיקרוטובולים מאורגנים ברדיוס מהמרכז לכיוון פריפריית התא, כאשר הקצוות השליליים קרובים למרכז והחיוביים בפריפריה.

תפקידי המיקרוטובולים

תנועת אברונים:

המיקרוטובולים משמשים כמסלולי תנועה לאברונים שונים בתא:

חלבוני המנוע:

• דיניין - נע לכיוון הקצה השלילי (לכיוון המרכז)
• קינזין - נע לכיוון הקצה החיובי (לכיוון הפריפריה)

מנגנון התנועה:

חלבוני המנוע קושרים מצד אחד למיקרוטובול ומצד שני ל״מטען״ (וזיקולה, אברון או חלבון). הם משתמשים באנרגיית ATP כדי לנוע על גבי המיקרוטובול בצעדים מדודים של כ-8 ננומטר לכל מולקולת ATP.

תפקידים נוספים:

• חלוקת תאים - המיקרוטובולים יוצרים את הציר המיטוטי המפריד את הכרומוזומים
• שמירה על מיקום אברונים - מקבעים את מיקומם של גרעין התא, ER והאברונים האחרים
• יצירת סיליה ופלג’לה - מבנים תנועתיים בולטים מהתא

סיליה ופלג’לה

המבנה הבסיסי (אקסונמה)

סיליה ופלג’לה בנויים על בסיס של מבנה הנקרא אקסונמה, המורכב מ:

• 9 זוגות מיקרוטובולים חיצוניים - מסודרים במעגל
• 2 מיקרוטובולים מרכזיים - במרכז המבנה
• זרועות דיניין - יוצרות תנועה על ידי החלקה בין המיקרוטובולים

תפקידים:

• בדרכי הנשימה - סיליה מניעות ליחה וזיהומים כלפי מעלה
• בתאי זרע - הפלג’לום מאפשר תנועה
• בכיוון הזרימה - סיליה בכליות ובמוח מכוונות זרימת נוזלים

הציטוסקלטון כמטרה תרפויטית

תרופות המשפיעות על המיקרוטובולים

טקסול (פקליטקסל)

טקסול הוא תרופה כימותרפית הפועלת על ידי התערבות בדינמיקה של המיקרוטובולים:

מנגנון הפעולה:

• ייצוב המיקרוטובולים - טקסול נקשר למיקרוטובולים ומונע מהם להתפרק
• הפרעה לחלוקת תאים - ללא יכולת פירוק וארגון מחדש של המיקרוטובולים, התא לא יכול לעבור מיטוזה תקינה
• אפופטוזיס - תאים שלא יכולים להתחלק נכנסים למוות תאי מתוכנת

סלקטיביות יחסית:

למרות שטקסול פוגע בכל התאים, הוא פוגע יותר בתאי סרטן כיוון שהם מתחלקים במהירות רבה יותר מתאים רגילים.

תופעות לוואי:

התאים הבריאים הנפגעים ביותר הם אלו המתחלקים במהירות:

• תאי מערכת החיסון - גורם לדיכוי חיסוני
• תאי שיער - גורם לנשירת שיער
• תאי מעי - גורם לשלשולים ובחילות

רעלנים טבעיים

במהלך מיליארדי שנות אבולוציה, אורגניזמים שונים פיתחו רעלנים המתערבים בציטוסקלטון כנשק ביולוגי:

רעלני אקטין:

• פאלואידין - מייצב את סיבי האקטין ומונע פירוק
• לטרונקולין - מפרק את סיבי האקטין
• ציטוכלזין - חוסם את הפולימריזציה של אקטין

רעלני מיקרוטובולים:

• קולכיצין - מפרק מיקרוטובולים
• ווינבלסטין וווינקריסטין - מונעים פולימריזציה של טובולין

חלק מהרעלנים הללו נמצאים בשימוש כתרופות בריכוזים מבוקרים.

וויסות הציטוסקלטון והתאמה לתפקוד

גמישות מול יציבות

הציטוסקלטון חייב לאזן בין שני דרישות נראות סותרות:

• יציבות מבנית - מתן תמיכה מכנית לתא
• דינמיות תפקודית - התאמה מהירה לשינויים בצרכי התא

מנגנוני הוויסות:

1. קשרים לא קוולנטיים - מאפשרים הרכבה ופירוק מהירים
2. חלבונים מווסתים - שולטים על קצב הפולימריזציה והפירוק
3. מודיפיקציות פוסט-טרנסלציוניות - משנות את תכונות החלבונים
4. אורגניזציה מרחבית - ארגון שונה בחלקים שונים של התא

התאמה לסוג התא

סוגי תאים שונים מציגים ארגון שונה של הציטוסקלטון:

תאי אפיתל:

• מיקרוטובולים מאורגנים אנכית לקביעת פולריות
• אקטין מרוכז בחלק העליון ליצירת מיקרווילי
• פילמנטים ביניים (קרטין) מספקים עמידות מכנית

פיברובלסטים:

• מיקרוטובולים מאורגנים רדיאלית לתנועה
• רשת אקטין נרחבת ליצירת כוח ותנועה
• סיבי עמיד מקבילים לכיוון התנועה

נוירונים:

• מיקרוטובולים מאורגנים במקביל לאורך האקסון
• אקטין מרוכז בקונוס הגדילה
• נוירופילמנטים מייצבים את צורת האקסון

השלכות רפואיות ומחלות

מחלות גנטיות של הציטוסקלטון

מוטציות בלמין:

• פרוגריה - הזדקנות מואצת עקב למין פגום
• מיופתיות - חולשת שרירים עקב בעיות במעטפת הגרעין
• ליפודיסטרופיה - הפרעות בחלוקת שומן

מוטציות בקרטין:

• אפידרמוליזיס בולוזה - שבירות עור קיצונית
• ללת הציפורניים וחמק - מומים בקרטין של ציפורניים ושיער

מוטציות בחלבוני הציליה:

• תסמונת קרטגנר - ליקוי בתפקוד הציליה גורם לדלקות ריאות חוזרות
• מחלות כליה פוליציסטיות - ליקוי בחישה של ציליה הכליה

סרטן והציטוסקלטון

תפקיד הציטוסקלטון בסרטן:

• פלישה וגרורות - תאי סרטן משתמשים בציטוסקלטון לתנועה ופלישה
• עמידות לתרופות - שינויים בציטוסקלטון יכולים להקנות עמידות לכימותרפיה
• חלוקה בלתי מבוקרת - ליקויים בוויסות הציטוסקלטון תורמים לחלוקה סרטנית

אסטרטגיות טיפול:

• תרופות ממוקדות ציטוסקלטון - כמו טקסול וווינקה אלקלואידים
• חסימת תנועת תאים - מניעת היווצרות גרורות
• שילוב תרופות - התקפה על מספר מטרות בציטוסקלטון

סיכום והשלכות

הציטוסקלטון מייצג אחת המערכות המתוחכמות ביותר בתא האוקריוטי. המבנה הדינמי שלו מאפשר לתא לבצע מגוון רחב של תפקודים - מתמיכה מכנית בסיסית ועד תנועה מתוחכמת ותגובה לגירויים סביבתיים. ההבנה המעמיקה של מערכת זו חיונית לא רק להבנת ביולוגיה בסיסית אלא גם לפיתוח טיפולים רפואיים חדשים.

הדינמיות הגבוהה של הציטוסקלטון, המושגת באמצעות קשרים לא קוולנטיים ושימוש באנרגיית ATP/GTP, מאפשרת לתאים להגיב במהירות לשינויים סביבתיים ולבצע תפקודים מורכבים כמו תנועה מכוונת, חלוקה מדויקת ותחבורה פנים-תאית יעילה.

הניצול של הציטוסקלטון על ידי פתוגנים מדגיש את המרכזיות של מערכת זו בתפקוד התא, ופותח אפיקים חדשים למחקר ולפיתוח תרופות. הבנת המנגנונים הללו עשויה להוביל לפיתוח תרופות חדשות נגד זיהומים חיידקיים ופטרייתיים.

בתחום הרפואה, הציטוסקלטון מהווה מטרה חשובה לטיפול בסרטן, והבנתו מעמיקה עשויה להוביל לפיתוח תרופות סלקטיביות יותר עם פחות תופעות לוואי. כמו כן, הבנת מחלות גנטיות הקשורות לציטוסקלטון פותחת אפשרויות לטיפולי גנים ותרפיות חדשניות.

העתיד של חקר הציטוסקלטון צפוי להתמקד בהבנה מתקדמת יותר של הוויסות הדינמי של המערכת, פיתוח שיטות הדמייה חדשות לחקירת התהליכים בזמן אמת, ויצירת טיפולים מותאמים אישית המבוססים על הפרופיל הייחודי של הציטוסקלטון בתאי המטופל.