שיעור 10 הלבלב האנדוקריני וסוכרת

חלק 1 - הלבלב האנדוקריני: מבנה כללי ואיי לנגרהנס

הלבלב הוא איבר מעורב: רובו אקסוקריני, ומיעוטו אנדוקריני. החלק האקסוקריני מפריש אנזימי עיכול וביקרבונט למערכת העיכול. החלק האנדוקריני מורכב מאיים קטנים המפוזרים בתוך הרקמה האקסוקרינית, והוא מפריש הורמונים ישירות לדם.

אפשר לדמות את הלבלב האנדוקריני לנציב שמחלק תלושי מזון. ה”תלושים” הם האינסולין: הם מסייעים לווסת אילו תאים יוכלו לקלוט גלוקוז מן הדם ובאיזה היקף. כך מתואמת זמינות המזון עם צורכי הרקמות, והגלוקוז אינו מחולק באופן בלתי מבוקר לכל תא.

איי לנגרהנס

איי לנגרהנס התגלו כקבוצות תאים בהירות בתוך רקמת הלבלב האקסוקרינית. באדם ובמכרסמים הם מכילים מספר סוגי תאים אנדוקריניים:

• תאי β (בטא) - מפרישים אינסולין.
• תאי α (אלפא) - מפרישים גלוקגון.
• תאי δ (דלתא) - מפרישים סומטוסטטין.
• אוכלוסייה נוספת של תאים מכונה PP cells / gamma cells, המפרישה Pancreatic polypeptide.

מבנה איי לנגרהנס שונה בין אדם לעכבר:

• באדם הפיזור של סוגי התאים באי פחות “מסודר”.
• בעכבר קיים לעיתים מבנה טיפוסי של ליבה של תאי בטא וסביבה היקפית עשירה יותר בתאי אלפא ודלתא.

חלק ניכר מהידע על איי לנגרהנס מבוסס על מחקר בבעלי חיים. ההבדלים האנטומיים בין אדם לעכבר מחייבים זהירות בהשלכת ממצאים ממודל חיה לפיזיולוגיה האנושית.

מאפייני ההורמונים בלבלב

סומטוסטטין קיים בכמה צורות. בלבלב חשובה במיוחד הצורה הקצרה, המורכבת מ־14 חומצות אמינו.

חלק 2 - אינסולין: סינתזה, עיבוד ו־C-peptide

האינסולין נוצר תחילה כ־Preproinsulin:

1. נוצרת שרשרת פוליפפטידית אחת הכוללת רצף signal / leader שמכוון את החלבון אל ה־RER.
2. לאחר כניסתו למערכת ההפרשה מוסר הרצף המוביל, ונוצר Proinsulin.
3. ה־Proinsulin מתקפל במרחב ונוצרים בו קשרי דיסולפיד בין שיירי ציסטאין.
4. לפני ההפרשה מתבצע ביקוע נוסף, שבו מוסר הקטע האמצעי - C-peptide.
5. התוצר הסופי הוא אינסולין בשל שמורכב משתי שרשראות:
   • שרשרת A
   • שרשרת B
6. האינסולין נארז בוזיקולות ומופרש יחד עם C-peptide.

מה חשוב לזכור על C-peptide?

• C-peptide מופרש ביחס סטויכיומטרי של 1:1 עם האינסולין האנדוגני.
• לכן מדידת C-peptide בדם מאפשרת להעריך האם החולה עדיין מייצר אינסולין בעצמו.
• אם מודדים רק אינסולין, לא תמיד יודעים אם מקורו הוא:
  • אינסולין שהגוף ייצר, או
  • אינסולין שהמטופל הזריק מבחוץ.

זו הסיבה ש־C-peptide חשוב במיוחד בהערכה של חולי סוכרת שכבר מטופלים באינסולין: הוא לא בהכרח מבדיל לבדו בין Type 1 ל־Type 2, אבל הוא כן אומר האם עדיין קיימת הפרשה פנימית של אינסולין.

חלק 3 - צורות אינסולין ואנלוגים טיפוליים

אינסולין טבעי: שיווי משקל בין מונומר להקסמר

האינסולין הטבעי יכול להימצא בשיווי משקל בין:

• Monomer - הצורה הפעילה שנקשרת לרצפטור.
• Hexamer - קומפלקס של שש מולקולות אינסולין.

כאשר ריכוז האינסולין גבוה, למשל סמוך למקום ההפרשה, נוטה להיווצר יותר hexamer. כאשר הריכוז יורד ברקמות פריפריות, שיווי המשקל זז יותר לכיוון monomer. מבחינה פיזיולוגית זה מאפשר לגוף לווסת את זמינות האינסולין הפעיל.

להבחנה בין שתי הצורות יש חשיבות תפקודית:

• Hexamer אינו הצורה שנקשרת ביעילות לרצפטור.
• Monomer הוא הצורה הרלוונטית לפעילות הביולוגית.

אנלוגים של אינסולין

הבנת שיווי המשקל בין מונומר להקסמר אפשרה לפתח אנלוגים טיפוליים:

אינסולינים מהירי פעולה (Fast-acting)

הרעיון: לפגוע ביכולת ליצור hexamer, כך שהאינסולין יישאר זמין יותר כמונומר ויפעל מהר.

דוגמאות לאינסולינים מהירי פעולה:

• Lispro
• Glulisine
• Aspart

אלה אנלוגים שניתנים כאשר רוצים השפעה מהירה, למשל סביב ארוחות או כאשר צריך להוריד רמת גלוקוז יחסית מהר.

אינסולין בזאלי ארוך טווח

כאן הרעיון הוא הפוך: לייצב צורה שמשתחררת לאט יותר.

דוגמאות לאנלוגים ארוכי פעולה:

• Glargine - מייצב יותר את התנהגות האינסולין כך שתתקבל פעילות ממושכת.
• Detemir ו־Degludec - נקשרים חזק ל־Albumin בזכות תוספת של חומצת שומן, ולכן משתחררים לאט.

כלומר:

ההבדל העקרוני: באנלוגים מהירי פעולה משנים את נטיית מולקולות האינסולין להתאגד, כדי לזרז את זמינותן. באנלוגים בזאליים משנים את תכונות ההתאגדות או הקישור לחלבון נשא כדי להאריך את משך הפעולה.

למה בכלל צריך כמה סוגי אינסולין?

בפיזיולוגיה תקינה תא בטא עושה ניטור רציף של רמת הגלוקוז ומפריש אינסולין בהתאם. גם משאבות אינסולין ו־closed loop systems עדיין אינן מחקות באופן מושלם את תאי הבטא. לכן בטיפול פרמקולוגי מנסים לחקות שני מרכיבים:

1. Basal insulin - הפרשה בסיסית מתמשכת.
2. Bolus / fast-acting insulin - תוספות סביב ארוחות או בתגובה לעליות סוכר.

חלק 4 - גלוקגון ותוצרי הגן GcG

גלוקגון מופרש מתאי אלפא ומשלים את פעולתו של אינסולין בשמירה על רמות הגלוקוז. הפעולה של שני ההורמונים אינה סימטרית: אינסולין משפיע על ניצול ואגירה של חומרי מזון ברקמות רבות, בעוד שגלוקגון פועל בעיקר ברקמות מטרה מוגדרות להעלאת זמינות הגלוקוז.

על אילו רקמות גלוקגון פועל?

רקמות המטרה המרכזיות של גלוקגון הן:

• כבד
• רקמת שומן

בכבד

גלוקגון גורם ל:

• פירוק גליקוגן (Glycogenolysis)
• גלוקונאוגנזה (Gluconeogenesis)

כלומר הוא מעלה את רמת הגלוקוז בדם על ידי יצירת גלוקוז חדש ושחרורו ממאגרים.

ברקמת שומן

גלוקגון תורם לגיוס מצעים מטבוליים שיכולים בסופו של דבר לתמוך בייצור גלוקוז בכבד.

ומה עם השריר?

השריר מכיל מאגרים משמעותיים של גליקוגן, אולם משתמש בהם בעיקר לצרכיו שלו. לכן גליקוגן השריר אינו משמש מקור ישיר לשחרור גלוקוז חופשי לדם, בשונה ממאגרי הגליקוגן בכבד.

הגן GcG ותוצריו

הגן GcG קשור ליצירת מספר פפטידים, ובהם:

• Glucagon
• Glicentin
• Oxyntomodulin
• GLP-1
• GLP-2

GLP-1 מוכר במיוחד בזכות תרופות אגוניסטיות המשמשות בין היתר לטיפול בהשמנה. GLP-2 הוא תוצר נוסף של אותו מקור פפטידי.

חלק 5 - סומטוסטטין ותיאום בין הורמוני הלבלב

דמיינו אב היושב מול הטלוויזיה: ילדה אחת שרה בקול, אחיה מתופף חזק יותר כדי להתחרות בה, והיא מגבירה את השירה. האב מתערב ומורה לשניהם: “שקט, כל אחד לחדר שלו”. כך אפשר להבין את הפעולה המרסנת של סומטוסטטין.

זהו בדיוק תפקידו של סומטוסטטין בלבלב:

• הוא מופרש מתאי דלתא.
• הוא מעכב את תאי האלפא ואת תאי הבטא.
• הוא מאפשר למערכת לעשות מעין reset קצר.

כלומר, כאשר יש תנודות בין אינסולין לגלוקגון, סומטוסטטין מסייע למנוע מצב של “פול גז בניוטרל” - מצב שבו המערכת מפעילה מנגנונים מתנגשים באותו זמן.

סיפור הסטודנט מקיימברידג’

סטודנט לרפואה באוניברסיטת קיימברידג’ דרש במהלך מבחן “שיכר ועוגות”, בהסתמך על סעיף בתקנון עתיק של האוניברסיטה. לאחר שקיבל מזון, הוא אכל והמשיך בבחינה. כעת נעקוב אחר מה שקורה למאזן הסוכר בגופו בעקבות הארוחה:

1. אוכלים פחמימה
2. רמת הגלוקוז עולה
3. מופרש אינסולין
4. רמת הגלוקוז יורדת
5. מופרש גלוקגון
6. רמת הגלוקוז עולה שוב
7. שוב אינסולין, וכן הלאה.

התגובה לארוחה עשויה ליצור מחזור של עליית גלוקוז, הפרשת אינסולין, ירידת גלוקוז והפרשת גלוקגון. כדי למנוע הפעלה מקבילה ומוגזמת של המערכות, סומטוסטטין מרסן את הפרשת שני ההורמונים ומאפשר לבקרה להתייצב.

חלק 6 - מחלות בלבלב

1. סוכרת

סוכרת מתפתחת כאשר פעולת האינסולין אינה מספיקה לשמירה על מאזן גלוקוז תקין. הגורם יכול להיות פגיעה בייצור האינסולין, ירידה בתגובת הרקמות אליו, או שילוב של שני המנגנונים. אופי ההפרעה שונה בין סוגי הסוכרת.

2. Cystic Fibrosis

Cystic fibrosis פוגעת במנגנוני העברת יונים והפרשות. בלבלב, שבו גם התאים האקסוקריניים וגם התאים האנדוקריניים הם תאים מפרישים, הפרעה במנגנוני ההפרשה עלולה לפגוע בתפקוד האיבר.

3. Exocrine Pancreatic Insufficiency (EPI)

זהו מצב שבו התאים האקסוקריניים אינם מפרישים מספיק אנזימי עיכול. התוצאה היא:

• האדם אוכל,
• אך אינו מעכל היטב את המזון,
• וחומרי המזון יוצאים בצואה מבלי שעברו עיכול וספיגה תקינים.

ללא תחליף לאנזימי העיכול, תת־הספיגה עלולה להיות חמורה מאוד. טיפול אפשרי הוא קפסולות המכילות אנזימי עיכול ומצופות במעטפת:

• עמידה ב־pH חומצי של הקיבה,
• ומשחררת את התוכן כאשר ה־pH עולה בהמשך המעי.

4. Pancreatitis

פנקראטיטיס היא דלקת לבלב שבה אנזימי עיכול מופעלים במקום הלא נכון ופוגעים ברקמת הלבלב עצמה. זו מחלה:

• קשה,
• כואבת מאוד,
• ועלולה להוביל לנזק הולך וגדל לרקמת הלבלב, כולל פגיעה גם במרכיב האנדוקריני.

5. סרטן לבלב

סרטן לבלב הוא מחלה קשה, שעלולה להיות כרוכה בכאב משמעותי ובפרוגנוזה קשה. הלבלב עשיר בעצבוב, ולכן פגיעה בו יכולה לגרום לכאב עז. סטיב ג’ובס הוא דוגמה מוכרת לאדם שחלה בסרטן בלבלב.

חלק 7 - טרנספורטרים לגלוקוז: GLUT1-4

GLUT = Glucose Transporter.

ארבעה נשאי גלוקוז חשובים להבנת חלוקת הגלוקוז בין רקמות הגוף:

GLUT1

• מצוי כמעט בכל הרקמות.
• מכניס גלוקוז ללא תלות באינסולין.
• מתאפיין ב־High affinity, ‏low capacity - נקשר היטב לגלוקוז אך קיבולת ההעברה שלו נמוכה יחסית.

GLUT3

• מצוי בנוירונים, ובפרט במוח.
• גם הוא אינו תלוי באינסולין.
• בעל affinity גבוהה מאוד, כך שהוא מאפשר למוח לקבל גלוקוז גם כאשר ריכוזי הגלוקוז נמוכים יחסית.

המסר: המוח יקבל את שלו קודם.

GLUT2

• מצוי בין היתר ב:
  • תאי בטא,
  • כבד,
  • כליה.
• זהו נשא עם affinity נמוכה יותר / סף גבוה יותר.

אפשר להבין את פעולתו כמעין “מתג”:

• כאשר רמות הגלוקוז אינן גבוהות - הפעילות שלו פחות משמעותית.
• כאשר רמות הגלוקוז עולות מספיק - גלוקוז נכנס לתא הבטא, התא “מתעורר”, ומתחילה הפרשת אינסולין.

GLUT4

• נמצא ב:
  • שרירי שלד
  • רקמת שומן
• זהו הנשׂא העיקרי מבין הארבעה שתלוי באינסולין.

Km אינו המדד היחיד לתפקוד נשא. גם ל־Capacity - כמות הגלוקוז שהנשא מסוגל להעביר - יש משמעות: נשא יכול לקשור גלוקוז בקלות אך להעביר כמות קטנה יחסית, או לקשור ביעילות נמוכה יותר ולהעביר כמות גדולה כאשר הוא פעיל.

חלק 8 - ניסוי הזרקת גלוקגון והקשר להפרשת אינסולין

בניסוי שנערך בסטודנטים לרפואה נבדקה תגובת הגוף להזרקת גלוקגון:

• ביד אחת נמדדו:
  • רמות גלוקוז
  • רמות אינסולין
• וביד השנייה הוזרק גלוקגון.

התוצאה שנצפתה

לאחר הזרקת גלוקגון:

• רמות הגלוקוז עלו.
• נראתה גם עלייה ברמות האינסולין.
• במדידות התקבל הרושם שהעלייה באינסולין הקדימה מעט את העלייה הנמדדת בגלוקוז.

מה הסיקו מזה תחילה?

הפרשנות הקלאסית לניסוי כזה הייתה:

• ייתכן שלתאי בטא יש Glucagon receptor,
• ולכן הם יכולים לחוש את הגלוקגון ישירות ולהפריש אינסולין.

האפשרות של איתות ישיר מגלוקגון לתאי בטא נחקרה גם באמצעות Glucagon signaling ושינויים ניסויים ברצפטור לגלוקגון.

חלק 9 - ניסוי חסימת הכבד: מי באמת שולט על הפרשת אינסולין וגלוקגון?

הניסוי הבא בוחן שתי אפשרויות להסבר העלייה באינסולין לאחר הזרקת גלוקגון: השפעה ישירה של גלוקגון על תאי בטא, או השפעה עקיפה דרך שחרור גלוקוז מהכבד.

שלב 1 - צביעת הרצפטור

בצביעה זוהו:

• אינסולין
• גלוקגון
• הרצפטור לגלוקגון

הממצא המרכזי:

• בצביעה זו לא זוהה הרצפטור לגלוקגון על תאי בטא.
• הרצפטור זוהה בהתאמה טובה יותר לתאי אלפא.

ממצא זה מתאים לאפשרות של Feedback inhibition: תא האלפא מפריש גלוקגון, חש את האות ההורמונלי דרך הרצפטור ומרסן בהתאם את ההפרשה.

שלב 2 - חסימת הכבד

בוצע ניסוי שבו חסמו את אספקת הדם / הקישור הפונקציונלי של הכבד, והראו באמצעות צבע כחול שהכבד אכן הוצא מהמשחק, בעוד שאר הגוף כן נצבע.

שלב 3 - הזרקת גלוקגון

בוצעו שתי קבוצות:

1. חיות ביקורת
2. חיות עם כבד “מנותק” פונקציונלית

נבדקו:

• רמות גלוקוז
• רמות אינסולין

מה קרה לגלוקוז?

• בחיות ביקורת: גלוקגון העלה גלוקוז כצפוי.
• בחיות עם כבד חסום: הגלוקוז לא עלה.

זה הגיוני, כי גלוקגון מעלה גלוקוז בעיקר דרך פעולתו על הכבד.

מה קרה לאינסולין?

• בחיות ביקורת: אינסולין עלה.
• בחיות עם כבד חסום: אינסולין לא עלה.

המסקנה מן ההשוואה בין הקבוצות:

העלייה באינסולין אחרי מתן גלוקגון אינה נובעת מחישה ישירה של גלוקגון על ידי תאי בטא, אלא מעלייה בגלוקוז שמקורה בפעילות הגלוקגון על הכבד.

כלומר, אפשר להסביר את העלייה באינסולין בעקבות גלוקגון באמצעות המסלול העקיף דרך הכבד, בלי להניח איתות ישיר לתאי בטא בניסוי זה.

הניסוי ההפוך - הזרקת אינסולין ומדידת גלוקגון

בשלב הרציפרוקלי:

• נותנים אינסולין,
• מודדים גלוקוז ו־גלוקגון.

מה קורה לגלוקוז?

גם כאשר הכבד חסום, אינסולין עדיין יכול להוריד גלוקוז כי הוא משפיע על קליטת גלוקוז לרקמות אחרות.

מה קורה לגלוקגון?

• כאשר הכבד תקין, יש עלייה קלה בלבד בגלוקגון.
• כאשר הכבד חסום, יש עלייה גדולה יותר בגלוקגון.

ההסבר לתגובה המוגברת:

• תאי האלפא “לוחצים עוד יותר על הגז” כאשר ההשפעה המטבולית של גלוקגון אינה מתממשת.
• כלומר, כאשר אין תגובה אפקטיבית מהכבד, האלפא ממשיכים להגביר את ההפרשה.

איך מסבירים את התוצאה המקורית בסטודנטים?

שני הסברים אפשריים לפער בין זמני העלייה הנמדדים:

1. אפילו עלייה קטנה מאוד בגלוקוז יכולה להספיק לשחרור אינסולין, וייתכן שהבדלי היחידות והרגישות במדידה יוצרים רושם שהאינסולין “הקדים”.
2. ייתכן שהמרחק האנטומי בין אתר ההזרקה, הכבד ואתר המדידה מקשה לראות את רצף האירועים המדויק בזמן אמת.

העיקרון הפיזיולוגי המרכזי:

• אינסולין מופרש כאשר הגלוקוז עולה מעל סף מסוים.
• גלוקגון מופרש כאשר הגלוקוז יורד מתחת לסף מסוים.

חלק 10 - סוכרת סוג 1, סוכרת סוג 2 ותנגודת לאינסולין

סוכרת סוג 1

בסוכרת סוג 1 יש הרס אוטואימוני של תאי בטא. כלומר:

• מערכת החיסון תוקפת את תאי הבטא,
• הפרשת האינסולין נפגעת,
• ומתפתחת סוכרת.

הגורמים להופעת מחלות אוטואימוניות אינם מובנים במלואם. שני ממצאים חשובים בהקשר זה:

• אם יש לאדם מחלה אוטואימונית אחת, עולה הסיכוי למחלה אוטואימונית נוספת.
• במחקרי עכברי מודל, חשיפה לסביבה פחות סטרילית לוותה בירידה בתחלואה אוטואימונית.

ממצאים אלה מתקשרים להיפותזת ההיגיינה:

• מערכת החיסון “מחפשת עבודה”.
• סביבה סטרילית מדי עלולה לא תמיד להיות מיטבית מבחינת ויסות חיסוני.

זהו הסבר אפשרי, ואין להסיק מניסויים בעכברים על קשר סיבתי זהה בבני אדם.

סוכרת סוג 2

בסוכרת סוג 2, עלייה ממושכת בדרישה לאינסולין עשויה להביא עם הזמן לירידה ביכולת ההפרשה של תאי בטא. שני מנגנונים מרכזיים תורמים לכך:

1. עומס יתר על תאי הבטא - למשל צורך בהפרשת כמויות גדולות של אינסולין לאורך זמן.
2. תנגודת לאינסולין (Insulin resistance).

מהי תנגודת לאינסולין?

אפשר להבין תנגודת בעזרת אנלוגיה של שתיית קפה:

• בפעמים הראשונות קפה משפיע מאוד.
• עם הזמן מתרגלים.
• כדי להגיע לאותו אפקט צריך יותר.

זהו עקרון התנגודת:

צריך יותר מאותו חומר כדי להשיג את אותו אפקט.

בהקשר של אינסולין:

• הרקמות מגיבות פחות טוב לאינסולין,
• ולכן צריך יותר אינסולין כדי להכניס את אותה כמות גלוקוז לתאים,
• הדבר מעמיס על תאי הבטא,
• ובטווח הארוך תורם להתשה ולכשל שלהם.

מסר מסכם על סוכרת

היפרגליקמיה היא ביטוי להפרעה בוויסות ההורמונלי והמטבולי של הגלוקוז. הבנת המנגנונים שמייצרים את העלייה ברמת הסוכר חשובה להבנת המחלה עצמה.