העמוד עדיין בשלבי כתיבה.
הבהרה: Lipid Droplet מול ליפופרוטאינים
Lipid Droplet הוא טיפת שומן תוך-תאית הנמצאת בעיקר בתאי שומן ברקמה האדיפוזית. מדובר במאגר של טריגליצרידים ושומנים בתוך התא, עטוף בחלבונים ייעודיים. חשוב להבחין בין מבנה זה לבין כילומיקרונים וליפופרוטאינים אחרים המסתובבים בדם - אלה הם נשאים שונים לחלוטין. אמנם קיימות טיפות שומן גם ברקמות שונות ובמרחבים חוץ-תאיים, אך זהו נושא נפרד מנשאי השומן בדם.
כולסטרול בדם: אריזה וליפופרוטאינים
כולסטרול אינו מסתובב חופשי בדם אלא חייב להיות ארוז בתוך ליפופרוטאינים (ארבעה גופיפים עיקריים). במצב של אגירה והובלה, הכולסטרול נמצא בדרך כלל כ-Cholesteryl Ester (כולסטרול אסתר).
תהליך האסתריפיקציה של כולסטרול מתבצע באמצעות העברת שרשרת אציל (חומצת שומן) אל הכולסטרול. המקור לשרשרת האציל הוא פוספטידיל-כולין (Lecithin), והאנזים האחראי הוא $\ce{LCAT}$ - Lecithin-Cholesterol Acyltransferase. אנזים זה “לוקח” אציל מפוספטידיל-כולין ומעביר אותו לכולסטרול, וכך מתקבל כולסטרול אסתר. רכיב זה חשוב מאוד בהקשר של בקרה ומטבוליזם של כולסטרול.
המסלול האקסוגני: מהדיאטה לכבד דרך כילומיקרונים
כאשר אוכלים מזון עשיר בשומן, טריגליצרידים מהדיאטה אינם נספגים כטריגליצרידים שלמים. תחילה מתבצע פירוק לדי/מונו-אצילגליצרול וחומצות שומן. תאי המעי סופגים את התוצרים ומרכיבים מחדש טריגליצרידים, שכן טריגליצרידים הם מולקולות גדולות שאינן עוברות ממברנות בקלות.
השומן נארז בתוך כילומיקרונים (Chylomicrons) המכילים בעיקר טריגליצרידים, כולסטרול-אסטרים ומעט חלבונים. הכילומיקרונים מגיעים לקפילרות, שם מתבצע פירוק ושחרור Free Fatty Acids הנספגים לתאים שונים: לשריר לצורך אנרגיה, לרקמת שומן לאגירה, לבלוטת האדרנל (שם יש צורך גבוה בכולסטרול לייצור סטרואידים), ואצל נשים גם לרקמות נוספות הקשורות בייצור הורמונלי. שאריות הכילומיקרון (Remnants) חוזרות לכבד.
מחזור זה - מהמעי לכבד דרך כילומיקרונים - נקרא המסלול האקסוגני (Exogenous pathway), כיוון שמקורו “מבחוץ”, מהדיאטה. שומנים יכולים להיכנס גם דרך מערכת הלימפה ולהגיע בהמשך למחזור הדם.
המסלול האנדוגני: מהכבד לרקמות ובחזרה
בכבד, שאריות הכילומיקרון מתפרקות ונארזות מחדש ל-$\ce{VLDL}$ (Very Low Density Lipoprotein). ה-VLDL נשלח בדם לפריפריה ומתפרק בשלבים: $\ce{VLDL -> IDL -> LDL}$. במהלך הדרך, מה שצריך לרדת לרקמות יורד, וה-LDL שנותר חוזר לכבד.
מבחינה פונקציונלית, $\ce{VLDL}$ אחראי בעיקר על שינוע מהכבד לרקמות, בעוד $\ce{LDL}$ מחזיר לכבד את מה שנשאר ונאסף בדרך לחידוש אריזה ועיבוד. בנוסף, $\ce{HDL}$ נוצר ופועל כאוסף “עודפים” מהרקמות ומהדם ומחזיר אותם לכבד (Reverse transport).
לכל ליפופרוטאין יש סט חלבוני מעטפת (Apolipoproteins) שונה המאפשר פעולות שונות. במהלך זרם הדם מתקיימים תהליכי שינוי, העברה, פירוק והרכבה הקשורים באנזימים ובחלבוני המעטפת.
כניסת LDL לתא: Receptor-Mediated Endocytosis
ה-LDL אינו רק “מתפרק בחוץ” אלא נכנס לתאים לעיתים קרובות דרך Receptor Mediated Endocytosis. התהליך מתחיל כאשר ל-LDL יש חלבון חשוב על המעטפת - ApoB-100 - הנקשר ל-LDL Receptor על ממברנת התא. אז מתחילה אנדוציטוזה (שיכולה להיות תלויית קלתרין או לא), והוזיקולה מתאחדת עם ליזוזום לפירוק מרכיבי ה-LDL: חלבונים מתפרקים לחומצות אמינו חופשיות, ושומנים וכולסטרול משתחררים לשימוש או אגירה (למשל ל-Lipid Droplets ברקמת שומן).
הרצפטורים יכולים להתמחזר חזרה לממברנה או להיות מיוצרים מחדש דרך מסלול $\ce{ER -> Golgi -> vezicles -> membrane}$ - מסלול הסינתזה והשינוע של חלבוני ממברנה.
בקרה על סינתזת כולסטרול
הבקרה על סינתזת כולסטרול מתבצעת הן ישירות על אנזימים והן דרך המצב האנרגטי וההורמונלי. מרכז הבקרה הוא על $\ce{HMG-CoA Reductase}$ - האנזים המבצע את השלב $\ce{HMG-CoA -> Mevalonate}$. זהו שלב חד-כיווני הדורש אנרגיה, ולכן שם “יושבת” רוב הבקרה.
במצב אנרגטי נמוך (כאשר ATP נמוך), הגוף צריך אנרגיה ומעכב ביוסינתזה: $\ce{AMPK}$ מזרחן את $\ce{HMG-CoA Reductase}$ ובכך מעכב את סינתזת הכולסטרול. מבחינה הורמונלית, גלוקגון (“הורמון הרעב”) מכוון את המטבוליזם לייצור ושימור גלוקוז, ולכן מעכב תהליכי אגירה וסינתזה כמו כולסטרול. לעומת זאת, אינסולין (המופרש אחרי ארוחה) מעודד סינתזה של חומצות שומן וכולסטרול.
כאשר יש עודף כולסטרול חופשי, הוא “דוחף” לאסתריפיקציה ולאגירה. שני אנזימים מעורבים בכך: $\ce{LCAT}$ (שכבר הוזכר) ו-$\ce{ACAT}$ - Acyl-CoA:Cholesterol Acyltransferase (לאסתריפיקציה בתוך תאים ואגירה). בנוסף, Oxysterols (כולסטרול מחומצן עם קבוצות $\ce{OH}$ נוספות) הם סמן לעודף משמעותי של כולסטרול. עלייה באוקסיסטרולים נתפסת כרוויה מטבולית וגורמת לדיכוי מסלולי סינתזת כולסטרול. האוקסיסטרולים משמשים גם לתפקידים אחרים כתוצרי איתות, אך העלייה שלהם מאותתת על עודף.
עודף LDL וטרשת עורקים (Atherosclerosis)
עודף LDL וכולסטרול קשורים לטרשת עורקים כתהליך הדרגתי. התהליך מתחיל בהצטברות כולסטרול ושומן ב-Extra-cellular matrix סמוך לאנדותל, ואז מתגייסים מונוציטים שעוברים התמיינות למקרופאגים. המקרופאגים בולעים שומנים והופכים ל-Foam cells, ונוצרת פלאק המלווה בדלקת ונזק רקמתי, אפופטוזיס ונקרוזיס.
משטח לא חלק נוצר ומוביל לנטייה לתרומבוזה (קרישי דם). חסימה קריטית בעורקים (במיוחד הקורונריים) גורמת לאיסכמיה, נמק בשריר הלב, ובהמשך צלקת והשפעה על הולכה חשמלית. התחלה של תהליכים טרשתיים יכולה להופיע כבר בגיל צעיר (גם בגיל ההתבגרות), עם תרומה של גורמים גנטיים לצד תזונה וסביבה.
אינטגרציה בין רקמות: מבט הוליסטי
המטבוליזם הוא תלוי-רקמה, והרקמות “מדברות” זו עם זו. לא יכול להיות מצב שבו הכבד ממשיך לסנתז שומן בזמן שהשריר צריך דלק מיידי במאמץ, או שרקמה אחת “שבעה” ואחרת “רעבה” ללא התאמה מערכתית. שתי מערכות עיקריות מעבירות סיגנלים: מערכת העצבים (סיגנל מהיר ומקומי, כמו שחרור נוראדרנלין ליד העצב) ומערכת האנדוקרינית (הורמונים המופרשים מבלוטה ומגיעים דרך הדם לרקמות מרוחקות - מרחק של מעל מטר ממקום ההפרשה).
מנגנוני פעולת הורמונים: שלוש אסטרטגיות
החלוקה של מנגנוני פעולת ההורמונים היא לשלושה סוגים:
-
Metabotropic - הורמון נקשר לרצפטור על ממברנת התא, גורם לשינוי קונפורמציה ברצפטור, ומתחילה שרשרת מעבר אותות (כולל GPCR ו-Second messengers) המובילה לשינוי פעילות אנזימים.
-
Ionotropic - הורמון או ליגנד נקשר לתעלה, גורם לשינוי פוטנציאל הממברנה ומאזן היונים (למשל עלייה ב-$\ce{Ca^{2+}}$ תוך-תאי). מנגנון זה קשור להולכה עצבית ושחרור נוירוטרנסמיטורים.
-
הורמונים החודרים את הממברנה - הורמונים קטנים וליפופיליים יכולים להיכנס בדיפוזיה, להגיע לגרעין, להיקשר לפקטור שעתוק ולשנות ביטוי גנים (אפקט איטי יותר אך עמוק).
אין כלל פשוט הקושר בין סוג ההורמון למקור ההפרשה שלו.
הגברה (Amplification) במעבר אותות
עיקרון ההגברה מדגים כיצד סיגנל קטן יוצר אפקט ענק: ליגנד אחד מפעיל הרבה G-proteins, שמפעילים הרבה Adenylyl cyclase, שמייצר הרבה cAMP, שמפעיל הרבה PKA, שמפעיל אלפי מטרות. התוצאה היא תגובה מהירה וחזקה בתוך התא בזמן קצר (למשל שחרור גלוקוז או שינוי מטבולי בהתאם לצורך).
הורמונים: מבנה ומגוון
הורמונים מגוונים הן במקור (לב, שומן, קיבה ועוד) והן במבנה: אינסולין מורכב משתי שרשראות עם קשרי $\ce{S-S}$, גלוקגון הוא פפטיד קצר (כ-20+ חומצות אמינו), והורמונים אחרים (כמו גונדוטרופינים) מורכבים יותר.
ההבדל בין אנזים להורמון הוא מהותי: אנזים בעל פעילות קטליטית (סובסטרט ← תוצר), בעוד הורמון הוא אות הנקשר לרצפטור או מטרה ומפעיל שינוי או סיגנל.
גרלין מול גלוקגון: גרלין פועל בעיקר על המוח ומייצר דחף לאכילה (רעב “תחושתי”), בעוד גלוקגון מופרש מהלבלב ומשנה מטבוליזם ברקמות מטרה (כמו הכבד) כדי להעלות גלוקוז בדם (רעב “מטבולי”).
ביוסינתזת אינסולין
תהליך יצירת האינסולין מתחיל בסינתזה כשרשרת אחת עם Signal peptide (כיוון שזהו חלבון מופרש). לאחר חיתוך רצף האיתות וקיפול מתקבל Pro-insulin. חיתוך נוסף מסיר את ה-C-peptide ונוצר Mature insulin הפעיל עם קשרי $\ce{S-S}$.
Dorothy Hodgkin פיענחה את מבנה האינסולין בשיטות קריסטלוגרפיה וקיבלה על כך פרס נובל.
Top-Down מול Bottom-Up: כיווני שליטה הורמונלית
קיימים שני כיווני שליטה הורמונלית:
-
Top-Down - סיגנל שמתחיל במערכת העצבים המרכזית ומוריד שרשרת הורמונלית כלפי מטה (לדוגמה: פחד/Stress ← היפותלמוס ← אדרנלין/קורטיזול).
-
Bottom-Up - סיגנלים מרקמות או איברים פריפריים (קיבה, שומן וכו’) שעולים להשפיע על המוח ואז מפעילים תגובה מערכתית.
גם סיגנל “פנימי” כמו היפוגליקמיה יכול להשפיע ישירות על מערכת העצבים המרכזית, כיוון שהמוח רגיש מאוד לגלוקוז.
תפקידי הרקמות המרכזיות
כבד - “המנוע המטבולי”: מאגרי גליקוגן, ייצור מטבוליטים והורמונים, סילוק רעלים ותרופות (ציטוכרום P450).
לבלב - תאי α מייצרים גלוקגון, תאי β מייצרים אינסולין, תאי δ מייצרים הורמונים נוספים.
מוח - צורך גלוקוז בעיקר; ברעב מתקדם יודע לעבור לגופי קטו.
לב - צורך ATP באופן קבוע (מנוע שעובד כל הזמן).
רקמת שומן - מאגר אנרגיה, “עושר מטבולי”.
שריר - מייצר ATP בפעילות אירובית; בפעילות אנאירובית יש תרומה של תסיסה לקטית וקישור בין רקמות דרך לקטט.
מטבוליזם בכבד: סוכר
כניסת גלוקוז ולכידה בכבד
בכבד האנזים הוא Glucokinase (Hexokinase IV) עם $K_m$ גבוה. המשמעות: הוא פועל משמעותית רק כשגלוקוז בדם גבוה (אחרי ארוחה), כדי שלא “יחטוף” גלוקוז בכל עלייה קטנה ויפגע באספקה לרקמות אחרות.
גורל הגלוקוז בכבד
קודם כל - אגירה כגליקוגן. אם מאגרי הגליקוגן מלאים, גלוקוז עובר גליקוליזה ← פירובט ← $\ce{Acetyl-CoA}$. בעודף אנרגטי, ציטראט מצטבר במיטוכונדריה, יוצא לציטוזול, ו-$\ce{Acetyl-CoA}$ בציטוזול הולך לסינתזת חומצות שומן (דרך $\ce{Malonyl-CoA}$ ו-ACC) וגם לסינתזת כולסטרול (דרך Mevalonate ו-$\ce{HMG-CoA Reductase}$). עודף סוכר “בסוף” יכול להפוך לשומן.
מעגל הפנטוזות (PPP)
עודף $\ce{G6P}$ קשור למעגל הפנטוזות המספק ריבוז לנוקלאוטידים ו-NADPH כחומר מחזר לביוסינתזה (ליפידים, כולסטרול ועוד). במצבי גדילה, חלוקה וביוסינתזה, PPP נותן גם “אבני בניין” וגם כוח מחזר.
מצב חוסר אנרגיה
הכבד עובר לגלוקונאוגנזה. בכבד יש $\ce{Glucose-6-phosphatase}$ שמסיר פוספט ומאפשר לגלוקוז לצאת לדם. בשריר אין גלוקונאוגנזה - השריר מתמחה בהמרת אנרגיה כימית למכנית.
מטבוליזם בכבד: חלבונים וחומצות אמינו
חומצות אמינו מהדיאטה מגיעות לכבד. הרבה מהחנקן “מתנקז” לגלוטמט/גלוטמין דרך Transamination ו-Oxidative deamination. אספרטט משמש כ”גשר” בין מעגל קרבס למעגל האוריאה.
חומצות אמינו גלוקוגניות יכולות להיכנס למסלולים המאפשרים בסוף גלוקונאוגנזה. חומצות אמינו קטוגניות (כמו לאוצין) מובילות ל-$\ce{Acetyl-CoA}$ או גופי קטו ואינן מאפשרות יצירת גלוקוז.
עודף חנקן ופסולת חנקנית הולכים למעגל האוריאה בכבד, עם חלוקה בין מיטוכונדריה לציטוזול (אורניתין נכנס ויוצא).
רעב מתקדם: Alanine cycle
ברעב מתקדם הגוף מפרק חלבוני שריר (אקטין ומיוזין) כדי לספק מצע לגלוקונאוגנזה בכבד. העברת החנקן והפחמן מתבצעת דרך טרנסאמינציה לאלנין בשריר ← אלנין בדם ← כבד ← חזרה למסלולים (גלוטמט/אוריאה/קרבס לפי צורך).
מטבוליזם בכבד: חומצות שומן, β-Oxidation וגופי קטו
חומצות שומן מגיעות לכבד דרך ליפופרוטאינים ושאריות כילומיקרונים. אגירה מוגזמת בכבד יכולה להוביל ל-Fatty liver (שונה מ-Cirrhosis). חמצון חומצות שומן מתבצע ב-β-oxidation במיטוכונדריה (בשרשראות ארוכות מאוד יש צורך במעברי ממברנה ושינוע מתאים).
גופי קטו (Ketone bodies)
במצב של מחסור גדול בסוכר או רעב מתקדם, הכבד מייצר גופי קטו: אצטואצטט, $\ce{\beta}$-הידרוקסיבוטיראט ואצטון. אצטון נדיף ולכן יש ריח מהפה בקטוזיס; גם בסוכרת לא מאוזנת יכולים להופיע מאפיינים כאלה.
ברעב מתקדם (סביב 20~ יום) המוח יכול לבצע “סוויץ’” ולהשתמש בגופי קטו כמקור אנרגיה: פירוק לגופי קטו ← $\ce{Acetyl-CoA}$ ← מעגל קרבס. חשוב להדגיש: אי אפשר לייצר גלוקוז מגופי קטו - זהו מקור אנרגיה בלבד, לא מקור לגלוקונאוגנזה.
הערות על דיאטה קטוגנית
דיאטה קטוגנית עשויה להעלות כולסטרול וטריגליצרידים ולהעלות סיכון קרדיווסקולרי סטטיסטית. קיים גם סיכון לעלייה בחומצה אורית והשלכות (גאוט/פגיעה כלייתית). מצד שני, יש יתרון “תפקודי” שחלק מהאנשים מחפשים: רמה יציבה יותר של דלק (גופי קטו) ללא תנודות חדות של סוכר ועייפות, לעיתים לתקופות קצרות.
רקמת שומן: לבן, חום ובז’
קיימים שלושה סוגי תאי שומן: White adipose - אגירה; Brown adipose - עשיר במיטוכונדריות עם תפקיד מרכזי של תרמוגנזיס; Beige - תאי ביניים, תאי שומן לבנים שעברו “החמה” בתנאים מסוימים (כמו קור).
UCP-1 וייצור חום
ב-Brown ו-Beige יש ביטוי גבוה של $\ce{UCP-1}$ (Uncoupling Protein-1) המפריד (Uncouples) בין שרשרת מעבר האלקטרונים לייצור ATP. הוא מבטל בפועל את ניצול גרדיאנט הפרוטונים ל-ATP, והאנרגיה משתחררת כחום.
ניסוי PET-CT בקור
בניסוי נבדקה חלוקת גלוקוז מסומן: בטמפרטורה נוחה (27°C) צריכת הגלוקוז בולטת במוח ובלב. לאחר חשיפה לקור (19°C + אמבט קרח לרגליים, כשעתיים) נראתה עלייה בקליטת גלוקוז באזורי צוואר, כתפיים וסביב עמוד השדרה - אזורים אופייניים לרקמת שומן חום/בז’ - כהפעלה לצורך ייצור חום.
הצבע החום של רקמת השומן קשור לריבוי מיטוכונדריות וחלבוני נשימה כמו Cytochrome c עם קבוצה פרוסתטית המכילה ברזל.
דור פסקל