עיצובי מחקר באפידמיולוגיה: חתך רוחב, אקולוגי ו-RCT

הקדמה

הפער בין ההרצאות היה ארוך, אבל חשוב לזכור את החומר הקודם
היום נסיים את עיצובי המחקר: cross-sectional, ecological, ו-RCTs
בסוף יינתנו דוגמאות לשאלות בחינה

תזכורת מההרצאה הקודמת

Case Control Studies: מתחילים עם התוצאה וחוזרים אחורה לחשיפה
Cohort Studies: מתחילים עם החשיפה ומסתכלים קדימה על התוצאה

מחקרי חתך רוחב (Cross-Sectional Studies)

הגדרה

מחקרים תצפיתיים שבהם מודדים את החשיפה והתוצאה באותו זמן
כמו “תמונת מצב” (snapshot) של המצב
דוגמה: שואלים “האם אתה מעשן?” ו”האם יש לך סרטן ריאות?” באותו רגע

ההבדל המרכזי מעיצובים אחרים

במחקרי Cross-sectional: החשיפה והתוצאה נרשמות באותו זמן בדיוק

במחקרי Cohort ו-Case-Control: יש פרק זמן בין רישום החשיפה לרישום התוצאה

דוגמה לרטרוספקטיבי: בודקים רישומים רפואיים - מצב עישון בזמן X, סרטן ריאות בזמן Y
דוגמה לפרוספקטיבי: רושמים מצב עישון היום, בודקים סרטן ריאות בעוד 15-10 שנה

מה אפשר למדוד

לא ניתן למדוד היארעות (incidence) - כי היארעות דורשת מעקב אחר מקרים חדשים לאורך זמן
ניתן למדוד שכיחות (prevalence) - מספר המקרים הקיימים בנקודת זמן
Point prevalence או Period prevalence
ניתן לחשב Prevalence Ratio בין קבוצות

דוגמה מהכיתה: מגדר ותלות באלכוהול

פרטי המחקר:

13,000 משתתפים
בדקו האם גברים נוטים יותר לתלות באלכוהול
השתמשו בשאלון CAGE (שאלון מתוקף) למדידת תלות באלכוהול
זהו טבלת 2x2: מגדר (גברים/נשים) מול תלות באלכוהול (כן/לא)

תוצאות:

גברים: 1587/5669 = 28% (0.27) prevalence
נשים: 884/7334 = 12% (0.1) prevalence
Prevalence Ratio = 2.79 (גברים בסיכון פי 2.8)

למה החשיפה כאן טובה: מגדר הוא קבוע - לא משתנה לאורך זמן (לרוב האנשים)

יתרונות

זול ומהיר - רק שאלון אחד בנקודת זמן אחת
יעיל מאוד - אפשר לאסוף מידע על הרבה חשיפות ותוצאות בו-זמנית
טוב למדידת שכיחות ו-prevalence ratios
- תזכורת: Prevalence = (מספר המקרים הקיימים) / (מספר האנשים באוכלוסייה)
גמיש - אפשר לבדוק כמה השערות בו-זמנית (במגבלות השאלון)

חסרונות

רק תמונת מצב - אם נמדוד בזמן אחר נקבל תוצאה שונה
קושי בקביעת זמניות (temporality) - לא ברור מה בא לפני מה
לא מתאים למדידת היארעות - במיוחד למחלות קצרות כמו שפעת
לא מתאים למחלות נדירות - הסיכוי לתפוס מקרה בנקודת זמן אחת נמוך מאוד

הסבר על שפעת: הסיכוי שכשאני שואל אותך “יש לך שפעת עכשיו?” אתה בדיוק חולה שפעת - מאוד נמוך. צריך מעקב לאורך זמן.

מחקרים אקולוגיים (Ecological Studies)

הגדרה - מחקר אקולוגי

יחידת הניתוח היא קבוצה ולא פרט
משווים בין אוכלוסיות שלמות
אין נתונים ברמת הפרט - רק נתונים מצרפיים (aggregated data)

דוגמה מהמרצה: חיסון MMR בלונדון

פרטי המחקר:

השוואה בין 30 רובעים (districts) בלונדון
חלק נתנו מנה שנייה מוקדם, חלק מאוחר
נקודת מפנה: 2012 - כאשר החלו לתת מוקדם יותר
תוצאה: ברובעים שנתנו מוקדם - כיסוי חיסוני גבוה יותר ונשאר יציב
ברובעים שנתנו מאוחר - כיסוי חיסוני נשאר נמוך

אבל: אין מידע על כל ילד ספציפי - רק נתונים ברמת הרובע

יתרונות של מחקר אקולוגי

משתמשים בנתונים קיימים - זול ומהיר מאוד
טוב ליצירת השערות - צעד ראשון לפני מחקר יקר יותר
מאפשר השוואות רחבות - מדינות, קבוצות אתניות, רמות סוציו-אקונומיות
היחיד האפשרי לעיתים - כשאי אפשר לקבל נתונים אישיים

החיסרון המרכזי: כשל אקולוגי (Ecological Fallacy)

עיקרון: מה שנכון ברמת האוכלוסייה לא בהכרח נכון ברמת הפרט

דוגמאות מהמרצה:

ברובע עם כיסוי חיסוני גבוה - עדיין יש ילדים ספציפיים לא מחוסנים
האנלוגיה של הגובה: “אם לוקחים אדם גבוה מאוד ונמוך מאוד - בממוצע הם ממוצעים” - אבל זה לא אומר כלום על כל אחד מהם

מתי מתאים לעשות מחקר אקולוגי?

תלוי בשאלת המחקר:

מקרים שבהם מספיק

“איזו מדינה מגיעה ליעד החיסון?”
השוואות בין מדינות או יבשות
כשרוצים לבדוק מגמות כלליות

מקרים שבהם לא מספיק

“מה החסמים לחיסון באוכלוסיות מסוימות?”
כשרוצים להבין התנהגות אישית
כשצריך למדוד גורמי סיכון ברמת הפרט

שיקולים מעשיים במחקר אקולוגי

תקציב ומשאבים מוגבלים - לא כל מחקר צריך להיות מסובך
“מחקר מסובך יותר לא בהכרח טוב יותר”
לפעמים צריך תשובות מהירות ולא אפשר לחכות 10 שנים לתוצאות מחקר cohort

מחקרים מבוקרים אקראיים (Randomized Controlled Trials - RCTs)

הגדרה - RCT

מחקר שבו החוקרים מקצים אקראית אנשים לקבל או לא לקבל התערבות אחת או יותר.

מאפיינים מרכזיים

1. תמיד פרוספקטיבי

החוקר נותן את החשיפה/טיפול - יש לך שליטה על ההתערבות
עוקב אחרי המשתתפים קדימה בזמן
בניגוד למחקרים תצפיתיים שבהם אתה רק צופה במה שקרה

2. לפחות שתי קבוצות

קבוצת התערבות (intervention group)
קבוצת ביקורת/השוואה (control/comparison group)
אפשר יותר משתי קבוצות

3. הקצאה אקראית (Randomization)

זה הקריטי ביותר למחקר טוב!

מה זה לא אקראי

“כל שני בתור” - לא אקראי כי:
- אנשים יושבים ליד חברים
- חברים דומים זה לזה (מגדר, משפחה, מקום מגורים)
סדר אלפביתי - לא אקראי כי:
- ערבים: הרבה שמות מתחילים ב”אבו”
- יוצר הטיה אתנית

איך עושים רנדומיזציה אמיתית

אלגוריתם מחשב עם מספרים אקראיים
תוכנה מיוחדת לרנדומיזציה
לא לשים שמות בסדר אלפביתי - זה מכניס הטיה

איך בודקים שהאקראיות עבדה?

עיקרון: אם הרנדומיזציה טובה - הקבוצות יהיו דומות בכל המשתנים

בפועל:

שאלון התחלתי מפורט: גיל, משקל, גובה, מגדר, הכנסה, היסטוריה משפחתית, תרופות וכו’
השוואה בין קבוצות: כל המאפיינים צריכים להיות דומים
שוליות טבעיות מותרות: גיל ממוצע 21.2 לעומת 21.4 - בסדר
הבדלים גדולים בעייתיים: גיל ממוצע 21 לעומת 49 - בעיה חמורה

הלוגיקה: אם דומים במה שמדדנו ← סביר שדומים גם במה שלא מדדנו (יחסים למדיצינה, מוטיבציה וכו’)

4. סמיות (Blinding/Masking)

שלוש רמות:

Single Blind: רק המשתתפים לא יודעים
Double Blind: גם המשתתפים וגם החוקרים לא יודעים
Triple Blind: גם מי שמנתח את הנתונים לא יודע

למה חשוב?

מונע placebo effect - אם יודעים שמקבלים טיפול “אמיתי”
מונע טיפול דיפרנציאלי - החוקר לא יטפל אחרת בקבוצות שונות
מונע הטיה בהערכת התוצאות - אם החוקר יודע מי מקבל מה

מתי לא אפשרי לעשות סמיות?

ניתוחים

המנתח יודע איזה ניתוח הוא עושה
בעבר: עשו “sham surgery” (פתיחה וסגירה בלי לעשות כלום)
היום: פחות מקובל מבחינה אתית
פתרון חלקי: המטופל לא יודע עד שמתעורר

התערבויות התנהגותיות

דוגמה: מדיטציה - יודעים אם עושים או לא
פתרון חלקי: Assessor blinding - מי שבודק את התוצאות לא יודע מי קיבל מה

התערבויות ברמת המקום

Cluster randomization: בתי ספר, בתי חולים, שכונות
כולם יודעים באיזה מקום הם נמצאים

דוגמה מפורטת: ג’ל אנטי-ויראלי נגד HIV

עיצוב המחקר:

אוכלוסיית יעד: נשים HIV שליליות
התערבות: ג’ל אנטי-ויראלי intravaginal
קבוצת ביקורת: ג’ל פלצבו (נראה זהה לחלוטין)
מעקב: 30 חודשים
תוצאה נמדדת: כמה נדבקו ב-HIV

מאפיינים מתודולוגיים:

Double blind - לא הנשים ולא החוקרים יודעים
Temporality ברור - כולן HIV שליליות בהתחלה
Randomization טוב - קבוצות דומות במספר פרטנרים, שימוש בקונדומים וכו’
הנחת מחקר: אם הרנדומיזציה טובה - ההתנהגות הממוצעת תהיה דומה

הדגשה אתית: לא אומרים לנשים “צאו והתנהגו בצורה מסוכנת” - אומרים “המשיכו לחיות כרגיל + השתמשו בג’ל”

בעיות פוטנציאליות ב-RCTs

1. נשירה דיפרנציאלית (Loss to Follow-up)

הבעיה: אם יותר אנשים נושרים מקבוצה אחת

דוגמה: תרופה עם תופעות לוואי קשות ← יותר נשירה בקבוצת הטיפול
תוצאה: שובר את האיזון שיצרה האקראיות

פתרונות:

השקעה שווה בשמירה על משתתפים בשתי הקבוצות
במחקרי RCT יש אנשים שעובדים במשרה מלאה על מעקב אחר מטופלים

2. אי-היענות (Non-compliance)

סוגי בעיות:

אנשים שהוקצו לקבוצת ההתערבות אבל לא קיבלו אותה
אנשים מקבוצת הביקורת שכן קיבלו את ההתערבות

דוגמה מהמרצה: מחקר מדיטציה

אתה בקבוצת הביקורת, אבל חבר שלך בקבוצת המדיטציה אומר “בוא תצטרף, זה מדהים”
אתה בקבוצת המדיטציה אבל חושב “זה משעמם” ולא מגיע

ניתוח התוצאות

Intention to Treat (ITT) - הניתוח המרכזי

העיקרון: מנתחים לפי ההקצאה המקורית - לא לפי מה שקרה בפועל

דוגמה: גם אם לא באת למדיטציה - עדיין בקבוצת המדיטציה בניתוח

למה זה נכון?

משקף את המציאות - לא כולם לוקחים תרופות כמו שצריך
שומר על יתרונות הרנדומיזציה - לא שובר את האיזון
מדיד ההיענות האמיתית לטיפול

Per Protocol Analysis - ניתוח משני

עיקרון: מנתחים לפי מה שקרה בפועל

בעיה מרכזית: שובר את הרנדומיזציה ← יכול ליצור הטיה

מתי משתמשים: כניתוח משני, לא כניתוח ראשי

מה אפשר לחשב ב-RCT?

Incidence - כי יודעים שבהתחלה לאף אחד אין את התוצאה
Risk Ratio - יחס הסיכונים בין הקבוצות
Risk Difference - הפרש הסיכונים
Number Needed to Treat (NNT) - כמה צריך לטפל כדי למנוע מקרה אחד

הסבר NNT: אם NNT=3 ← צריך לטפל ב-3 אנשים כדי למנוע מקרה אחד. ככל שהמספר קטן יותר ← הטיפול יעיל יותר.

דוגמאות נוספות של RCTs

1. ייעוץ לפני לידה למניעת אלימות במשפחה

התערבות התנהגותית - לא תרופה
לא ניתן לסמיות - ההורים יודעים אם הם מקבלים יעוץ
עדיין RCT תקין - יש שליטה על מי מקבל את ההתערבות

2. ריצה טיפולית למתבגרים עם בעיות נפשיות

מחקר נוכחי עם המחלקה לפסיכיאטריה
לא ניתן לסמיות - יודעים אם רצים או לא
שליטה על ההתערבות - זה מה שהופך אותו לRCT

יתרונות RCTs

מידע איכותי מאוד על יעילות התערבות
סיכון מינימלי להטיה וערפול (אם נעשה נכון)
זמניות ברורה - נותנים את החשיפה לפני התוצאה
אפשר להסיק סיבתיות בקלות רבה יותר
מסגרת מוסדרת - יש פרוטוקולים ברורים איך לעשות

חסרונות RCTs

מסובך, יקר וגוזל זמן
צריך ליצור פלצבו - צריך מפעל לייצר כדורים זהים
לא אתי לבדוק חשיפות מזיקות
גודל מדגם מוגבל (בגלל עלות) - לא יותר מכמה אלפים
לא גמיש - פרוטוקולים נוקשים, קשה לשנות באמצע

Equipoise - תנאי אתי הכרחי

הגדרה: המצב שבו באמת לא יודעים אם הטיפול עובד או לא

למה זה חשוב אתית:

אם יודעים שעובד - צריך לתת לכולם
אם יודעים שמזיק - אסור לתת לאף אחד
רק במצב של אי-וודאות אמיתית - אתי לעשות מחקר

מה עושים אם רואים שהטיפול עובד במהלך המחקר?

עוצרים את המחקר מיד ונותנים לכולם!

יוצאי דופן: טיפול חמלה

מטופלי סרטן סופניים - אין להם אפשרויות אחרות
אין סיכון אמיתי - הם ימותו ממילא בעוד שבועיים
נותנים טיפול לא מוכח על בסיס חמלה - לא לצורך מחקר

אזהרות מרכזיות לקריאת RCTs

כשקוראים מאמר RCT, תמיד בדקו:

איך עשו את הרנדומיזציה - האם הסבירו את השיטה?
מאפייני המדגם בהתחלה - האם הקבוצות דומות?
סמיות - איזה רמה הושגה?
מעקב - איך עקבו אחר המטופלים?
נשירה - כמה נשרו מכל קבוצה?

אם חסרים פרטים - זה מעלה חשש לגבי איכות המחקר.

סיכום כללי של עיצובי מחקר

מחקרים תצפיתיים (Observational)

לא מתערבים, רק צופים

ברמת הפרט (Individual-level data)

תיאוריים (Descriptive):

זמן, מקום, אדם (time, place, person)

אנליטיים (Analytical):

Cross-sectional - חשיפה ותוצאה באותו זמן
Case-control - מתחילים עם התוצאה, חוזרים לחשיפה
Cohort - מתחילים עם החשיפה, קדימה לתוצאה

ברמת האוכלוסייה (Population-level data)

Ecological studies - השוואה בין קבוצות, לא פרטים

מחקרי התערבות (Interventional)

נותנים טיפול/התערבות

רנדומיזציה (המרכזי)

RCTs - הקצאה אקראית להתערבות

לא רנדומיזציה (נדיר)

טיפול חמלה לחולי סרטן סופניים
מצבי חירום שבהם אי אפשר לחכות

דוגמאות לשאלות בחינה

שאלה 1: אנונימיזציה

“איזה משפט לא נכון?”

תשובה: הסרת שמות ות.ז. לא מספיקה לאנונימיזציה מלאה

הסבר מפורט: Deductive Disclosure - ביישוב קטן עם 30 משפחות, אם יש רק 2 נשים בגילאי 40-45, ואחת מהן HIV חיובית - אפשר לנחש מי זו אם אתה מכיר את המקום.

בפועל: משרד הבריאות לא נותן מספרים מדויקים ליישובים קטנים - רק הערכות, בדיוק מהסיבה הזו.

שאלה 2: היארעות COVID-19

“מה לא משפיע על ההיארעות המדווחת?”

תשובה: תמותה

הסבר מפורט:

היארעות = מקרים חדשים בפרק זמן
תמותה מתרחשת אחרי הדיווח על מקרים חדשים
כן משפיעים: מספר בדיקות (יותר בדיקות = יותר מקרים מתגלים), הגדרת מקרה (אם משנים הגדרה מחום+שיעול לחום או שיעול), הדבקה בקהילה (יותר הדבקה = יותר מקרים חדשים)

הערה על תמותה ושכיחות: תמותה כן משפיעה על prevalence - כי מוציאה אנשים גם מהמונה וגם מהמכנה.

שאלה 3: סוג המחקר

מחקר על אי-פוריות (נדירה) וגודל שחלות

תשובה: Case-control study