פתיחה והקשר

  • המרצה מציג את עצמו כרופא ילדים ומומחה/עוסק במחלות זיהומיות בילדים, עובד גם במרכז רפואי בצפון.
  • הוא ופרופ’ קורן אחראים על תחום מיקרוביולוגיה קלינית/מחלות זיהומיות (שאליו הסטודנטים יגיעו בהמשך).
  • מטרת ההרצאה: מבוא לאנטיביוטיקה ובעיקר עמידות לאנטיביוטיקה.

מהי אנטיביוטיקה (הגדרה כללית)

  • מקור המילה:
    • anti = נגד
    • bio = חיים
  • הרעיון: חומרים “כנגד חיים” שמיוצרים ע״י מיקרואורגניזמים או מופקים מהם.
  • מטרתם:
    • לעכב גדילה של מיקרואורגניזמים אחרים, או
    • להרוג מיקרואורגניזמים אחרים.
  • כיום משתמשים במושג גם לחומרים שמיוצרים באופן סינתטי במעבדה.
  • בטבע יש “מלחמה” בין מיקרואורגניזמים, ואנחנו משתמשים בתוצרים שלה.

תחילת “עידן האנטיביוטיקה” והיסטוריה קצרה

  • 1928: אלכסנדר פלמינג מגלה פניצילין “בטעות”:
    • צלחת חיידקים שנדבקה בפטרייה (Penicillium).
    • ליד הפטרייה אין חיידקים (אזור עיכוב).
  • 1940: פלורי וצ’יין מבצעים את הניסוי הקליני הראשון בפניצילין.
  • בתחילת הייצור היו קשיים:
    • החולה הראשון שטופל מת בסוף כי נגמר הפניצילין (הטיפול עזר ואז לא היה מספיק חומר).
  • לאחר מכן: שימוש רחב בזמן/אחרי מלחמת העולם השנייה (מוצגת כרזה “thanks to penicillin, he will come home”).
  • 1945: פלמינג, פלורי וצ’יין מקבלים פרס נובל.
  • פלמינג כבר אז מזהיר: שימוש לא נכון/מינונים לא מספיקים עלולים להוביל ליצירת עמידות.

השפעת האנטיביוטיקה על תמותה וחשיבותה לרפואה

  • מוצג גרף תמותה לאורך המאה ה-20:
    • תמותה מ-non-infectious causes כמעט לא משתנה משמעותית.
    • תמותה מ-infectious diseases יורדת כבר לפני אנטיביוטיקה בזכות:
      • היגיינה, שטיפת ידיים
      • תשתיות (ביוב, מים זורמים)
    • יש עלייה סביב אירועים היסטוריים (למשל השפעת הספרדית).
    • הכנסת אנטיביוטיקה מורידה עוד את התמותה ממחלות זיהומיות.
  • מסר מרכזי: בלי אנטיביוטיקה, לא רק שתהיה תמותה מזיהומים חיידקיים - הרפואה כולה לא תוכל להתקדם, למשל:
    • כימותרפיה וטיפולים אימונוסופרסיביים (חולי סרטן ימותו מזיהומים)
    • טיפול בפגים צעירים מאוד
    • ניתוחים גדולים (סיכון תמותה מזיהום)

הדגמת עמידות במעבדה

  • צלחות פטרי עם דיסקים של אנטיביוטיקות:
    • בצלחת “רגישה” רואים אזורי עיכוב גדולים.
    • בצלחת אחרת כמעט אין אזורי עיכוב ← חיידק עמיד מאוד.
  • מוסבר שכל דיסק הוא אנטיביוטיקה אחרת.
  • מוזכר רעיון של “עמידות חלקית” (לא עמידות מלאה), אך הדגש הוא על תופעת העמידות.

סרטון/הדגמה: התפתחות עמידות במדרג ריכוזים

  • מתואר ניסוי עם מדרג ריכוזי אנטיביוטיקה (אין אנטיביוטיקה ← פי 10 ← פי 100 ← פי 1000).
  • החיידקים מתקדמים בהדרגה לאזורים עם יותר אנטיביוטיקה, עד שמופיעים כאלה שמסוגלים לשרוד בריכוזים גבוהים.

אנטיביוטיקה והמיקרוביום

  • מוצגת תמונה של המעי:
    • מגוון חיידקים שחיים “בשלום” איתנו ועושים גם דברים טובים.
  • מתואר שמנה אחת של אנטיביוטיקה יכולה להרוג חלק גדול מהחיידקים,
    • לאפשר לשורדים לסגסג,
    • להפר את האיזון,
    • לפגוע במעי,
    • לגרום להפרשת טוקסינים.
  • מסקנה: אנטיביוטיקה פוגעת גם במיקרוביום ויכולה ליצור חיידקים עמידים בגוף.
  • חיידקים עמידים יוצאים החוצה ומועברים הלאה (שירותים, מגע בחפצים וכו’).

“היסטוריה מקוצרת של העולם” כדי להמחיש את יתרון הזמן של החיידקים

  • אנלוגיה: אדם בן 45 מייצג 4.5 מיליארד שנות עולם.
    • “בגיל 10” הופיעו חיידקים.
    • “יום לפני יום הולדת 45” הופענו אנחנו.
    • “25 שניות לפני סוף” הופיעו אנטיביוטיקות.
  • מסר: חיידקים היו כאן הרבה לפנינו, היה להם זמן להתכונן, והם גם יישארו אחרינו - אנחנו רק יכולים לעכב.

“החשודים הרגילים” - פתוגנים נפוצים (סקירה בסיסית)

גרם-חיוביים

  • Strep A (Streptococcus pyogenes):
    • דלקת גרון (pharyngitis)
    • otitis, sinusitis
    • זיהומי עור ורקמות רכות, כולל זיהומים חודרניים עם טוקסינים
    • תגובה חיסונית שיכולה להוביל לסיבוכים דלקתיים לא-זיהומיים, למשל rheumatic fever (דלקת בלב)
  • Group B Strep (Streptococcus agalactiae):
    • מסוכן במיוחד לילודים ופגים
    • sepsis, “נאונית” (כפי שנאמר: גיל חודש)
    • זיהומים בנשים בהריון, ובמבוגרים מאוד
  • Streptococcus pneumoniae (pneumococcus):
    • דלקת ריאות וזיהומים נשימתיים נוספים (otitis, sinusitis)
    • meningitis (דלקת קרום המוח)
    • bacteremia/sepsis
  • Staphylococcus aureus:
    • זיהומים בעור, רקמות רכות, שריר/עצם/מפרק
    • יכולת טוקסינית
    • נפוץ בזיהומי בתי חולים, במיוחד סביב גופים זרים רפואיים (צנתרים וכו’)
    • חלוקה לפי רגישות למתיצילין: MSSA מול MRSA
  • Coagulase-negative staphylococci:
    • פחות אלים, אבל “נדבק” לגופים זרים רפואיים ולא עוזב, ומשם יכול לגרום לזיהום.

גרם-שליליים

  • E. coli:
    • פלורת מעי
    • סיבה שכיחה ל-UTI
    • זיהומי בטן (למשל סביב בעיות כמו סיבוך של תוספתן)
    • יכול לזהם בבתי חולים בעיקר דרך העברה (אי שטיפת ידיים, גופים זרים)
  • Pseudomonas aeruginosa:
    • UTI וזיהומים בבתי חולים
    • דוגמה: otitis externa בעקבות חיטוי לא תקין (חיידק “של מים” שגדל בחומרי חיטוי שלא הוחלפו)

מושגי יסוד באנטיביוטיקה

טווח פעילות

  • Broad spectrum: יעילה נגד הרבה סוגים.
  • Narrow spectrum: יעילה נגד מספר מצומצם.
  • לאנטיביוטיקה רחבת טווח יש יותר תופעות לוואי כי היא הורגת יותר חיידקים “ידידותיים” במעי ← יותר שלשולים/אי נוחות וכו’.

טיפול אמפירי לעומת דפיניטיבי

  • טיפול אמפירי: התחלת אנטיביוטיקה לפי הערכה קלינית והסתברות (למשל UTI ← חושבים על גרם-שליליים בעיקר E. coli).
    • לפני הטיפול שולחים תרבית (בדוגמה: תרבית שתן).
    • זמן לקבלת זיהוי + רגישות: יומיים-שלושה.
  • טיפול דפיניטיבי: לאחר שיש תשובת תרבית ורגישויות, מתאימים/מצמצמים טיפול.
  • טיפול אמפירי לא חייב להיות רחב טווח תמיד:
    • יכול להיות רחב אם החולה קשה/עם חשיפה למערכת הבריאות/חשד לחיידק עמיד.
    • יכול להיות גם “לא מאוד רחב” אם החשד לפתוגן עמיד נמוך.

אנטיביוגרם ו-MIC

  • אנטיביוגרם: טבלת רגישות עם קטגוריות:
    • Sensitive
    • Resistant
    • לפעמים Intermediate (נחשב מבחינת טיפול כלא רצוי, “כמו resistant” בגלל סיכוי כישלון).
  • MIC (Minimum Inhibitory Concentration):
    • הריכוז הנמוך ביותר של אנטיביוטיקה שמעכב גדילה.
    • נקבע בבדיקות מעבדה (למשל אמצעים עם ריכוזים שונים ורואים באיזה ריכוז יש עיכוב).
  • נאמר שלרופאים בשטח לרוב החשוב הוא הסטטוס (S/R/I), פחות המספרים.

בטא-לקטאמים: מנגנון פעולה וסיווג

  • מתמקדים באנטיביוטיקות שמעכבות cell wall synthesis.
  • בטא-לקטאמים נקשרים ל-PBP (Penicillin Binding Proteins).
    • תפקיד ה-PBPs: לבצע את בניית הדופן (הוזכרו טראנסגליקוזילציה וטראנספפטידציה).
    • כאשר בטא-לקטאם נקשר ← התהליכים לא קורים ← החיידק לא בונה דופן ← מתפוצץ/מת (bactericidal).
  • שלוש משפחות עיקריות עם טבעת בטא-לקטאם:
    • Penicillins
    • Cephalosporins
    • Carbapenems
  • שינויי “side chain” יוצרים ספקטרום פעילות שונה בתוך המשפחות.
  • הבחנה בין:
    • Bactericidal (הורגות חיידק)
    • Bacteriostatic (מעכבות גדילה; החיסון משלים את ההרג)

פניצילין: מה השתנה עם הזמן

  • פעם פניצילין היה “רחב” יחסית; היום נחשב צר טווח.
  • Strep A ו-Strep B: רגישים ב-100% לפניצילין.
  • שימושים:
    • טיפול הבחירה ל-Strep A pharyngitis.
    • תרופת הבחירה לסיפיליס.
    • יעיל גם ל-pneumococcus (עם הסתייגויות בהמשך).
  • Staph aureus:
    • כיום “שום סטאפ אוריוס” לא רגיש לפניצילין (לפי המרצה), בגלל penicillinase שמפרק פניצילין.
    • לכן בזיהומי עור טיפוסיים של סטאפ אין טעם לתת פניצילין.

מנגנוני עמידות - דוגמאות

פירוק אנטיביוטיקה

  • Penicillinase / Beta-lactamase:
    • “פאקמן” שמפרק את הבטא-לקטאם.
    • ככל שהאנזים “מתקדם” יותר (ESBL וכו’) הוא מפרק גם בטא-לקטאמים מתקדמים יותר.

שינוי אתר המטרה (PBP)

  • Strep pneumoniae:
    • לא מייצר פניצילינז.
    • עמידות דרך שינוי הדרגתי של ה-PBP (קניית/החלפת DNA בסביבה).
    • בגלל שזה הדרגתי: מינון גבוה של פניצילין עדיין יכול לעבוד לרוב הזנים.
  • MRSA:
    • רכש גן (mecA) שמייצר PBP חדש (PBP2a) שאליו בטא-לקטאמים לא נקשרים ← הדופן ממשיכה להיבנות.

“זריקה החוצה”

  • Efflux pump (הוזכר כמנגנון שני ביחד עם קרבפנמאז): החיידק “זורק” את האנטיביוטיקה החוצה כשהיא מתקרבת.

קלוקסצילין ומטיצילין: “סיבוב שני” מול סטאפ

  • אחרי שפניצילין נכשל מול סטאפ (penicillinase), נוצרו תרופות כמו מטיצילין (נאמר שהיה רעיל לכליה ולכן יצא) וקלוקסצילין.
  • הרעיון: פניצילין מותאם כך שהפניצילינז לא מפרק אותו ← ספקטרום כולל סטאפ.
  • ואז הופיע MRSA (מהר יחסית אחרי הכנסת מטיצילין), עם mecA/PBP2a.

MRSA: בית חולים מול קהילה

  • במשך 30-40 שנה MRSA היה מזוהה כחיידק בית חולים.
  • בסוף שנות ה-80/תחילת ה-90 בארה״ב הופיע community-acquired MRSA בלי גורמי סיכון.
  • המסר: לא “בריחה” מבית חולים, אלא זנים אחרים שרכשו את mecA בקהילה.
  • הופיעו איתו גם סינדרומים חדשים.
  • דוגמה פתולוגית:
    • “הפטיזציה” של ריאה בילד שנפטר מזיהום קשה של community MRSA.
    • דימום באדרנל (adrenal hemorrhage) - זה מזכיר אסוציאציה למנינגוקוק, אבל קהילתי MRSA יכול לגרום גם לזה.
  • הוזכר SCCmec (אלמנט גנטי) וסוגיו ככלי אפידמיולוגי להבחין בין זנים.

MRSA בישראל (מחקר מקאבי)

  • מחקר טייפינג מולקולרי:
    • זן USA300 (זן קהילתי אמריקאי) נמצא גם בישראל, במקומות שונים, גם אצל אנשים שלא היו בארה״ב.
    • זן T991 התגלה בילדים בדואים בדרום ונמצא גם באזורים נוספים בארץ.
  • בישראל זני MRSA קהילתיים קיימים אך בשכיחות נמוכה יותר; רוב הסטאפ אוריוס בארץ אינם נושאים mecA.

הכחדת פתוגנים (שאלות מהכיתה)

  • הכחדת פתוגנים היא אידיאלית, אך בעולם הצליחו בפועל רק ב-אבעבועות שחורות.
  • קרובים להכחדה של פוליו (נותר במספר קטן של מקומות).
  • גנים של עמידות “עולים אנרגיה” לחיידק:
    • אם היתרון עולה על החסרון - הגן נשמר/מופעל.
    • אם לא צריך - חיידקים יכולים לכבות גנים מסוימים.

אמוקסיצילין/אמפיצילין ואוגמנטין

אמוקסיצילין

  • נפוץ מאוד: אמפיצילין IV או אמוקסיצילין PO.
  • מכסה מצוין Strep A ו-B (100%).
  • במינון גבוה מכסה את רוב הפנוימוקוקים.
  • לא מכסה סטאפ אוריוס (penicillinase).
  • כנגד E. coli - “מקווקב”/פעילות חלקית בגלל בטא-לקטמאז.

דוגמת טיפול: דלקת ריאות בילד בריא

  • בילד בריא עם דלקת ריאות: הפתוגן השכיח ביותר הוא פנוימוקוק.
  • high-dose אמוקסיצילין יטפל בכ-90-95% מהפנוימוקוקים.
  • למה לא פניצילין? נאמר ששיקול אחד הוא פרקטי: סירופ פניצילין לילדים לא טעים, אמוקסיצילין טעים/סביר.

אוגמנטין (Amoxicillin + Clavulanic acid)

  • קלבולניק אסיד = beta-lactamase inhibitor.
  • התפקיד: לעכב את הבטא-לקטמאז (“לתפוס את הפאקמן”) כדי שהאמוקסיצילין יעבוד.
  • מרחיב ספקטרום מול:
    • E. coli עם בטא-לקטמאז
    • סטאפ אוריוס עם פניצילינז
  • לא עובד על:
    • Pseudomonas (נאמר “נולד עמיד”)
    • MRSA (בגלל PBP2a)

דוגמה קלינית: אבצס פריטונסילרי

  • תיאור: שקדים מוגדלים, uvula, קושי נשימה; CT מראה היצרות דרכי אוויר ואבצס.
  • מתחיל כזיהום Strep A אך כשהופך לאבצס צריך לחשוב גם על פלורת פה נוספת + סטאפ + אנאירובים.
  • אוגמנטין מתאים כי מכסה:
    • Strep A
    • Staph aureus
    • אנאירובים
  • הודגש: מעבר לאנטיביוטיקה, הדבר הכי חשוב הוא ניקוז (“Drain the pus”).

צפלוספורינים

דור 1

  • דוגמאות: צפלזולין (IV), צפלכסין (PO).
  • כיסוי: Strep A/B + סטאפ; פחות טוב לגרם-שליליים.
  • אלרגיה לפניצילין:
    • אם האלרגיה לא חמורה, אפשר לעיתים להשתמש בצפלוספורינים; הוזכר סיכוי נמוך יחסית לרגישות צולבת (3-4%).
    • אם האלרגיה חמורה (נפיחות שפתיים, קושי נשימה וכו’) לא נותנים בטא-לקטאם בלי בירור.

דור 3

  • בארץ אין צפלוספורינים דור 3 דרך הפה (לפי המרצה).
  • בהשוואה לדור 1:
    • ספקטרום “זז ימינה” ← טובים יותר לגרם-שליליים (כמו E. coli).
    • פחות טובים לסטאפ אוריוס לעומת דור 1.
  • הוזכר צפטזידים כמכוון יותר לגרם-שליליים.
  • הוזכר שהם חודרים BBB ומשמשים במקרים של meningitis.
  • לגבי גרם-שליליים עמידים: “מקווקב” - לא תמיד יעיל.

ESBL (Extended-Spectrum Beta-Lactamase)

  • מנגנון: בטא-לקטמאז “גדול” שמפרק גם צפלוספורינים מתקדמים (דור 3).
  • פעם חשבו שזה בעיקר בית חולים; תואר שבקהילה זה עלה.
  • מחקר 2013 בילדים עם UTI:
    • UTI בגלל E. coli ESBL גם אצל ילדים שלא היו בבית חולים.
    • ילדים עם ESBL היו עם יותר ימי אשפוז, לא בגלל מחלה קשה יותר אלא בגלל 3-2 ימים של טיפול אמפירי לא מתאים עד לקבלת תרבית ושינוי טיפול.
  • גורמי סיכון שנמצאו אז:
    • אשפוז קודם
    • UTI קודם / אנטיביוטיקה קודמת
    • אנומליה בדרכי השתן
    • טיפול אנטיביוטי מניעתי (prophylaxis)
  • מעקב 2019:
    • הגורם המבדיל העיקרי שנשאר: טיפול אנטיביוטי קודם.
  • נאמר שזה נכנס להנחיות קליניות בישראל.

קרבפנמים

  • מתוארים כקבוצת בטא-לקטאמים “הכי רחבה”:
    • מכסים סטרפ, סטאפ (לא MRSA), E. coli כולל ESBL, פסאודומונס.
  • דוגמה: חולה מונשם בטיפול נמרץ עם דלקת ריאות נרכשת בטיפול נמרץ ← חשד לחיידקי בית חולים ← לעיתים נותנים קרבפנם.
  • מנגנוני עמידות לקרבפנמים שהוזכרו:
    • Carbapenemase (בטא-לקטמאז שמפרק גם קרבפנם)
    • Efflux pump
  • נאמר שיש חיידקים “סופר עמידים” עם מעט מאוד אפשרויות טיפול, ונדרש בידוד.

האם אנחנו בסוף עידן האנטיביוטיקה? (סיום “פסימי”)

נתוני תמותה לפני אנטיביוטיקה (סביבות 1930)

  • 5 מתוך 1000 נשים בלידה מתו מזיהום סביב הלידה.
  • 3 מתוך 10 חולים עם דלקת ריאות חיידקית מתו (30%~).
  • 1 מתוך 10 אנשים שנחתכו/נשרטו איבדו גפה בגלל זיהום (קטיעה).
  • מסר: זו תמותה משמעותית, ולכן אנטיביוטיקה לא “מותרות”.

דוגמאות לשימוש לא נכון

  • מקרוליד: אזיתרומיצין (“זינאט/זינט”? הוזכר כזיטרומיצין/זניל):
    • אהוד כי נוח (פעם ביום, קורס קצר).
    • ~30% מהפנוימוקוקים עמידים אליו, ולכן אינו בחירה טובה כשחושבים על פנוימוקוק.

דוגמה לעמידות בבית חולים

  • Acinetobacter baumannii:
    • מוצגת מפת ארה״ב עם עלייה בעמידות לאימיפנם (קרבפנם), מ-10-20% (2000) לרמות גבוהות בהרבה (2009).
    • הודגש שזה קו טיפול יעיל אחרון.

גרף “אנטיביוטיקה נכנסת ← עמידות מופיעה”

  • תבנית שחוזרת: זמן קצר יחסית בין הכנסת אנטיביוטיקה לפיתוח עמידות.
  • נאמר שכיום אפילו בזמן ניסויים על אנטיביוטיקה חדשה כבר מופיעים חולים עם עמידות.
  • רואים פחות אנטיביוטיקות חדשות והפערים בין השקות גדלים:
    • נטען שחברות תרופות לא רוצות לפתח אנטיביוטיקה (כלכלה: טיפול קצר, עמידות מתפתחת, עלות פיתוח גבוהה) לעומת תרופות כרוניות כמו סטטינים.

מצב בישראל והעולם (היבטים מערכתיים)

  • מוצגות כותרות על “סופר-באגים” ועל אזהרות WHO מפני “post-antibiotic era”.
  • קורונה הוזכרה כהקשר שמאפשר לחיידקים עמידים “לסגסג” במחלקות.

מגיפת קלבסיאלה פנאומוניה עמידה בישראל (בערך סביב 2005)

  • בפגישות של האיגוד למחלות זיהומיות שמו לב שבבתי חולים שונים מופיע אותו חיידק עמיד מאוד.
  • הוקמה יחידה ארצית למניעת זיהומים, הופצו הנחיות, התחום התפתח, והמצב השתפר אבל עדיין יש מקרים.
  • הוזכר אנטיביוגרם שבו נשארה מעט מאוד רגישות (צוין גנטמיצין כמשהו שנשאר בחלק מהמקרים), וגם חיידקים עמידים לזה קיימים.

זן עמיד לכל האנטיביוטיקות (דוגמה מארה״ב)

  • הוזכר מקרה ראשון בארה״ב של חיידק עמיד לכל סוגי האנטיביוטיקה.
  • הוזכר שזה קשור לפלסמידים שנושאים גן לעמידות גם לאנטיביוטיקה חזקה מאוד (הוזכר “קוליסטין”).
  • שיח על חשש לעולם “פוסט-אנטיביוטי”.

תחזית תמותה (2050)

  • נאמר שיש תחזיות שמקרי תמותה מזיהומים עמידים יגיעו למיליונים בשנה (בהשוואה למחלות כמו סרטן/סוכרת), אם לא יעשו כלום.

שימוש באנטיביוטיקה: OECD ורופאים מול חקלאות

  • הוצגה השוואת צריכת אנטיביוטיקה בין מדינות OECD:
    • ישראל לא מהטובות ביותר; יש מדינות עם שימוש נמוך יותר ויש מדינות עם שימוש גבוה יותר.
  • תופעה אצל רופאים: ״לא בחצר האחורית שלי״ (NIMBY) - כל אחד חושב שהבעיה אצל אחרים.
  • הודגש: הבעיה הגדולה היא חקלאות:
    • הרבה אנטיביוטיקות ניתנות לבקר/עופות/דגים (כגורם “גדילה”).
    • אנטיביוטיקה וחיידקים עמידים עוברים דרך צואה ← דישון שדות ← מזון (למשל חסה) ← מעי האדם.
  • מסקנה: צריך להיאבק במתן אנטיביוטיקה בחקלאות ובבעלי חיים.
דור פסקל
חזור לשיעור הקודם
המשך לשיעור הבא