שיעור 14 אנטיביוטיקה ועמידות

תוכן עניינים:

1. מהי אנטיביוטיקה
2. “החשודים הרגילים” - פתוגנים נפוצים
3. מושגי יסוד באנטיביוטיקה
4. בטא-לקטמים - מנגנון פעולה וסיווג
5. פניצילין - מה השתנה עם הזמן
6. מנגנוני עמידות
7. קלוקסצילין ומטיצילין - “סיבוב שני” מול Staph. aureus
8. MRSA - בית חולים מול קהילה
9. הכחדת פתוגנים (שאלות מהכיתה)
10. אמוקסיצילין / אמפיצילין ואוגמנטין
11. צפלוספורינים
12. ESBL (Extended-Spectrum Beta-Lactamase)
13. קרבפנמים
14. האם אנחנו בסוף עידן האנטיביוטיקה?
15. מצב בישראל ובעולם
16. שימוש באנטיביוטיקה - OECD ורופאים מול חקלאות

מהי אנטיביוטיקה

• Anti = נגד, Bio = חיים - חומרים “כנגד חיים”
• חומרים שמיוצרים על ידי מיקרואורגניזמים (או מופקים מהם), ומטרתם לעכב גדילה של מיקרואורגניזמים אחרים או להרוג אותם
• כיום המונח כולל גם חומרים שמיוצרים באופן סינתטי במעבדה
• בטבע מתנהלת “מלחמה” מתמדת בין מיקרואורגניזמים - אנחנו פשוט משתמשים בתוצרים שלה

תחילת עידן האנטיביוטיקה - היסטוריה קצרה

1928 - אלכסנדר פלמינג מגלה פניצילין בטעות: צלחת חיידקים שנדבקה בפטרייה (Penicillium), וליד הפטרייה נוצר אזור עיכוב ללא חיידקים.

1940 - פלורי וצ’יין מבצעים את הניסוי הקליני הראשון בפניצילין. החולה הראשון שטופל מת בסופו של דבר - לא כי הטיפול לא עבד, אלא כי נגמר הפניצילין (ייצור היה עדיין קשה מאוד).

לאחר מכן - שימוש רחב סביב/אחרי מלחמת העולם השנייה (כרזה מפורסמת: “Thanks to penicillin, he will come home”).

1945 - פלמינג, פלורי וצ’יין מקבלים פרס נובל. כבר אז פלמינג מזהיר: שימוש לא נכון ומינונים לא מספיקים עלולים להוביל ליצירת עמידות.

עידן האנטיביוטיקה הוא בן כ-80 שנה בלבד - וכבר חלו בו תמורות דרמטיות.

השפעת האנטיביוטיקה על תמותה

גרף תמותה לאורך המאה ה-20 (JAMA) מראה:

• תמותה מ-non-infectious causes כמעט לא השתנתה משמעותית לאורך המאה
• תמותה מ-infectious diseases ירדה כבר לפני אנטיביוטיקה - בזכות היגיינה, שטיפת ידיים, תשתיות (ביוב, מים זורמים)
• עלייה חדה סביב השפעת הספרדית (מגפה שהרגה מיליונים)
• הכנסת אנטיביוטיקה הורידה עוד את התמותה ממחלות זיהומיות

מסר מרכזי: בלי אנטיביוטיקה, לא רק שתהיה תמותה מזיהומים - כל הרפואה לא תוכל להתקדם: כימותרפיה וטיפולים אימונוסופרסיביים (חולי סרטן ימותו מזיהומים), טיפול בפגים צעירים, וניתוחים גדולים (סיכון תמותה מזיהום).

הדגמת עמידות במעבדה

צלחות פטרי עם דיסקים של אנטיביוטיקות (כל דיסק = אנטיביוטיקה שונה):

• בצלחת “רגישה” - אזורי עיכוב גדולים סביב הדיסקים
• בצלחת של חיידק עמיד - כמעט אין אזורי עיכוב, החיידק גדל עד לדיסקים

ניסוי מדרג ריכוזים (מעבדת פרופ’ רועי קישוני, הטכניון): חיידקים מתקדמים בהדרגה דרך אזורים עם ריכוזי אנטיביוטיקה עולים (אין ← ×10 ← ×100 ← ×1000), עד שמופיעים פרטים שמסוגלים לשרוד בריכוזים הגבוהים ביותר.

אנטיביוטיקה והמיקרוביום

במעי חיים מגוון חיידקים בשלום ואף עושים דברים טובים. מנה אחת של אנטיביוטיקה יכולה:

• להרוג חלק גדול מהחיידקים
• לאפשר לשורדים לשגשג
• להפר את האיזון ולפגוע במעי
• לגרום להפרשת רעלנים

מסקנה: אנטיביוטיקה פוגעת במיקרוביום ויוצרת חיידקים עמידים בגוף. חיידקים עמידים יוצאים החוצה ומועברים הלאה (שירותים, מגע בחפצים וכו’).

“היסטוריה מקוצרת של העולם” - יתרון הזמן של החיידקים

אנלוגיה: אדם בן 45 מייצג 4.5 מיליארד שנות עולם.

חיידקים היו כאן הרבה לפנינו, היה להם הרבה זמן להתכונן, והם גם יישארו אחרינו. אנחנו רק יכולים לעכב.

“החשודים הרגילים” - פתוגנים נפוצים

גרם-חיוביים

Strep. A (Streptococcus pyogenes) - דלקת גרון (pharyngitis), otitis, sinusitis, זיהומי עור ורקמות רכות. בזיהומים חודרניים מפריש טוקסינים ויוצר toxin-mediated disease. התגובה החיסונית נגדו עלולה לגרום לסיבוכים דלקתיים לא-זיהומיים כמו rheumatic fever (דלקת בלב).

Strep. B (Streptococcus agalactiae) - הקבוצה השנייה (Group B). אוהב “חלשלושים”: ילודים ופגים (sepsis נאונטלי עד גיל חודש), נשים בהריון, ומבוגרים מאוד.

Streptococcus pneumoniae (Pneumococcus) - פתוגן מרכזי בדלקת ריאות ובזיהומים נשימתיים (otitis, sinusitis), חודר לקרומי המוח (meningitis), וגורם ל-bacteremia/sepsis.

Staphylococcus aureus - זיהומים כמעט בכל אתר: עור, רקמות רכות, שריר, עצם, מפרק (skeletal infections), דלקת ריאות, מחלות אינבזיביות. יש לו טוקסינים, ואוהב במיוחד גופים זרים רפואיים (צנתרים). מחולק לפי רגישות למתיצילין: MSSA (Methicillin-Susceptible Staphylococcus aureus), מול MRSA (Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus).

Coagulase-negative staphylococci - לא אלים במיוחד, אבל מתחפר על גופים זרים רפואיים ולא עוזב - ומשם משתחרר לזרם הדם ומזהם.

גרם-שליליים

E. coli - פלורת מעי. הסיבה השכיחה ביותר ל-UTI (Urinary Tract Infection - דלקת בדרכי השתן). עושה זיהומי בטן (למשל סיבוך של תוספתן). מזהם בבתי חולים בעיקר דרך העברה (אי-שטיפת ידיים, גופים זרים).

Pseudomonas aeruginosa - חיידק “של מים” גרם-שלילי. עושה UTI וזיהומים בבתי חולים. דוגמה: otitis externa כשמכון פירסינג/יופי לא החליף חומרי חיטוי כראוי - Pseudomonas גדל בחומרי החיטוי ועבר ללקוח. נולד כבר עמיד לחלק מהאנטיביוטיקות.

מושגי יסוד באנטיביוטיקה

טווח פעילות

טיפול אמפירי מול דפיניטיבי

• טיפול אמפירי - “ניחוש מושכל”: חולה עם חשד ל-UTI ← חושבים על גרם-שליליים, בעיקר E. coli ← מתחילים טיפול מכוון. לפני תחילת הטיפול שולחים תרבית (למשל תרבית שתן).

  זמן לקבלת תשובה: יומיים-שלושה.

• טיפול דפיניטיבי - לאחר קבלת תרבית ורגישויות, מתאימים/מצמצמים את הטיפול לחיידק הספציפי.

טיפול אמפירי לא חייב להיות רחב טווח. אם החשד הוא לחיידק לא עמיד - הטיפול יכול להיות צר. רק כשהחולה קשה, חשוף למערכת בריאות, או חשד לחיידק עמיד - ניתן טיפול רחב, ובשאיפה מצמצמים בטיפול הדפיניטיבי.

אנטיביוגרם ו-MIC

אנטיביוגרם - טבלת רגישות שהמעבדה מוציאה עם התרבית:

MIC (Minimum Inhibitory Concentration) - הריכוז הנמוך ביותר של אנטיביוטיקה שמעכב גדילה. נקבע בבדיקות מעבדה (מקלון עם ריכוזים שונים, בודקים באיזה ריכוז החיידק מפסיק לגדול). לרופאים בשטח, הדבר החשוב הוא האותיות (S/R/I), פחות המספרים.

בטא-לקטמים - מנגנון פעולה וסיווג

ההתמקדות: אנטיביוטיקות שמעכבות cell wall synthesis.

כיצד עובדים

בטא-לקטמים נקשרים ל-PBP (Penicillin Binding Proteins). תפקידם האמיתי של ה-PBPs הוא לבנות את הדופן (טראנסגליקוזילציה וטראנספפטידציה) - אך הם גם קושרים בטא-לקטמים. כשבטא-לקטאם נקשר ← הדופן לא נבנית ← החיידק מתפוצץ ומת (bactericidal).

שלוש משפחות עם טבעת בטא-לקטאם

שינויי side chain על הטבעת יוצרים ספקטרום פעילות שונה - גם בין המשפחות וגם בתוך כל משפחה. כולם עובדים על הדופן.

Bactericidal מול Bacteriostatic

בטא-לקטמים הם bactericidal - זה יתרון.

הבעיה אינה מספר האנטיביוטיקות אלא שיש מספר קטן של מנגנוני פעולה. כשחיידקים מפתחים עמידות למנגנון, זו עמידות לחלקים גדולים מהקלאס. מה שצריך היום הוא אנטיביוטיקות עם מנגנונים חדשים - וזה כמעט לא קיים.

פניצילין - מה השתנה עם הזמן

כשפניצילין הוכנס לשימוש ב-1945, הטווח שלו היה עצום. היום הוא נחשב צר טווח.

רגישויות מפתח

• Strep. A ו-Strep. B - רגישים ב-100% לפניצילין. למרות 80 שנה של שימוש. לא ברור למה - “עם הצלחה לא מתווכחים”
• פניצילין = תרופת הבחירה ל-Strep. A pharyngitis
• תרופת הבחירה לסיפיליס
• יעיל גם לפנוימוקוק (עם הסתייגויות - ראו בהמשך)

Staphylococcus aureus - אפס רגישות לפניצילין

היום שום Staph. aureus לא רגיש לפניצילין (בעוד שב-1945 כולם היו רגישים). הסיבה: penicillinase - אנזים שמפרק פניצילין. לכן בזיהומי עור טיפוסיים (שהסיבה השכיחה להם היא Staph. aureus) - אין טעם לתת פניצילין.

מנגנוני עמידות

1. פירוק אנטיביוטיקה - Penicillinase / Beta-lactamase

“פאקמן” שתופס את הבטא-לקטאם ומפרק אותו. ככל שהאנזים “מתקדם” יותר, הוא מפרק בטא-לקטמים מתקדמים יותר:

2. שינוי אתר המטרה (PBP)

• S. pneumoniae (Streptococcus pneumoniae (Pneumococcus)): אין לו פניצילינז כלל. במקום זה הוא “סוחר ממולח” - יושב באף, מוקף בחיידקים, ולוקח מהם קטעי DNA. כך הוא משנה בהדרגה את ה-PBP שלו. בגלל שהשינוי הדרגתי - מינון גבוה של פניצילין עדיין מצליח להתחבר ולעבוד על רוב הזנים.

• MRSA: רכש גן mecA שמייצר PBP2a - PBP חדש לגמרי. בטא-לקטמים לא מתחברים אליו כלל, אבל הוא ממשיך לבנות את הדופן. לא משנה כמה מגבירים מינון - לא עובד.

3. “זריקה החוצה” - Efflux Pump

החיידק מרגיש שהאנטיביוטיקה מתקרבת וזורק אותה החוצה לפני שהיא פועלת.

קלוקסצילין ומטיצילין - “סיבוב שני” מול Staph. aureus

אחרי שפניצילין נכשל מול Staph. aureus (penicillinase), עברו כ-15 שנה בלי אנטיביוטיקה יעילה נגד Staph. aureus. אז פותחו:

• מטיצילין - היה רעיל לכליה, יצא משימוש
• קלוקסצילין - פניצילין ששונה כך שהפניצילינז לא מסוגל לפרק אותו

הטווח גדל וכולל כעת Staph. aureus אוריוס + סטרפ - מצוין לטיפול אמפירי בצלוליטיס (שם הפתוגנים הם סטרפ או Staph. aureus).

אבל - כבר שנה אחרי הכנסת מטיצילין, הופיע MRSA עם mecA/PBP2a.

MRSA - בית חולים מול קהילה

ההיסטוריה

MRSA הופיע בבתי חולים - שם הלחץ האנטיביוטי הכי חזק. במשך 30-40 שנה נחשב חיידק בית חולים בלבד.

בסוף שנות ה-80/תחילת ה-90 בארה”ב - הופיע community-acquired MRSA: אנשים בריאים ללא קשר לבתי חולים מגיעים עם זיהומי MRSA. אלה לא חיידקים שברחו מבית חולים - אלה זנים אחרים של MSSA שרכשו את mecA בקהילה.

עם החיידק החדש הופיעו גם סינדרומים חדשים שלא תוארו קודם.

דוגמאות פתולוגיות חמורות

• “הפטיזציה” של ריאה - ריאה של ילד שנפטר מזיהום community MRSA, שנראית כמו כבד (מלאה נויטרופילים, דימומים, ודלקת מאסיבית)
• דימום באדרנל (adrenal hemorrhage) - אסוציאציה קלאסית למנינגוקוק, אבל community MRSA גורם גם לזה

SCCmec - כלי אפידמיולוגי

הגן mecA יושב על אלמנט גנטי נייד: Staphylococcal Chromosomal Cassette mec. יש סוגים שונים של SCCmec, וכך מבדילים בין זני בית חולים לזני קהילה.

MRSA בישראל (מחקר מקופת מכבי)

טייפינג מולקולרי של זני MRSA בישראל גילה:

• USA300 - הזן הקהילתי האמריקאי - נמצא גם בישראל, במקומות שונים, גם אצל אנשים שלא היו בארה”ב
• T991 - זן שהתגלה בילדים בדואים בדרום, ונמצא גם באזורים נוספים

בישראל, זני MRSA קהילתיים קיימים אך בשכיחות נמוכה הרבה יותר מארה”ב. רוב הStaph. aureus בארץ אינם נושאים mecA. הטיפולים בישראל שונים מארה”ב בהתאם.

הכחדת פתוגנים (שאלות מהכיתה)

הכחדת פתוגנים היא אידיאלית, אך בפועל העולם הצליח רק ב-אבעבועות שחורות. קרובים להכחדה של פוליו (נותר במדינות בודדות כמו אפגניסטן).

לגבי גנים של עמידות - הם עולים אנרגיה לחיידק: אם היתרון עולה על החסרון, הגן נשמר ומופעל. אם אין לחץ - חיידקים “מכבים” גנים מיותרים. אבל אם אין לו את הגן מלכתחילה - זה עוד יותר טוב מבחינת החיידק.

אמוקסיצילין / אמפיצילין ואוגמנטין

אמוקסיצילין (מוקסיפן, מוקסידית)

האנטיביוטיקה השכיחה בעולם. אמפיצילין = דרך הווריד, אמוקסיצילין = דרך הפה.

כיסוי:

• Strep. A/B - 100%
• S. pneumoniae - 90-95% במינון גבוה (high-dose amoxicillin)
• Staph. aureus - לא (penicillinase מפרק)
• E. coli - חלקי (beta-lactamase)

דוגמה קלינית: דלקת ריאות בילד בריא

ילד בריא עם חום גבוה, נראה חולה, ירידה בכניסת אוויר לריאה, צילום חזה מראה דלקת ריאות. הפתוגן השכיח ביותר - S. pneumoniae. High-dose amoxicillin יטפל בכ-90-95% מהפנוימוקוקים. כיסוי טוב.

למה לא פניצילין? גם פניצילין יעבוד, אבל יש שיקול פרקטי: סירופ פניצילין לא טעים לילדים, בעוד שסירופ אמוקסיצילין סביר בטעם - ובילדים זה משנה.

אוגמנטין (Amoxicillin + Clavulanic acid)

קלבולניק אסיד = beta-lactamase inhibitor - “תופס את הפאקמן” כדי שהאמוקסיצילין יוכל לעבוד. שימו לב: המעכב עובד על ה-beta-lactamase, לא על ה-PBP - אין לו פעילות אנטיביוטית בפני עצמו.

מה אוגמנטין מוסיף מעבר לאמוקסיצילין:

מה אוגמנטין לא מכסה:

• Pseudomonas - נולד עמיד, לא עובד עליו בכלל
• MRSA - בגלל PBP2a; לא משנה שעוצרים את ה-beta-lactamase, האמוקסיצילין עדיין לא מתחבר ל-PBP החדש

דוגמה קלינית: אבצס פריטונסילרי

שקדים ענקיים, uvula בולטת, קושי נשימה. CT מראה היצרות דרכי אוויר ואבצס דו-צדדי. התחיל כזיהום Strep. A, אך ברגע שיש אבצס בחלל הפה - צריך לחשוב גם על פלורת פה נוספת, Staph. aureus, ואנאירובים.

אוגמנטין מתאים כי מכסה: Strep. A + Staph. aureus + אנאירובים.

אבל הדבר הכי חשוב - ניקוז! “Drain the pus” - זו “האנטיביוטיקה” הכי חשובה. צריך אף-אוזן-גרון שינקז את המוגלה, והאנטיביוטיקה משלימה.

צפלוספורינים

דור 1 (צפלזולין IV, צפלקסין PO - ספורל, ספוביט)

כיסוי: Strep. A/B + Staph. aureus. פחות טוב לגרם-שליליים.

אלרגיה לפניצילין:

• אם האלרגיה לא חמורה (פריחה קלה) - אפשר לתת צפלוספורינים; סיכון לרגישות צולבת 3-4% בלבד
• אם האלרגיה חמורה (נפיחות שפתיים, קושי נשימה) - לא נותנים בטא-לקטאם בלי בירור אלרגולוגי

דור 3 (צפטריאקסון, צפטזידים - IV בלבד בארץ)

בהשוואה לדור 1, הטווח זז ימינה:

ככל שעולים בדור - הכיסוי לגרם-שליליים טוב יותר, אבל הכיסוי לStaph. aureus יורד. לא ניתן לכסות גם את האף וגם את הזנב - “השמיכה” זזה.

צפטזידים - מכוון בעיקר לPseudomonas.

ESBL (Extended-Spectrum Beta-Lactamase)

בטא-לקטמאז “ענק” שמפרק גם צפלוספורינים מתקדמים (דור 3). פעם נחשב בעיקר לבית חולים - היום גם בקהילה.

מחקר 2013 - ESBL בילדים עם UTI בקהילה

ילדים שמגיעים עם UTI מ-E. coli ESBL בלי אשפוז קודם. התוצאה: יותר ימי אשפוז - לא בגלל מחלה קשה יותר, אלא בגלל 3-2 ימים של טיפול אמפירי לא מתאים עד לקבלת תרבית ושינוי טיפול.

גורמי סיכון שנמצאו:

• אשפוז קודם
• UTI קודם / אנטיביוטיקה קודמת
• אנומליה בדרכי השתן
• טיפול אנטיביוטי מניעתי (prophylaxis)

מעקב 2019

הגורם המבדיל היחיד שנשאר: טיפול אנטיביוטי קודם. כיום, כשילד מגיע עם UTI - השאלה “קיבלת אנטיביוטיקה לאחרונה?” קריטית לבחירת הטיפול האמפירי. הממצאים נכנסו להנחיות הקליניות בישראל.

קרבפנמים

הקבוצה הרחבה ביותר של בטא-לקטמים. רק דרך הווריד.

כיסוי: סטרפ, Staph. aureus (לא MRSA), E. coli כולל ESBL, Pseudomonas. ה-ESBL לא מפרק קרבפנמים - הם בנויים אחרת.

דוגמת שימוש: חולה מונשם בטיפול נמרץ שפיתח דלקת ריאות - חשד לחיידקי בית חולים ← קרבפנם.

מנגנוני עמידות לקרבפנמים

חיידקים עם עמידות לקרבפנמים הם סופר-עמידים - מספר האנטיביוטיקות שעובדות קטן מאוד, אם בכלל. חולים כאלה דורשים בידוד מגע כדי למנוע הפצה.

האם אנחנו בסוף עידן האנטיביוטיקה?

תמותה לפני אנטיביוטיקה (סביבות 1930)

אנטיביוטיקה היא לא מותרות - בלעדיה, מחלות שנראות טריוויאליות היום הרגו שלישים.

דוגמה לשימוש לא נכון - אזיתרומיצין (זניל)

אנטיביוטיקה מקבוצת המקרולידים. אהודה כי נוחה (פעם ביום, קורס של 3 ימים במקום שבוע). אבל כ-30% מהS. pneumoniaeים עמידים אליה - לכן אינה בחירה טובה כשחושבים על S. pneumoniae (למשל דלקת ריאות).

עמידות בבית חולים - Acinetobacter baumannii

חיידק גרם-שלילי שתוקף מוחלשים בבתי חולים. מפת ארה”ב מראה עלייה דרמטית בעמידות לאימיפנם (קרבפנם): מ-10-20% (2000) לרמות מעל 50% (2009) - וזה קו הטיפול היעיל האחרון.

תבנית חוזרת: אנטיביוטיקה נכנסת ← עמידות מופיעה

• הזמן בין הכנסה לעמידות מתקצר
• כיום כבר בזמן ניסויים קליניים מופיעים חולים עם עמידות
• פחות אנטיביוטיקות חדשות מפותחות, והרווחים בין השקות גדלים

למה חברות תרופות לא רוצות לפתח אנטיביוטיקה? עלות פיתוח גבוהה + פיתוח כנגד רקמה חיה שמשתנה = עוד יותר יקר. הטיפול ניתן לתקופה קצרה (בניגוד לסטטינים שנלקחים כל החיים). ועמידות מתפתחת מהר - כלומר “חיי המדף” של התרופה קצרים. לא כדאי כלכלית.

מצב בישראל ובעולם

מגפת קלבסיאלה פנאומוניה עמידה (בערך 2005)

בפגישת האיגוד למחלות זיהומיות שמו לב שבבתי חולים שונים מופיע אותו חיידק עמיד מאוד. הוקמה יחידה ארצית למניעת זיהומים, הופצו הנחיות, התחום התפתח. המצב השתפר, אבל עדיין יש מקרים.

באנטיביוגרם - כמעט הכל Resistant. גנטמיצין נשאר בחלק מהמקרים, אבל קיימים חיידקים עמידים גם אליו.

זן עמיד לכל האנטיביוטיקות (ארה”ב)

מקרה ראשון של חיידק עמיד לכל סוגי האנטיביוטיקה. קשור לפלסמידים נושאי גן לעמידות גם לקוליסטין - האנטיביוטיקה “האחרונה” (הגיע מסין). חשש אמיתי לעולם פוסט-אנטיביוטי.

תחזית 2050

אם לא ייעשה כלום - מקרי תמותה מזיהומים עמידים יגיעו למיליונים בשנה, מעבר לסרטן ולסוכרת.

שימוש באנטיביוטיקה - OECD ורופאים מול חקלאות

השוואה בינלאומית

ישראל לא מהטובות ביותר ב-OECD; יש מדינות אירופאיות שמנהלות אנטיביוטיקות הרבה יותר טוב. תופעת NIMBY אצל רופאים - “Not In My Backyard” - כל אחד חושב שהבעיה אצל האחרים.

הבעיה הגדולה - חקלאות

כמויות עצומות של אנטיביוטיקות ניתנות לבקר, עופות ודגים - כגורם גדילה (לא רק לטיפול בזיהומים). השרשרת:

פרה מקבלת אנטיביוטיקה ← צואה עם אנטיביוטיקה + חיידקים עמידים
← דישון שדות ← חסה ← מעי האדם ← חיידק עמיד אצלנו

צריך להיאבק במתן אנטיביוטיקה בחקלאות ובבעלי חיים - זה לא פחות חשוב מהשימוש הרפואי.