תרגול 9 מבוא לאנדוקרינולוגיה ו-Enteroendocrinology

התשובה הנכונה היא (3).

הורמונים סטרואידיים הם בדרך כלל lipophilic, ולכן הם יכולים לחצות את ממברנת התא בדיפוזיה. לאחר הכניסה לתא הם נקשרים לרצפטור תוך־תאי או גרעיני, והקומפלקס משפיע על שעתוק גנים.

המשמעות:

1. צריך לשנות transcription.
2. צריך לייצר mRNA.
3. צריך לתרגם חלבונים חדשים.
4. רק אז מתקבלת תגובה פיזיולוגית מלאה.

לכן זו תגובה איטית יותר, אבל ממושכת יותר.

לעומת זאת, הורמונים פפטידיים לרוב אינם חוצים את הממברנה. הם נקשרים לרצפטורים ממברנליים ומפעילים מסלולי שליחים שניוניים, כמו cAMP, IP3, DAG או מסלולי קינאזות. התגובה יכולה להתחיל תוך שניות עד דקות, כי היא משנה פעילות של חלבונים קיימים.

התשובה הנכונה היא (3).

האיור מדגיש קשר חשוב:

תכונות כימיות של ההורמון
→ מסיסות במים או בשומן
→ יכולת מעבר דרך ממברנה
→ מיקום הרצפטור
→ מהירות וסוג התגובה

הורמון פפטידי הוא בדרך כלל hydrophilic. הוא לא עובר טוב דרך ממברנת התא, ולכן הרצפטור שלו נמצא על פני הממברנה. משם הוא מפעיל מסלולי סיגנל תוך־תאיים.

הורמון סטרואידי הוא בדרך כלל lipophilic. הוא יכול לעבור דרך הממברנה, ולכן הרצפטור שלו יכול להיות בציטוזול או בגרעין.

שימו לב לדיוק: לא כל רצפטור ממברנלי הוא GPCR. למשל, Leptin מפעיל רצפטור ממברנלי שמפעיל את מסלול JAK-STAT, ולא פועל כמו סטרואיד.

התשובה הנכונה היא (3).

הדם הוא סביבה מימית. לכן:

• הורמונים hydrophilic, כמו רוב ההורמונים הפפטידיים, יכולים לנוע יחסית חופשיים בפלזמה.
• הורמונים lipophilic, כמו סטרואידים, אינם מסיסים היטב במים ולכן צריכים חלבוני נשא.

חלבוני נשא חשובים כי הם:

1. מאפשרים להורמון הידרופובי לנוע בדם.
2. מונעים מההורמון להידבק לממברנות ולדפנות כלי הדם.
3. מאריכים את זמן מחצית החיים של ההורמון.
4. יוצרים מאגר לא פעיל יחסית של הורמון קשור.

אבל לא כל ההורמון קשור. בדרך כלל יש גם חלק קטן חופשי, והוא החלק הפעיל יותר מבחינה ביולוגית, כי הוא יכול לעזוב את הפלזמה ולהיקשר לרצפטור.

התשובה הנכונה היא (2).

קישור לחלבוני נשא מאריך את זמן מחצית החיים של הורמונים סטרואידיים. כאשר הורמון קשור לנשא:

• הוא פחות זמין לפירוק מהיר.
• הוא פחות מסונן במהירות.
• הוא פחות חשוף לאנזימים שיכולים לפרק אותו.
• הוא יכול להישמר בדם כמאגר.

לעומת זאת, הורמונים פפטידיים וקטכולאמינים רבים מסתובבים חופשיים בדם ומתפרקים מהר יחסית על ידי פרוטאזות, אנזימי פלזמה, רקמות, כבד או כליות.

המסיח החמישי שגוי: סטרואידים כן עוברים מטבוליזם בכבד. למעשה, במחלות כבד יכולה להיות הצטברות של הורמונים סטרואידיים בגלל פגיעה בפינוי שלהם.

התשובה הנכונה היא (2).

רגישות התא תלויה בעיקר בשני דברים:

1. כמה רצפטורים יש לתא.
2. כמה חזק ההורמון נקשר לרצפטור.

אם יש הרבה רצפטורים או אם ה־affinity גבוה, התא יכול להגיב גם לריכוז נמוך יחסית של הורמון.

לעומת זאת, אם יש מעט רצפטורים או אם ה־affinity נמוך, צריך רמות גבוהות יותר של הורמון כדי לקבל תגובה דומה.

נקודה חשובה: רמת הורמון גבוהה אינה בהכרח אומרת רגישות גבוהה. לפעמים חשיפה ממושכת לרמות הורמון גבוהות גורמת ל־down-regulation:

• ירידה במספר הרצפטורים.
• אינאקטיבציה של מסלולי סיגנל.
• פירוק רצפטורים.
• ירידה בתגובה למרות שההורמון קיים.

התשובה הנכונה היא (2).

אם הורמון מתפרק מהר, הריכוז הפעיל שלו בדם יורד מהר. לכן, כדי לשמור על אותה השפעה פיזיולוגית, הגוף צריך להפריש יותר הורמון או להפריש אותו בתדירות גבוהה יותר.

זה מאפיין הרבה הורמונים פפטידיים:

פירוק מהיר
→ זמן מחצית חיים קצר
→ פחות הורמון פעיל בכל רגע
→ צורך בהפרשה מתמשכת או גבוהה יותר

לעומת זאת, הורמונים שקשורים לחלבוני נשא יכולים להישאר זמן רב יותר במחזור.

התשובה הנכונה היא (2).

הורמונים פפטידיים אינם חוצים בקלות את ממברנת התא, ולכן הם פועלים דרך רצפטורים ממברנליים. הרצפטור מפעיל מסלולי אותות תוך־תאיים, למשל:

• cAMP
• IP3
• DAG
• Ca2+
• קינאזות
• JAK-STAT

הורמונים סטרואידיים חוצים את הממברנה ונקשרים לרצפטור תוך־תאי או גרעיני. התוצאה היא שינוי בביטוי גנים.

הטעות הקלאסית: לחשוב שכל הורמון שפועל על ביטוי גנים הוא סטרואיד. זה לא נכון. גם הורמונים פפטידיים יכולים בסוף להשפיע על ביטוי גנים דרך קסקדת סיגנל, אבל הם לא עושים זאת על ידי חדירה ישירה לגרעין כמו סטרואידים.

התשובה הנכונה היא (3).

Affinity מתאר את חוזק הקישור בין הורמון לרצפטור.

Affinity גבוה
→ ההורמון נקשר טוב יותר לרצפטור
→ אפשר להפעיל את התא גם בריכוז הורמון נמוך יותר

במערכת האנדוקרינית זה קריטי, כי ההורמון מופרש לדם, מתפזר בכל הגוף, ורק חלק קטן ממנו מגיע קרוב לתא המטרה. לכן רצפטורים הורמונליים צריכים לעיתים קרובות להיות בעלי קישור חזק יחסית.

לעומת זאת, במערכת העצבים הסינפטית יש יתרון ל־affinity נמוך יותר, כי צריך לסיים את הסיגנל מהר. ה־neurotransmitter צריך להיקשר, להפעיל, ואז להשתחרר או להתפרק במהירות.

התשובה הנכונה היא (2).

הנשא צריך לעשות שני דברים סותרים לכאורה:

1. להחזיק את ההורמון בזמן הנסיעה בדם.
2. לשחרר את ההורמון ליד תא המטרה.

לכן הקישור לנשא צריך להיות מספיק טוב כדי לאפשר נשיאה, אבל חלש יותר מהקישור לרצפטור.

Ka hormone-carrier < Ka hormone-receptor

Kd hormone-carrier > Kd hormone-receptor

במילים פשוטות: ההורמון צריך “לרצות” לעזוב את הנשא כאשר הוא פוגש את הרצפטור.

אם ההורמון היה נקשר לנשא חזק מדי, הוא היה נשאר קשור ולא מפעיל את תא המטרה. זה לא סיגנל, זה משלוח שנתקע במחסן.

התשובה הנכונה היא (1).

תאי Enteroendocrine הם תאים אנדוקריניים שמפוזרים לאורך מערכת העיכול. הם אינם מרוכזים באיבר אחד ברור כמו בלוטת התריס או יותרת הכליה.

הם בנויים בצורה שמתאימה לתפקיד שלהם:

• שלוחה אפיקלית קטנה פונה לכיוון ה־lumen.
• התא חש חומרים במזון, pH, מתיחה ומצב מכני.
• ההפרשה מתבצעת בעיקר בזאלית, לכיוון הדם או תאי עצב.
• חלקם יוצרים קשרים עם מערכת העצבים ולכן יש להם אופי neuroendocrine.

למרות שכל תא בודד הוא נדיר, ביחד מדובר במערכת אנדוקרינית גדולה מאוד.

התשובה הנכונה היא (1).

Gastrin מופרש מתאי G, בעיקר באנטרום הקיבה. הוא מופרש כאשר יש סימנים לכך שנכנס מזון לקיבה:

• חומצות אמינו ופפטידים.
• מתיחת הקיבה.
• גירוי וגאלי / פאראסימפתטי.

הפעולות העיקריות של Gastrin:

1. עידוד הפרשת חומצה.
2. הפעלת תאי ECL להפרשת Histamine.
3. עידוד תנועתיות ולישה בקיבה.
4. תרומה לגדילה ותחזוקה של רירית הקיבה.

מה מעכב אותו? חומציות גבוהה. כאשר ה־pH יורד מספיק, תאי D מפרישים Somatostatin, והוא מעכב את תאי G.

שימו לב לניסוח: בהרצאה הודגש גם ש־עלייה ב־pH, כלומר ירידה בחומציות, מעודדת את הצורך להפריש Gastrin ולהחזיר חומציות. לעומת זאת, ירידת pH היא כבר מצב של חומציות גבוהה ולכן היא חלק מהבלימה.

התשובה הנכונה היא (4).

Histamine מופרש מתאי ECL, כלומר Enterochromaffin-like cells.

הציר המרכזי הוא:

Gastrin
→ ECL cells
→ Histamine
→ H2 receptors on parietal cells
→ H+/K+ ATPase
→ HCl secretion

באחד מאיורי התרגול רואים את שלושת הצירים שמפעילים את התא הפריאטלי:

1. Acetylcholine מהמערכת הפאראסימפתטית.
2. Gastrin מתאי G.
3. Histamine מתאי ECL.

היסטמין הוא מגביר חזק של הפרשת חומצה. לכן חסימת רצפטורי H2 יכולה להפחית הפרשת חומצה בקיבה.

לא לבלבל: Enterochromaffin-like cells מפרישים Histamine. Enterochromaffin cells מפרישים בעיקר Serotonin.

התשובה הנכונה היא (4).

Somatostatin הוא הורמון מעכב רב־מערכתי. בשיעור הוא תואר כמעין universal brake.

במערכת העיכול הוא מופרש מתאי D ופועל בעיקר באופן מקומי / פרקריני.

הוא מעכב:

• הפרשת Gastrin.
• הפרשת Histamine.
• הפרשת חומצה.
• תנועתיות קיבה.
• הפרשות וספיגה במערכת העיכול.
• בלבלב: הפרשת Insulin ו־Glucagon.

העיקרון למבחן: כשאתם רואים Somatostatin, תחשבו קודם כל על בלימה. לא מוחלטת, לא תמיד בכל הקשר, אבל ברוב ההקשרים שנלמדו כאן - הוא מעכב.

התשובה הנכונה היא (2).

Secretin מופרש מתאי S בתריסריון בתגובה לחומציות.

התפקיד שלו הוא להגן על התריסריון והמשך המעי מפני תוכן חומצי מדי שהגיע מהקיבה.

הפעולה העיקרית:

Acid in duodenum
→ Secretin
→ Pancreatic bicarbonate secretion
→ Neutralization of acid
→ pH rises

הביקרבונט משמש כבופר:

CO2 + H2O ⇄ H2CO3 ⇄ H+ + HCO3-

המסר: Gastrin עוזר לקיבה להיות חומצית. Secretin עוזר לתריסריון להתמודד עם החומצה הזאת.

התשובה הנכונה היא (2).

CCK, כלומר Cholecystokinin, מופרש בעיקר מתאי I בתגובה ל:

• חומצות שומן / ליפידים.
• חומצות אמינו ופפטידים.

פעולות מרכזיות:

• עידוד הפרשת אנזימי עיכול מהלבלב האקסוקריני.
• כיווץ כיס המרה.
• סיוע בהפרשת מרה.
• האטת ריקון הקיבה.

ההבדל החשוב:

שניהם יכולים להאט ריקון קיבה, כי כאשר התריסריון כבר עובד על מזון, אין היגיון להזרים אליו עוד ועוד תוכן מהקיבה.

התשובה הנכונה היא (1).

זהו Incretin effect.

כאשר גלוקוז מגיע דרך מערכת העיכול, תאים אנטרואנדוקריניים מפרישים הורמונים שמכינים את הלבלב לארוחה. שני ההורמונים המרכזיים הם:

• GIP
• GLP-1

הם מגבירים את תגובת תאי β לגלוקוז.

Oral glucose
→ gut hormones
→ β cells become more responsive
→ more insulin secretion

נקודה חשובה: הם לא אמורים לגרום להפרשת אינסולין חזקה כשאין גלוקוז. לכן אומרים שההשפעה היא glucose-dependent.

התשובה הנכונה היא (2).

GLP-1 מופרש מתאי L, בעיקר באזורים downstream יותר של המעי, כמו jejunum ו־ileum.

פעולות מרכזיות:

• מגביר הפרשת Insulin באופן תלוי גלוקוז.
• מפחית הפרשת Glucagon.
• מאט gastric emptying.
• מאט תנועתיות במערכת העיכול.
• מגביר שובע.

המשפט שצריך לשבת:

GLP-1 = incretin + brake

הוא גם אינקרטין שמגביר תגובת אינסולין, וגם בלם חזק של ריקון קיבה ותנועתיות. זה הבסיס הפיזיולוגי לשימוש התרופתי בציר הזה.

התשובה הנכונה היא (1).

GIP מופרש מתאי K, בעיקר ב־duodenum וב־jejunum. השם שלו היסטורית הוא:

Gastric Inhibitory Peptide

אבל כיום מדגישים גם את שמו הפונקציונלי:

Glucose-dependent Insulinotropic Peptide

הוא:

• מגביר הפרשת אינסולין תלוית גלוקוז.
• מעכב הפרשת חומצה בקיבה.
• יכול להאט מעט תנועתיות / ריקון קיבה.

GLP-1 גם מגביר הפרשת אינסולין תלוית גלוקוז, אבל מודגש בו במיוחד האפקט של:

• האטת ריקון קיבה.
• שובע.
• בלימת motility.
• ירידה בגלוקגון.

תיקון חשוב: אם נתקלתם בניסוח ש־GIP “מגרה את תאי הפריאטל לייצור חומצה” - זה ניסוח שגוי או שיבוש. השם ההיסטורי Gastric inhibitory peptide כבר רומז על הכיוון: עיכוב חומציות, לא הגברה.

התשובה הנכונה היא (2).

DPP-4, כלומר Dipeptidyl peptidase-4, מפרק במהירות אינקרטינים כמו:

• GLP-1
• GIP

לכן זמן הפעולה הטבעי שלהם קצר.

DPP-4 active
→ GLP-1 and GIP degraded
→ shorter incretin effect

המשמעות התרופתית פשוטה: אם חוסמים את DPP-4, מאריכים את פעילות האינקרטינים הטבעיים.

התשובה הנכונה היא (5).

DPP-4 inhibitors מעכבים את האנזים שמפרק אינקרטינים. לכן הם מעלים את משך הפעולה של GLP-1 ו־GIP הטבעיים.

התוצאה:

• יותר הפרשת אינסולין כאשר גלוקוז גבוה.
• פחות הפרשת גלוקגון.
• שיפור בוויסות גלוקוז לאחר ארוחה.
• סיכון נמוך יחסית להיפוגליקמיה כאשר משתמשים בהם לבד, כי הפעולה תלויה בגלוקוז.

תיקון למסיח נפוץ: התרופות האלה לא “מעודדות גלוקונאוגנזה” ולא אמורות להגביר ייצור גלוקוז בכבד. להפך: דרך הגברת GLP-1, הן נוטות להפחית גלוקגון ולכן להפחית יצור גלוקוז כבדי.

התשובה הנכונה היא (2).

אגוניסטים לקולטן GLP-1 מחקים את פעילות ההורמון הטבעי, אבל מתוכננים כך שיפעלו זמן רב יותר.

הם גורמים ל:

• הגברת הפרשת אינסולין תלוית גלוקוז.
• ירידה בהפרשת גלוקגון.
• האטת ריקון קיבה.
• הגברת תחושת שובע.
• האטת motility במערכת העיכול.

הם לא עובדים דרך חסימת ספיגת שומנים. זה מנגנון אחר לגמרי. הם גם לא מעלים הפרשת חומצה בקיבה.

הנקודה הפיזיולוגית החשובה: זה לא “קסם” ולא רק תרופת תיאבון. זה שימוש חזק מאוד בציר הורמונלי שקיים בגוף, ולכן גם תופעות לוואי במערכת העיכול הן הגיוניות מבחינה מנגנונית.

התשובה הנכונה היא (1).

Serotonin מוכר מהקשרים של מצב רוח, אבל יש לו גם תפקיד משמעותי במערכת העיכול.

הוא:

• מולקולה קטנה.
• נגזרת של חומצת האמינו Tryptophan.
• מופרש מתאים Enterochromaffin cells.
• נמצא לאורך מערכת העיכול.
• משפיע על הפרשות ועל תנועתיות.

לא לבלבל:

אפשר להשפיע על motility בעזרת אגוניסטים או אנטגוניסטים לרצפטורים מסוימים של סרוטונין. למשל, לעודד ריקון במצבים מסוימים או להפחית תנועתיות במצבים אחרים.

התשובה הנכונה היא (1).

Motilin נקרא כך כי הוא קשור ל־motility.

הוא מופרש מתאי M ותפקידו לעודד תנועתיות של מערכת העיכול, במיוחד בין ארוחות.

ההיגיון:

• לא מספיק לפרק ולספוג מזון.
• צריך גם להזיז את התוכן לאורך הצינור.
• בין ארוחות יש צורך בפעילות תנועתית שמנקה ומקדמת תוכן.

לעומת זאת, הורמונים כמו GLP-1, PYY, CCK, Secretin ו־GIP יכולים לפעול כברקסים על תנועתיות או ריקון קיבה כאשר יש מזון שעדיין צריך לעבור עיכול וספיגה.

התשובה הנכונה היא (1).

זו לולאת feedback פשוטה וחכמה:

מזון בשלבי עיכול ראשוניים
→ הפרשת הורמונים מהמעי
→ שובע + האטת gastric emptying + האטת motility
→ יותר זמן לעיכול וספיגה
→ פחות מזון לא מעוכל
→ ירידה בגירוי ההורמונלי

המסר: מערכת העיכול לא רוצה להיות מוצפת. אם התריסריון והמעי עסוקים כרגע בעיכול, הגוף מאט את כניסת המנה הבאה.

זו הסיבה ש־GLP-1 ו־PYY מתוארים כברקסים חזקים. גם CCK, Secretin ו־GIP יכולים להשתתף בהאטת ריקון קיבה או תנועתיות בהקשר המתאים.

התשובה הנכונה היא (1).

GLP-2 קשור ל־GLP-1, אבל הפעולה המרכזית שהודגשה בהרצאה שונה.

GLP-2 פועל בעיקר ברמה מבנית:

• גדילת villi.
• הגדלת שטח פנים.
• הגדלת כמות תאי הספיגה.
• שיפור יכולת ספיגה דרך יותר שטח אפיתליאלי.

הדיוק החשוב: GLP-2 לא גורם לכל Enterocyte “לעבוד חזק יותר”. הוא בעיקר מגדיל את מספר/שטח התאים הזמינים לספיגה.

בהרצאה הוזכר שימוש באנלוגים של GLP-2 בהקשרים של תמיכה באנשים שמקבלים הזנה ורידית ממושכת, כדי לשמור על מבנה המעי ולאפשר חזרה טובה יותר להזנה דרך מערכת העיכול.

התשובה הנכונה היא (3).

טבלת חובה:

זה מסוג הדברים שאי אפשר “להבין” ברגע האחרון. צריך לשנן חכם, ואז להשתמש בהיגיון של הפעולה.

התשובה הנכונה היא (1).

הציר המרכזי:

Gastrin
→ ECL cells
→ Histamine
→ Parietal cells
→ HCl secretion

והבלם:

Acidic stomach
→ D cells
→ Somatostatin
→ inhibition of Gastrin and acid secretion

Secretin לא נועד להגביר חומציות בקיבה, אלא להתמודד עם חומציות שהגיעה לתריסריון באמצעות הפרשת bicarbonate.

GIP אינו מגביר חומצה; בהקשר ההיסטורי שלו הוא דווקא נקרא Gastric inhibitory peptide.

התשובה הנכונה היא (2).

GLP-1 ו־PYY תוארו בהרצאה כברקסים חזקים של פעילות מערכת העיכול.

הם עוזרים ל:

• להפחית הכנסת מזון נוסף.
• להגביר שובע.
• להאט ריקון קיבה.
• להאט תנועתיות.
• לאפשר למזון הקיים להתעכל ולהיספג.

Gastrin ו־Histamine אינם ברקסים; הם חלק מציר שמגביר חומציות ולישה בקיבה. Motilin דווקא מעודד תנועתיות, בעיקר בין ארוחות.