שיעור 10 - מבנה ותפקוד הגרעין

הגרעין התאי: מרכז הבקרה של התא

פתיחה: למה זה חשוב לרופאים?

הקורסים בשנים א’ ו-ב’ הם קורסי הליבה שקובעים את עתידכם כרופאים. הבנת התהליכים הבסיסיים של התא חיונית להבנת הפיזיולוגיה והפתופיזיולוגיה האנושית. במהלך השיעור נראה דוגמאות קליניות המדגימות כיצד הבנת תהליכים תאיים בסיסיים מאפשרת אבחון מדויק יותר, טיפולים טובים יותר, ואף מניעת מחלות.

הגוף האנושי במספרים: הפתעה ראשונה

כמה תאים יש בגופנו?

• גברים (70 ק”ג): 37 טריליון תאים
• נשים: 28 טריליון תאים
• ילדים: 14 טריליון תאים

אבל הנה ההפתעה: אנחנו לא לבד! בגופנו חיים גם כ-38 טריליון מיקרואורגניזמים, בעיקר חיידקים המרכיבים את המיקרוביום. חיידקים אלה עוזרים לנו לחיות ולהיות בריאים - מפרקים מזון, מייצרים ויטמינים, ומגנים מפני פתוגנים.

ההפתעה השנייה: 80% מהתאים שלנו חסרי גרעין

מתוך 37 הטריליון תאים, כ-29 טריליון הם אריתרוציטים (כדוריות דם אדומות) ומבשריהם - תאים חסרי גרעין. נותרים “רק” 7 טריליון תאים עם גרעין המרכיבים את כל המערכות והרקמות.

מה מבדיל תאים אוקריוטיים מפרוקריוטיים?

התאים שלנו הם אוקריוטיים, בעוד החיידקים הם פרוקריוטיים. ההבדלים המרכזיים:

הגרעין: האברון (אורגנלה) הגדול ביותר

הגרעין הוא מרכז הבקרה של התא - ה”דיסק הקשיח” שלו. קוטרו 20-5 מיקרומטר, והוא תופס חלק משמעותי מנפח התא. בתוכו שמור כל המידע הגנטי הדרוש לתא כדי:

• לגדול ולהתחלק
• להגיב לגירויים מהסביבה
• לבצע את תפקידיו הספציפיים
• לתקן נזקים

וריאציות במספר הגרעינים: התאמה לתפקוד

תאים ללא גרעין - אריתרוציטים

במהלך ההתמיינות מאריתרובלסט לאריתרוציט בוגר מתרחש תהליך מרתק: הגרעין מפורק ומסולק באמצעות אוטופגיה. למה? כדי לפנות מקום מקסימלי למולקולות המוגלובין. זוהי דוגמה מצוינת להתאמה אבולוציונית - ויתור על יכולת חלוקה וסינתזת חלבונים לטובת יעילות מקסימלית בנשיאת חמצן.

תאים רב-גרעיניים: כשצריך כוח ייצור

טרופובלסטים (תאי שליה): 6-4 גרעינים או יותר. למה? התפתחות העובר דורשת אספקה מסיבית של חמצן, נוטריינטים וגורמי גדילה. ריבוי הגרעינים מאפשר סינתזת חלבונים בקצב גבוה במיוחד.

אוסטאוקלסטים: תאים המפרקים עצם פגומה. כדי לבצע רזורבציה של עצם, הם צריכים לייצר כמויות עצומות של אנזימים. ריבוי הגרעינים (אנאפלואידיה) מגדיל את “כוח הייצור” של התא.

תאי שריר: התאים עובדים תחת עומס מכני כבד ודורשים תחזוקה מתמדת של החלבונים המכווצים. ריבוי הגרעינים מאפשר לעמוד בדרישות אלה.

קרדיומיוציטים: 1-2 גרעינים. תאים שעברו התמיינות סופית (terminally differentiated) אך עדיין צריכים יכולת סינתזה גבוהה.

תופעה מעניינת: ריבוי הגרעינים (אנאפלואידיה) מקטין את הסיכוי שהתא יהפוך לסרטני - כמות ה-DNA הגדולה מקשה על התא להפוך לאינווזיבי.

צורת הגרעין כסמן דיאגנוסטי

פתולוגים משתמשים בצורת הגרעין כאחד הסמנים הדיאגנוסטיים החשובים ביותר כבר למעלה ממאה שנה. גרעין עגול וסדיר מעיד על תא בריא, בעוד עיוותים בצורה (nuclear dysmorphism) מעידים על פתולוגיה.

מבנה הגרעין: ארכיטקטורה מורכבת

מעטפת הגרעין - לא סתם קליפה

מעטפת הגרעין בנויה משתי ממברנות ליפידיות:

הממברנה החיצונית:

• רציפה עם ה-ER המחוספס
• מכוסה בריבוזומים
• מאפשרת מעבר ישיר של חלבונים מה-ER לגרעין

הממברנה הפנימית:

• מכילה חלבונים ייחודיים
• מעגנת את הלמינה הגרעינית
• קובעת את מיקום הכרומטין

המרווח הבין-ממברני:

• רוחב 50-30 ננומטר
• רציף עם חלל ה-ER
• מאפשר תנועת חלבונים

נקבוביות גרעיניות - שערי הגרעין

קומפלקסים ענקיים של 250-150 חלבונים (נוקלאופורינים) היוצרים תעלות סלקטיביות. כמו “שומר במועדון” - מכניסים רק את מי שצריך:

• יונים וחומרי תזונה - עוברים בדיפוזיה
• מקרומולקולות - רק עם “כרטיס כניסה” (סיגנל גרעיני)

הלמינה הגרעינית - השלד הפנימי

רשת חלבונים הצמודה לממברנה הפנימית, כעובי של 3.5 ננומטר בלבד אך חזקה להפליא. מורכבת משני סוגי למינים:

למין A/C:

• מקודד מגן יחיד (LMNA) על כרומוזום 1
• קושר ישירות לכרומטין ב-LADs
• מוטציות גורמות לפנוטיפים חמורים

למין B1/B2:

• מקודדים משני גנים על כרומוזומים שונים
• יוצרים את הרשת המבנית
• יתירות גנטית מספקת הגנה חלקית

תפקידי הלמינה:

1. מבנית: קובעת צורת הגרעין ויציבותו המכנית
2. ארגונית: מעגנת כרומטין במיקומים ספציפיים
3. רגולטורית: משפיעה על ביטוי גנים
4. תפקודית: חיונית לשכפול DNA ותיקון נזקים

מערכת LINC - הגשר בין גרעין לציטופלסמה

קומפלקס LINC (Linker of Nucleoskeleton and Cytoskeleton) מחבר את הלמינה הגרעינית לשלד התא:

• חלבוני SUN: בממברנה הפנימית, קושרים למינים
• חלבוני נספרין: בממברנה החיצונית, קושרים מיקרוטובולים ואקטין

מערכת זו מאפשרת מכנוטרנסדוקציה - העברת כוחות מכניים מהסביבה לגרעין. לחיצה על הרקמה מועברת דרך שלד התא ללמינה, משנה את ארגון הכרומטין ומשפיעה על ביטוי גנים (למשל, סינתזת מיוזין בתגובה לעומס מכני).

כשהגרעין כושל: למינופתיות

פרוגריה - טרגדיה של הזדקנות מואצת

מוטציה נקודתית בגן LMNA גורמת ל-Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome. המוטציה יוצרת חלבון פגום (פרוגרין) שאינו יכול ליצור פולימריזציה תקינה. התוצאה:

ברמה התאית:

• עיוות דרמטי בצורת הגרעין (“ציפור” במקום כדור)
• פגיעה בארגון הכרומטין
• הפרעה בתיקון DNA
• פגיעה בחלוקת תאים

ברמה הקלינית:

• הזדקנות מואצת מגיל צעיר (השראה לסרט “בנג’מין באטן”)
• מיופתיה - חולשת שרירי שלד
• ליפודיסטרופיה - אובדן רקמת שומן
• בעיות קרדיווסקולריות חמורות
• התקרחות ושינויי עור
• תוחלת חיים: 14-21 שנים

המחלה נדירה (1:1,000,000) אך תרמה רבות להבנת תהליכי הזדקנות נורמליים.

מוטציות בלמין B - ספקטרום שונה

בניגוד ללמין A, קיימת יתירות גנטית (שני גנים). לכן הפנוטיפ פחות חמור אך מגוון:

• אפילפסיה ואטקסיה
• מיקרוצפליה
• נטייה לאלצהיימר
• ליפודיסטרופיה
• סרטן

ההבדל נובע מכך שלמין B אינו קושר ישירות כרומטין, והיתירות הגנטית מאפשרת פיצוי חלקי.

ארגון הכרומטין: לא סתם ספגטי

הגדרות בסיס שחשוב להבין

• DNA: המולקולה הדו-גדילית עצמה, רצף הנוקלאוטידים

• כרומטין: DNA + חלבונים (היסטונים ולא-היסטונים). זו צורת הארגון הפונקציונלית

• כרומוזום: יחידת כרומטין שלמה המכילה מולקולת DNA אחת ארוכה

חשוב: DNA לעולם אינו “עירום” בתא - הוא תמיד קשור לחלבונים!

שני מצבי הכרומטין

יוכרומטין:

• כרומטין פתוח, נגיש
• מכיל גנים פעילים (“housekeeping genes”)
• ממוקם במרכז הגרעין
• מאפשר שעתוק, שכפול ותיקון

הטרוכרומטין:

• כרומטין דחוס, לא נגיש
• מכיל גנים מושתקים
• ממוקם בפריפריה, צמוד ללמינה
• מוגן מפעילות לא רצויה

המיקום הפריפרי אינו מקרי - הקישור ללמין A מייצב את הדחיסות. שינוי במבנה הלמינה (כמו בפרוגריה) משבש ארגון זה.

טריטוריות כרומוזומליות - לא ספגטי

בניגוד למה שחשבו בעבר, הכרומוזומים אינם מפוזרים אקראית “כמו ספגטי במרק”. לכל כרומוזום יש טריטוריה מוגדרת בגרעין התלת-ממדי.

ארגון זה:

• ספציפי לסוג התא
• משתנה בהתאם למצב הפיזיולוגי
• חיוני לתפקוד תקין
• משובש במחלות

כשלמין A פגום, הכרומוזומים “לא במקום הנכון” - פוגע בשעתוק, שכפול ותיקון.

הגנום האנושי: עוד הפתעות

המספרים הבסיסיים

• תאים דיפלואידים: 46 כרומוזומים (22 זוגות אוטוזומים + זוג כרומוזומי מין)
• תאים הפלואידים (זרע וביצית): 23 כרומוזומים
• גודל הגנום: ~3 מיליארד זוגות בסיסים (הפלואידי), 6 מיליארד (דיפלואידי)

ההפתעה הגדולה של פרויקט הגנום האנושי (2003)

רק 2.5-1.5% מהגנום מקודד לחלבונים! כ-21,000 גנים בלבד - דומה למספר הגנים בתולעת C. elegans או בזבוב הפירות!

אז איך אנחנו כל כך מורכבים? התשובה טמונה ב:

• ויסות גנים מתוחכם
• שחבור אלטרנטיבי
• מודיפיקציות פוסט-תרגומיות
• אינטראקציות מורכבות בין חלבונים

הגן הגדול ביותר - דיסטרופין

2.5 מיליון זוגות בסיסים! ממוקם על כרומוזום X, מקודד לחלבון המחבר את שלד התא לממברנה בתאי שריר.

מוטציות גורמות ל:

• Duchenne Muscular Dystrophy: מחלה קשה, בעיקר בבנים
• Becker Muscular Dystrophy: צורה קלה יותר

למה בעיקר בבנים? כי יש להם רק עותק אחד של כרומוזום X. לבנות יש שניים - אם אחד פגום, השני מפצה.

DNA תחת מתקפה מתמדת

בכל 45 דקות של שיעור מתרחשים כ-2,500 אירועי נזק ל-DNA בכל תא! מכפילים ב-37 טריליון תאים - המספרים מדהימים.

מקורות הנזק:

• ROS (Reactive Oxygen Species) ממטבוליזם רגיל
• קרינה
• חומרים רעילים (פורמלדהיד, בנזופירן)
• טעויות בשכפול

למזלנו, במהלך האבולוציה פיתחנו מנגנוני תיקון יעילים. אבל - הם עובדים ביעילות מרבית רק כשהכרומטין מאורגן נכון! זו עוד סיבה למה מוטציות בלמינים כה הרסניות.

DNA מיטוכונדריאלי - הגנום השני

בנוסף לגנום הגרעיני, יש לנו DNA גם במיטוכונדריה:

• מעגלי (כמו בחיידקים - עדות למקור האנדוסימביוטי)
• ללא היסטונים
• מקודד לאנזימים של מחזור קרבס ושרשרת הנשימה
• עובר בירושה אימהית

סיכום: הגרעין כאורגניזם חי

הגרעין אינו מחסן פסיבי של DNA. זהו אברון דינמי המשלב:

• הגנה: מעטפת כפולה, למינה חזקה, ארגון מרחבי מדויק
• תקשורת: נקבוביות סלקטיביות, מערכת LINC, מכנוטרנסדוקציה
• ויסות: ארגון כרומטין דינמי, טריטוריות כרומוזומליות, LADs
• תגובתיות: שינוי ארגון בתגובה לגירויים, ביטוי גנים ממוקד
• תחזוקה: תיקון מתמיד של נזקים, שמירה על יציבות גנטית

הבנת המבנה והתפקוד של הגרעין היא הבסיס להבנת מחלות רבות ולפיתוח טיפולים. מלמינופתיות נדירות ועד סרטן שכיח, מהזדקנות נורמלית ועד מחלות ניווניות - הכל מתחיל בגרעין.

זכרו: בביולוגיה ובמיוחד בביולוגיה של התא, יש הרבה מאוד “אבל”. זו המורכבות שהופכת את התחום למרתק, ואת הרפואה למקצוע מאתגר שדורש הבנה עמוקה של התהליכים הבסיסיים.