פתיחה - מה בין מבנה לתפקוד בעולם הוירוסים

וירוסים אינם רק “כדורים עם עיניים וידיים” כפי שמציגים בספרי ילדים, או “הרוצח הסדרתי” מהסרט Contagion. וירוסים הם ישויות מורכבות עם מבנה ספציפי שמשפיע ישירות על הפונקציה שלהם. המגוון העצום של מבני וירוסים - מספריים, דרך אובליים ועד צורות מורכבות כמו bacteriophages - נובע מהבדלים בגנום, בגודל ובאסטרטגיות ההדבקה.

וירוסים מדביקים את כל צורות החיים - בני אדם, צמחים, חיידקים ואפילו וירוסים אחרים (satellite viruses). העולם הווירולוגי מגוון להפליא, והמבנה של כל וירוס מותאם במדויק למשימתו.

התפקידים הקריטיים של המבנה הוויראלי

שמירה על הגנום - משימה ראשונה במעלה

האתגר המרכזי: הסביבה שלנו מלאה ב־nucleases - אנזימים המפרקים חומצות גרעין. ״הידיים שלנו מלאות נוקלאזות… אנחנו מפרישים על העור המון המון אנזימים שמפרקים RNA ו־DNA”. זו גם הסיבה שבמעבדה עובדים עם כפפות - כדי לא לפרק את המולקולות.

ה־capsid של הווירוס חייב להגן על החומר הגנטי מהרגע שהוא יוצא מתא נגוע ועד שהוא נכנס לתא הבא. אנחנו מתמודדים עם וירוסים בסביבה שלנו כל הזמן.

קביעת ספציפיות - מי, איפה ומתי

שני מושגי מפתח שמגדירים את היעד הביולוגי של הווירוס:

  • Host Range: טווח המארחים שהווירוס יכול להדביק. לדוגמה, וירוס שמדביק גם עופות וגם בני אדם בעל host range רחב.
  • טרופיזם (Tropism): אילו רקמות הווירוס מדביק בתוך האורגניזם. Hepatitis C מדביק רק את הכבד (tropism צר), בעוד וירוסים אחרים יכולים להדביק ריאות, מעיים וכבד (tropism רחב).

המבנה - ובמיוחד חלבוני המעטפת (envelope proteins) או ה־capsid - קובע את הספציפיות הזו באמצעות זיהוי receptors ספציפיים על תאי המטרה.

הגישות המדעיות לחקר מבנה וירוסים

פריצת הדרך של רוזלין פרנקלין

תרומתה של רוזלין פרנקלין הודגשה בהערכה: היא לא קיבלה נובל למרות חשיבות עבודתה. פרנקלין הייתה הראשונה שפתרה מבנה של וירוס - Tobacco Mosaic Virus - באמצעות X-ray crystallography. בשיתוף עם הפיזיקאי קספר, הם הגיעו לתובנה מהפכנית: וירוסים אינם ״משהו פרובזורי”, אלא בעלי ״מבנים סדורים”.

ב־crystallography לוקחים גביש של וירוסים, מקרינים קרני X, והן מתפזרות על ידי האלקטרונים. מתבנית הפיזור (diffraction pattern) אפשר לחשב את מפת הצפיפות האלקטרונית (electron density map) ולבנות מודל תלת-ממדי. השיטה חשפה שיש לווירוסים מבנה מסודר עם RNA במרכז וחלבונים שמגנים עליו מסביב.

מהפכת Cryo-EM

כיום, אחת השיטות המתקדמות ביותר היא cryo-electron microscopy (Cryo-EM): ״לוקחים את הוירוס, מקפיאים אותו בשכבת קרח דקה מאוד, פחות ממיקרון… כל פרטיקל יושב קצת אחרת בקרח”. אוספים אלפי תמונות מזוויות שונות ומשחזרים מבנה תלת-ממדי במחשב באמצעות computational reconstruction. זו אחת השיטות המתקדמות ביותר בביולוגיה מבנית כיום.

הארכיטקטורה המגוונת של וירוסים

וירוסים לא עטופים (Non-enveloped Viruses) - פשטות אלגנטית

אלה וירוסים עם capsid בלבד - ״קופסה שבנויה מחלבונים ובתוכה ארוז החומר הגנטי”. דוגמאות: poliovirus ו־rhinovirus ממשפחת Picornaviridae. גם השם עצמו מרמז על המהות: ״פיקו - קטן, RNA - וירוסים קטנים עם RNA, גנום יחסית קצר”.

וירוסים עטופים (Enveloped Viruses) - מורכבות נוספת

כאן מתווספת מעטפת ליפידית (lipid envelope) - ממברנה ביולוגית - עם envelope proteins משולבים בה. בפנים יכול להיות:

  1. Capsid קלאסי - כמו בזיקה (Zika) ודנגי (Dengue)
  2. RNP (Ribonucleoprotein complex) - החומר הגנטי עטוף בחלבונים לכל אורכו, כמו באינפלואנזה

המשמעות המבנית: ״הממברנה היא מחסום. מה שבתוך הוירוס צריך לצאת החוצה… צריך לעבור פעמיים ממברנה - של הוירוס ושל התא”. לכן נדרש מנגנון מיוחד של membrane fusion שיידון בהמשך.

עקרון הסימטריה - היופי שבחיסכון

למה סימטריה כל כך חשובה?

סימטריה מופיעה בטבע מעלים של שרך דרך אורביטלים אטומיים ועד וירוסים. בעולם הווירוסים יש לה יתרונות ברורים:

  1. חיסכון גנטי: זה מאוד חסכוני מבחינה אנרגטית - במקום לייצר 60 חלבונים שונים, יש גן אחד שמקודד לאותו חלבון
  2. יצירת מבנים גדולים: יחידות חוזרות מאפשרות לייצר סופר-סטרקצ’רים מיחידה שחוזרת על עצמה
  3. בקרה ואלוסטריות (Allostery): כמו ב־IgM שהוא כמה IgG מחוברים בסימטריה - המבנה יוצר מעין ספירה… עם המון אתרי קישור

הסימטריה האיקוזהדרלית (Icosahedral Symmetry) - הפתרון האידיאלי

Icosahedron הוא polyhedron עם 20 פאות משולשות. בכל icosahedron יש תמיד שלושה צירי סימטריה:

  • 5-fold symmetry בקודקודים (vertices): סיבוב של 72° (360÷5)
  • 3-fold symmetry במרכזי משולשים (face centers): סיבוב של 120°
  • 2-fold symmetry בקצוות (edges): סיבוב של 180°

מושג ה־T number (triangulation number): ככל שה־T יותר גדול, הוירוס יותר גדול. T=1 מכיל 60 subunits, T=3 מכיל 180, וכן הלאה - תמיד כפולות של 60.

הסימטריה ההליקלית (Helical Symmetry) - הפתרון לצורות מוארכות

סימטריה שמשלבת rotation ו־translation לאורך ציר - ״סימטריה של בורג”. דוגמה מ־Tobacco Mosaic Virus: ״כל כמה מעלות בסיבוב ונעלה קצת בציר… נגיע ליחידה הבאה שעוטפת את ה־RNA”. זה מאפיין במיוחד את ה־RNP של וירוסים רבים.

דוגמאות מעולם הוירוסים

HIV - שבירת כללים בצורה אלגנטית

ה־capsid של HIV הוא קונוס (cone shape) ייחודי, בנוי בעיקר ממשושים (hexagons) אך עם מספר קבוע של מחומשים (pentagons) - כ־6. האלגנטיות האבולוציונית היא שאותו חלבון שיוצר משושים יכול לשנות קונפורמציה וליצור גם מחומשים.

עוד נקודה קריטית: מספר העותקים של חלבוני המעטפת על HIV מאוד קטן - עותקים ספורים - קשה מאוד למערכת החיסון לזהות אותו. זו אסטרטגיית immune evasion מתוחכמת.

הרפס (Herpes) - מורכבות במיטבה

וירוס עם כ־100 גנים (להשוואה: לאבולה יש 7–8, לכלבת 5). המבנה רב-שכבתי:

  1. Capsid איקוזהדרלי
  2. Tegument - חלל מלא בחלבונים
  3. Envelope - מעטפת ליפידית עם envelope proteins

בנוסף, מנוע מולקולרי (molecular motor) דוחס DNA לתוך ה־capsid: הצפיפות של DNA בקפסיד הרבה יותר גבוהה מהצפיפות בגרעין התא - זאת ממש דחיסה, compression. זהו packaging mechanism מתוחכם מאוד.

אינפלואנזה (Influenza) - כאוס מאורגן

וירוס pleomorphic: ״ויריון אחד לא דומה לשני”. יכול להיות spherical או מוארך כ״ספגטי”. הגנום מפוצל ל־8 RNA segments, כל אחד עטוף ב־RNP. כל סגמנט מקודד לחלבונים ספציפיים. הסידור של החלבונים על ה־RNA הוא בדרך כלל עם סימטריה הליקלית.

אבולה (Ebola) - פשטות קטלנית

״אחד הוירוסים הנוראים על פני כדור הארץ”, גורם ל־hemorrhagic fever. הצורה bullet-shaped או filamentous - חוט ארוך. למרות הקטלניות - רק 7–8 גנים. להשוואה: ״כלבת… 100% מוות - 5 גנים, 5 חלבונים, זה כל העסק”.

התאמה לסביבה

מקרה לדוגמה: וירוסי Flavivirus

בדנגי וזיקה (וירוסים arboviral שמועברים על ידי יתושים) נמצאה התאמה מבנית תלויה-טמפרטורה:

  • ב־28°C (טמפרטורת יתוש): הווירוס בעל משטח חלק (smooth)
  • ב־37°C (טמפרטורת אדם): הווירוס הופך spiky - עם בליטות

״זה מדהים איך הוירוס מתאים את עצמו למערכת שבה הוא צריך להשתכפל”. השינוי נובע מ־conformational rearrangement של envelope proteins.

המשמעות הקלינית: אם רוצים לייצר חיסון, חייבים לדעת מה הקונפורמציה הרלוונטית בגוף האדם כדי שהנוגדנים יזהו את האפיטופים הנכונים (ולא את אלה שנחשפים אצל היתוש). זו נקודה קריטית ל־vaccine design.

מנגנון Membrane Fusion - כוריאוגרפיה מולקולרית

תהליך חדירת הווירוס לתא מוצג כמנגנון מדורג:

  1. כניסה ב־endocytosis: הווירוס נבלע על ידי התא
  2. החמצה (Acidification): האנדוזום עובר acidification, נכנסים פרוטונים
  3. שינוי קונפורמציה (Conformational change): ירידת pH גורמת לשינוי קונפורמציה של חלבוני המעטפת
  4. איחוי ממברנות (Membrane fusion): לוקחים את ממברנת הוירוס ואת ממברנת התא ומאחדים אותן
  5. יצירת pore: דרכה עובר החומר הגנטי

זהו מנגנון של pH-dependent fusion שמאפשר שחרור (release) של הגנום הווירלי לציטופלזמה של התא המארח.

סיכום

העיקרון המרכזי: וירוסים אינם ״איזה משהו פרובזורי”. הם ישויות מתוכננות להפליא עם מבנים מדויקים המותאמים למשימתם. הסימטריה מאפשרת genetic economy וייצור efficient, המבנה קובע את host range ואת ה־tropism, והיכולת להסתגל לסביבות שונות (כמו מעבר בין יתוש לאדם) מדגימה evolutionary optimization מרשימה.

כל וירוס הוא ישות (Entity) - צריך להסתכל על כל וירוס ולראות מה בדיוק הוא עושה. המבנה מספר את הסיפור של האסטרטגיה - מהגנה על הגנום, דרך זיהוי ספציפי ועד חדירה מתוחכמת לתא. זו לא רק structural biology - זו הבנה של איך הטבע פותר בעיות ״הנדסיות” מורכבות בצורה אלגנטית ויעילה.

דור פסקל
חזור לשיעור הקודם
המשך לשיעור הבא