פתיחה - מה בין מבנה לתפקוד בעולם הוירוסים
המרצה האורח פותח בהסבר שוירוסים אינם רק “כדורים עם עיניים וידיים” כפי שמציגים בספרי ילדים, או “הרוצח הסדרתי” מהסרט Contagion. וירוסים הם ישויות מורכבות עם מבנה ספציפי שמשפיע ישירות על הפונקציה שלהם. המגוון העצום של מבני וירוסים - מספריים דרך אובליים ועד צורות מורכבות כמו bacteriophages - נובע מהבדלים בגנום, בגודל, ובאסטרטגיות ההדבקה.
המרצה מדגיש שוירוסים מדביקים את כל צורות החיים - מבני אדם דרך צמחים, חיידקים, ואפילו וירוסים אחרים (satellite viruses). העולם הווירולוגי הוא עולם מגוון להפליא, והמבנה של כל וירוס מותאם במדויק למשימתו.
התפקידים הקריטיים של המבנה הוויראלי
שמירה על הגנום - משימה ראשונה במעלה
הפרופסור מתאר בצורה ציורית את האתגר שניצב בפני וירוסים: הסביבה שלנו מלאה ב-nucleases - אנזימים המפרקים חומצות גרעין. כפי שהוא מסביר, “הידיים שלנו מלאות נוקלאזות… אנחנו מפרישים על העור המון המון אנזימים שמפרקים RNA ו-DNA”. זו הסיבה שבמעבדה עובדים עם כפפות - כדי לא לפרק את המולקולות. ה-capsid של הוירוס חייב להגן על החומר הגנטי מהרגע שהוא יוצא מתא נגוע ועד שהוא נכנס לתא הבא. כפי שהמרצה מציין, אנחנו מתמודדים עם וירוסים בסביבה שלנו כל הזמן.
קביעת ספציפיות - מי, איפה ומתי
המרצה מסביר שני מושגי מפתח המגדירים את היעד הביולוגי של הוירוס:
- Host Range: טווח המארחים שהוירוס יכול להדביק. לדוגמה, וירוס שמדביק גם עופות וגם בני אדם בעל host range רחב.
- טרופיזם (Tropism): איזה רקמות הוירוס מדביק בתוך האורגניזם. Hepatitis C מדביק רק את הכבד (tropism צר), בעוד וירוסים אחרים יכולים להדביק ריאות, מעיים וכבד (tropism רחב).
המבנה, ובמיוחד חלבוני המעטפת (envelope proteins) או ה-capsid, קובעים את הספציפיות הזו על ידי זיהוי receptors ספציפיים על תאי המטרה.
הגישות המדעיות לחקר מבנה וירוסים
פריצת הדרך של רוזלין פרנקלין
הפרופסור מזכיר בהערכה את תרומתה של רוזלין פרנקלין, ש”לא קיבלה נובל” למרות חשיבות עבודתה. פרנקלין הייתה הראשונה שפתרה מבנה של וירוס - Tobacco Mosaic Virus - באמצעות X-ray crystallography. בשיתוף עם הפיזיקאי קספר, הם הגיעו לתובנה מהפכנית שוירוסים אינם “משהו פרובזורי”, אלא בעלי “מבנים סדורים”.
ב-crystallography לוקחים גביש של וירוסים, מקרינים קרני X, והן מתפזרות על ידי האלקטרונים. מתבנית הפיזור (diffraction pattern) אפשר לחשב את מפת הצפיפות האלקטרונית (electron density map) ולבנות מודל תלת-ממדי. השיטה חשפה שיש לווירוסים מבנה מסודר עם RNA במרכז וחלבונים שמגנים עליו מסביב.
מהפכת Cryo-EM
כיום, אחת השיטות המתקדמות ביותר היא cryo-electron microscopy (Cryo-EM). כפי שהמרצה מתאר את התהליך: “לוקחים את הוירוס, מקפיאים אותו בשכבת קרח דקה מאוד, פחות ממיקרון… כל פרטיקל יושב קצת אחרת בקרח”. אוספים אלפי תמונות מזוויות שונות ומשחזרים מבנה תלת-ממדי במחשב באמצעות computational reconstruction. הוא מדגיש שזו “אחת השיטות המתקדמות ביותר בביולוגיה מבנית” כיום.
הארכיטקטורה המגוונת של וירוסים
וירוסים לא עטופים (Non-enveloped Viruses) - פשטות אלגנטית
אלה וירוסים עם capsid בלבד - “קופסה שבנויה מחלבונים ובתוכה ארוז החומר הגנטי”. דוגמאות כוללות poliovirus ו-rhinovirus ממשפחת Picornaviridae. המרצה מסביר שהשם עצמו חושף את מהותם: “פיקו - קטן, RNA - וירוסים קטנים עם RNA, גנום יחסית קצר”.
וירוסים עטופים (Enveloped Viruses) - מורכבות נוספת
כאן המצב מסתבך. יש מעטפת ליפידית (lipid envelope) - ממברנה ביולוגית - עם envelope proteins משולבים בה. בפנים יכול להיות:
- Capsid קלאסי - כמו בזיקה (Zika) ודנגי (Dengue)
- RNP (Ribonucleoprotein complex) - החומר הגנטי עטוף בחלבונים לכל אורכו, כמו באינפלואנזה
המרצה מסביר את החשיבות של המבנה הזה: “הממברנה היא מחסום. מה שבתוך הוירוס צריך לצאת החוצה… צריך לעבור פעמיים ממברנה - של הוירוס ושל התא”. זה מוביל למנגנון מיוחד של membrane fusion שיידון בהמשך.
עקרון הסימטריה - היופי שבחיסכון
למה סימטריה כל כך חשובה?
הפרופסור מדגיש את נוכחות הסימטריה בטבע - “מעלים של שרך דרך אורביטלים אטומיים ועד וירוסים”. הסיבות לחשיבותה בעולם הווירוסים:
- חיסכון גנטי: כפי שהוא מסביר, “זה מאוד חסכוני מבחינה אנרגטית… במקום לייצר 60 חלבונים שונים, יש לי גן אחד שמקודד לאותו חלבון”
- יצירת מבנים גדולים: השימוש ביחידות חוזרות מאפשר “לייצר סופר-סטרקצ’רים מיחידה שחוזרת על עצמה”
- בקרה ואלוסטריות (Allostery): כמו ב-IgM שהוא כמה IgG מחוברים בסימטריה, המבנה “יוצר מין ספירה… עם המון אתרי קישור”
הסימטריה האיקוזהדרלית (Icosahedral Symmetry) - הפתרון האידיאלי
Icosahedron הוא polyhedron עם 20 פאות משולשות. המרצה מסביר שבכל icosahedron יש תמיד שלושה צירי סימטריה:
- 5-fold symmetry בקודקודים (vertices): סיבוב של 72° (360÷5)
- 3-fold symmetry במרכזי משולשים (face centers): סיבוב של 120°
- 2-fold symmetry בקצוות (edges): סיבוב של 180°
הוא מציג את מושג ה-T number (triangulation number): “ככל שה-T יותר גדול, הוירוס יותר גדול”. T=1 מכיל 60 subunits, T=3 מכיל 180, וכן הלאה - תמיד כפולות של 60.
הסימטריה ההליקלית (Helical Symmetry) - הפתרון לצורות מוארכות
זו סימטריה המשלבת rotation ו-translation לאורך ציר - כפי שהמרצה מתאר, “סימטריה של בורג”. הוא נותן דוגמה מ-Tobacco Mosaic Virus שרוזלין פרנקלין חקרה: “כל כמה מעלות בסיבוב ונעלה קצת בציר… נגיע ליחידה הבאה שעוטפת את ה-RNA”. זה מאפיין במיוחד את ה-RNP של וירוסים רבים.
דוגמאות מעולם הוירוסים
HIV - שבירת כללים בצורה אלגנטית
המרצה מתלהב מהמבנה: “המבנה הזה מרתק, באמת מרתק”. ה-capsid של HIV בעל צורת קונוס (cone shape) ייחודית, בנוי ברובו ממשושים (hexagons) אבל עם מספר קבוע של מחומשים (pentagons) - כ-6. הוא מסביר את האלגנטיות: “האבולוציה גרמה שאותו חלבון שיוצר משושים יכול לשנות קונפורמציה וליצור גם מחומשים”.
נקודה מרתקת נוספת שהוא מציין: “מספר העותקים של חלבוני המעטפת על HIV מאוד קטן - עותקים ספורים… קשה מאוד למערכת החיסון לזהות אותו”. זו אסטרטגיה של immune evasion מתוחכמת.
הרפס (Herpes) - מורכבות במיטבה
וירוס עם כ-100 גנים (להשוואה: לאבולה יש 7-8, לכלבת 5). המבנה רב-שכבתי:
- Capsid איקוזהדרלי
- Tegument - “חלל מלא בחלבונים”
- Envelope - מעטפת ליפידית עם envelope proteins
הפרופסור מתאר את “המנוע המדהים” (molecular motor) - מנגנון שדוחס DNA לתוך ה-capsid: “הצפיפות של DNA בקפסיד הרבה יותר גבוהה מהצפיפות בגרעין התא… זה דחיסה ממש, compression”. זהו packaging mechanism מתוחכם ביותר.
אינפלואנזה (Influenza) - כאוס מאורגן
וירוס pleomorphic - כפי שהמרצה מסביר, “ויריון אחד לא דומה לשני”. יכול להיות spherical או מוארך כ”ספגטי”. הגנום מפוצל ל-8 RNA segments, כל אחד עטוף ב-RNP. המרצה מדגיש: “כל סגמנט מקודד לחלבונים ספציפיים… הסידור של החלבונים על ה-RNA הוא בדרך כלל עם סימטריה הליקלית”.
אבולה (Ebola) - פשטות קטלנית
המרצה מכנה אותו “אחד הוירוסים הנוראים על פני כדור הארץ”, הגורם ל-hemorrhagic fever. הצורה היא bullet-shaped או filamentous - חוט ארוך. למרות הקטלניות - רק 7-8 גנים. לצורך השוואה, הוא מציין: “כלבת, שגורמת לנזקים נוירולוגיים ו-100% מוות - 5 גנים, 5 חלבונים, זה כל העסק”.
התאמה לסביבה
מקרה לדוגמה: וירוסי Flavivirus
המרצה מתאר תגלית מדהימה בדנגי וזיקה (וירוסים arboviral שמועברים על ידי יתושים):
- ב-28°C (טמפרטורת יתוש): הוירוס בעל משטח חלק (smooth)
- ב-37°C (טמפרטורת אדם): הוירוס הופך spiky - בעל בליטות
כפי שהוא מסכם בהתפעלות: “זה מדהים איך הוירוס מתאים את עצמו למערכת שבה הוא צריך להשתכפל”. השינוי נובע מ-conformational rearrangement של envelope proteins.
המשמעות הקלינית משמעותית, כפי שהמרצה מדגיש: “אם רוצים לייצר חיסון… צריכים לדעת מה הקונפורמציה של הוירוס כדי שהנוגדנים יזהו את האפיטופים שנמצאים אצלנו בגוף, לא אצל היתוש”. זו נקודה קריטית ל-vaccine design.
מנגנון Membrane Fusion - כוריאוגרפיה מולקולרית
המרצה מציג את התהליך המורכב של חדירת הוירוס לתא. השלבים:
- כניסה ב-endocytosis: הוירוס נבלע על ידי התא
- החמצה (Acidification): “האנדוזום עובר acidification, נכנסים פרוטונים”
- שינוי קונפורמציה (Conformational change): “ירידת pH גורמת לשינוי קונפורמציה של חלבוני המעטפת”
- איחוי ממברנות (Membrane fusion): “לוקחים את ממברנת הוירוס ואת ממברנת התא, מאחדים אותן”
- יצירת pore: “דרכה עובר החומר הגנטי”
זהו מנגנון של pH-dependent fusion המאפשר release של הגנום הווירלי לציטופלזמה של התא המארח.
סיכום
הפרופסור מסכם את השיעור בהדגשת העיקרון המרכזי: וירוסים הם לא “איזה משהו פרובזורי”. הם ישויות מתוכננות להפליא, עם מבנים מדויקים המותאמים למשימתם. הסימטריה מאפשרת genetic economy וייצור efficient, המבנה קובע את host range ו-tropism, והיכולת להסתגל לסביבות שונות (כמו מעבר בין יתוש לאדם) מדגימה evolutionary optimization מדהימה.
כפי שהמרצה מדגיש בסיום: “כל וירוס הוא Entity… צריך להסתכל על כל וירוס ולראות מה בדיוק הוא עושה”. המבנה מספר את הסיפור של האסטרטגיה - מההגנה על הגנום דרך הזיהוי הספציפי ועד החדירה המתוחכמת לתא. זו אינה רק structural biology - זו הבנה של איך הטבע פותר בעיות הנדסיות מורכבות בצורה אלגנטית ויעילה.
דור פסקל