מפגש מבוא 4 גנטיקה ברפואה

מבוא - המקרה של מוחמד

מוחמד - ילד שהמרצה הכירה כשהיה בן 3, וליוותה אותו לאורך שנים. הוא סבל ממחלת מעיים קשה מאוד עם:

• שלשולים כרוניים ותת-ספיגה חמורה.
• לא יכול היה לאכול בפה כי דבר לא נספג; קיבל תזונה דרך צנתר ורידי מרכזי (TPN), שגרר סיבוכים וזיהומים רבים.
• בגיל 18, נראה כמו ילד מאפריקה עם בטן נפוחה (בצקת) עקב תת-תזונה קיצונית, והלך עם חיתול.
• הקשר משפחתי: ההורים קרובי משפחה (בני דודים כפולים), ויש עוד ילדים במשפחה עם אותה מחלה, אחת מהן נפטרה.

זה היה מקרה ברור של מחלה גנטית, אך לפני 15 שנה, הטכנולוגיה לא אפשרה בירור מעמיק.

יסודות הגנטיקה

מבנה התא והחומר הגנטי

• בכל תא יש גרעין שמכיל את כל החומר הגנטי.
• החומר הגנטי ארוז ב-כרומוזומים (23 זוגות = 46 כרומוזומים).
• DNA מורכב מ-4 “אותיות” (בסיסים): A, C, T, G.
• כל האינפורמציה לבניית הגוף ותפקודו כתובה בארבע אותיות אלו.

הדוגמה המרכזית: $\text{DNA} \rightarrow \text{RNA} \rightarrow \text{Protein}$

1. DNA (המתכון) נמצא בגרעין התא.
2. RNA משמש כשליח (messenger RNA) שמעתיק את המתכון ויוצא לציטופלזמה.
3. חלבון (התוצר הסופי) מיוצר בריבוזום לפי הוראות ה-RNA.
4. החלבון מבצע את התפקיד הביולוגי בתא.

הקוד הגנטי

• כל 3 אותיות (קודון) מקודדות לחומצת אמינו אחת.
• יש Start Codon (ATG - מתיונין) שמתחיל את התרגום של כל חלבון.
• יש Stop Codons שמסמנים את סוף התרגום.

דפוסי תורשה

תורשה רצסיבית

במחלה רצסיבית, אדם ייחלה רק אם שני העותקים של הגן שירש הם פגומים (aa). אדם עם עותק אחד פגום ואחד תקין (Aa) יהיה נשא בריא.

תרחיש לדוגמה: שני ההורים נשאים (Aa ו Aa)

הסיכונים בכל היריון:

• 25% סיכוי לילד חולה (aa).
• 50% סיכוי לילד נשא בריא (Aa).

• 25% סיכוי לילד בריא שאינו נשא (AA).

• נישואי קרובים מגבירים משמעותית את הסיכון, כי מוטציות נדירות באוכלוסייה הכללית יכולות להיות שכיחות בתוך המשפחה.

תורשה דומיננטית

במחלה דומיננטית, מספיק עותק פגום אחד (A) כדי שהמחלה תתבטא.

תרחיש לדוגמה: הורה אחד חולה (Aa) והורה שני בריא (aa)

הסיכונים בכל היריון:

• 50% סיכוי לילד חולה (Aa).
• 50% סיכוי לילד בריא (aa).

היסטוריה של הגנטיקה

התפתחות כרונולוגית:

1. דרווין - תורת האבולוציה.
2. מנדל - גילוי חוקי התורשה.
3. ווטסון וקריק - פענוח מבנה ה-DNA, תוך הסתייעות מכרעת בעבודתה של רוזלינד פרנקלין, שלא זכתה להכרה בזמנה.
4. סנגר - פיתוח שיטות ריצוף DNA (Sanger Sequencing).
5. 2001 - פרויקט הגנום האנושי הושלם (לקח 10 שנים).
6. 2005 - פריצת הדרך של Next Generation Sequencing (NGS).
7. 2015 - הנשיא אובמה הכריז על יוזמת Precision Medicine.

טכנולוגיות ריצוף מודרניות

Next Generation Sequencing (NGS)

איך זה עובד (בפשטות):

1. מפיקים DNA מדם החולה.
2. חותכים את ה-DNA לחתיכות קטנות מאוד.
3. “זורקים” את החתיכות על צ’יפ מיוחד שעליו “פרובים” (רצפים קצרים) הקושרים אליהם את מקטעי ה-DNA.
4. מבצעים ריצוף המוני של מיליוני מקטעים בו-זמנית.
5. תוכנת מחשב (ביואינפורמטיקה) מרכיבה את כל החתיכות חזרה לרצף הגנום השלם, כמו פאזל.

יתרונות:

• מהירות: ריצוף גנום שלם ביומיים (במקום 10 שנים).
• עלות: זול משמעותית מבעבר.
• גמישות: ניתן לרצף את כל הגנום (Whole Genome), רק את האזורים המקודדים לחלבון (Exome), או פאנל גנים ספציפי.

האתגר המודרני - פרשנות התוצאות

הבעיה המרכזית

• אנחנו 99.5% זהים גנטית, אך חצי האחוז הנותר מייצג מיליוני הבדלים בין כל שני אנשים.
• בריצוף גנטי של אדם חולה, מתקבלת רשימה של מאות אלפי שינויים (וריאנטים) בהשוואה לרצף ה”תקין”.
• האתגר: איך יודעים איזה שינוי גורם למחלה ואיזה הוא רק שונות טבעית בין בני אדם?

כלים לפרשנות

1. שכיחות באוכלוסייה: אם וריאנט שכיח, הוא כנראה לא גורם למחלה נדירה וקשה.
2. השפעה על החלבון: האם השינוי צפוי לפגוע בתפקוד החלבון (למשל, יצירת Stop Codon מוקדם)?
3. התאמה לקליניקה: האם הגן המועמד קשור למערכת הביולוגית שפגועה בחולה?
4. סגרגציה במשפחה: האם הווריאנט מופיע אצל כל החולים במשפחה ולא מופיע אצל הבריאים?

מי מגיע לבירור גנטי?

• מחלות במשפחה עם דפוס תורשתי ברור.
• פיגור התפתחותי או ליקוי שכלי.
• אוטיזם (בכ-10% מהמקרים נמצא בסיס גנטי).
• אפילפסיה (בכ-50% מהמקרים בילדים יש בסיס גנטי).
• מומים מולדים.
• מחלות מטבוליות.
• הופעה מוקדמת של מחלות “מבוגרים” (כמו מחלת מעי דלקתית בתינוק).

מקרים קליניים

מקרה 1: גמד עם אכונדרופלזיה

• אבחנה קלינית ברורה לפי מראה חיצוני אופייני.
• גן אחד ידוע (FGFR3) גורם למחלה.
• מוטציה ספציפית אחת אחראית לרוב המקרים.
• הגישה: אין צורך בריצוף מורכב. מבצעים בדיקה ממוקדת וזולה למוטציה הידועה.

מקרה 2: תינוקת עם בעיה נוירולוגית

תסמינים:

• אי-ספיקה נשימתית מלידה, טונוס שרירים נמוך מאוד (“פלופי”).
• תנוחה לא תקינה של הגפיים (קונטרקטורות).
• רעידות ופרכוסים מוזרים בתגובה למגע.
• הורים קרובי משפחה.

האבחנה:

• ריצוף אקסום מצא מוטציה בגן חדש (GLIT1), שלא היה ידוע כגורם למחלה בבני אדם.
• רופאה ותיקה במחלקה נזכרה במקרה דומה מלפני 15 שנה, עם אותם תסמינים ייחודיים. ריצוף ממוקד של הגן אצל הילד ההוא (שנפטר) אישר שגם לו הייתה מוטציה באותו גן.
• התועלת: האבחנה סיפקה “סגירת מעגל” למשפחה של הילד שנפטר, ואיפשרה למשפחה החדשה לבצע אבחון טרום-השרשתי (PGD) ולהביא ילד בריא לעולם.

מקרה 3: מוחמד - המקרה המורכב

התהליך האבחוני:

1. ריצוף אקסום בוצע למוחמד ולבני משפחתו.
2. לאחר סינון ממוחשב, נמצאה מוטציה בגן CD55 אצל כל הילדים החולים.

הפתופיזיולוגיה:

• מערכת המשלים (Complement System): קבוצת חלבונים בדם שתפקידה לתקוף ולחסל פתוגנים (כמו חיידקים) על ידי יצירת חורים בממברנה שלהם.
• CD55: חלבון שתפקידו לעכב את מערכת המשלים ולווסת אותה, כדי שלא תתקוף את תאי הגוף עצמו.
• הבעיה: למוחמד ולקרוביו החולים היה חסר מוחלט בחלבון CD55. כתוצאה מכך, מערכת המשלים שלהם פעלה בעודף ותקפה את תאי המעי שלהם.

הטיפול החדשני

הגילוי המדהים

כשהבינו שהבעיה היא פעילות יתר של מערכת המשלים, התברר שקיימת תרופה מוכרת (אקוליזומאב) שמעכבת בדיוק את המערכת הזו!

הטיפול:

• עלות התרופה אדירה: כ-60,000 דולר לבקבוקון אחד.
• חברת התרופות הסכימה לספק אותה בחינם במסגרת “טיפול חמלה”.
• הם בחרו לטפל קודם בעומר (בן הדוד), שהיה קטן יותר ודרש מינון נמוך יותר, כדי לחסוך בעלויות.

התוצאות הדרמטיות:

• תוך שבועות, עומר, שהיה במצב סופני, החל להשתפר, קם מהמיטה והתחיל לאכול.
• מוחמד גם הוא קיבל את הטיפול והחלים לחלוטין.
• היום הוא בריא, נשוי ואב לילד בריא (נשא). הוא למד מקצוע (שף), עובד, נוהג וחי חיים נורמליים לחלוטין.

לקחים מרכזיים

1. הכוח של הגנטיקה המודרנית

• מאפשרת אבחנה מדויקת של מחלות נדירות ובלתי מוסברות.
• פותחת דלת לטיפולים ממוקדים ומשני חיים (Personalized Medicine).

2. ייעוץ גנטי ומניעה

• אבחון גנטי מאפשר למשפחות לקבל החלטות מושכלות לגבי הריונות עתידיים, באמצעות בדיקות טרום-לידתיות (מי שפיר) או טרום-השרשתיות (PGD).

3. האתגרים העתידיים

• פרשנות נכונה של הממצאים הגנטיים.
• עלויות גבוהות של טיפולים חדשניים.
• שילוב של בינה מלאכותית (AI) בתהליכי האבחון.

4. CRISPR - העתיד

טכנולוגיה לתיקון גנים שנמצאת בפיתוח ועשויה לחולל מהפכה נוספת ברפואה.

סיכום

הגנטיקה עברה מהפכה ממחקר בסיסי לרפואה קלינית מעשית. היום ניתן לאבחן מחלות נדירות, לתת טיפולים ממוקדים, למנוע מחלות ולשנות חיים של חולים אמיתיים.

המסר המרכזי: גנטיקה היא לא רק מחקר אקדמי - היא כלי רב עוצמה שמשנה חיים, כפי שהודגם בסיפורו של מוחמד, שחזר לחיים מלאים ובריאים.