שיעור 12 תכונות מורכבות, גנטיקה של אוכלוסיות והנדסה גנטית

תוכן עניינים:

1. חלק א’: חזרה על פרויקט הגנום האנושי ושיטות מחקר
2. חלק ב’: גישות מחקר בגנטיקה - Forward vs. Reverse Genetics
3. חלק ג’: גנומיקה השוואתית (Comparative Genomics)
4. חלק ד’: תכונות מורכבות (Complex Traits)
5. חלק ה’: גנטיקה של אוכלוסיות (Population Genetics)
6. חלק ו’: מבוא להנדסה גנטית (Genetic Engineering)
7. סיכום כללי
8. שאלות תרגול מג׳ונרטות
9. שאלות בנושא גנטיקה של אוכלוסיות

חלק א’: חזרה על פרויקט הגנום האנושי ושיטות מחקר

שיטות ריצוף הגנום האנושי

שיטת הליכת כרומוזום (Chromosome Walking)

שיטה זו התבססה על שימוש בסמנים גנטיים (Genetic Markers) שזוהו לאורך הגנום עוד לפני השלמת הריצוף. התהליך כלל:

1. שיבוט (Cloning) של מקטעי DNA שונים לתוך וקטורים
2. ריצוף כל מקטע בנפרד
3. איתור סמן ידוע במקטע המרוצף
4. חיפוש מקטע נוסף בספריית הגנום המכיל את אותו הסמן
5. חיבור המקטעים וחיפוש הסמן הבא
6. בנייה הדרגתית של הגנום השלם

חסרונות השיטה: תהליך איטי ביותר שארך שנים רבות ודרש מאמץ בינלאומי משותף של מדינות רבות.

שיטת הירייה (Shotgun Sequencing)

חברת Celera הציגה גישה חדשנית ויעילה יותר:

1. פירגמנטציה - שבירת הגנום לחתיכות קטנות באמצעות סוניקציה (Sonication) - גלי קול, ללא ידיעה מוקדמת על תוכן החתיכות
2. הוספת אדפטורים (Adapters) - רצפים ידועים מראש המשמשים לעיגון פריימרים
3. ריצוף מקבילי - ריצוף כל המקטעים בו־זמנית באמצעות הפריימרים
4. הרכבה ממוחשבת - שימוש באלגוריתמים לזיהוי חפיפות (Overlaps) ובניית הגנום השלם

יתרונות: מהירות, יעילות, פחות תלות בכוח אדם, שימוש מרבי בכוח מחשוב.

בסופו של דבר, שתי השיטות שולבו - כל אחת השלימה פערים של השנייה, ויחד אפשרו את פענוח הגנום האנושי.

פרויקט אלף הגנומים (1000 Genomes Project)

כהרחבה לפרויקט הגנום האנושי, פרויקט זה ריצף 1,092 גנומים של אנשים ממוצאים שונים. הממצאים העיקריים:

• שונות בין-אישית: לכל אדם 100-50 וריאנטים ייחודיים
• חישוב שיעור המוטציה: הנתונים אפשרו הערכה מדויקת יותר של קצב המוטציות בגנום האנושי

חלק ב’: גישות מחקר בגנטיקה - Forward vs. Reverse Genetics

Forward Genetics - מפנוטיפ לגנוטיפ

גישה מחקרית המתחילה מתצפית על פנוטיפ (מחלה, תכונה פיזית, התנהגות) ושואלת: אילו רצפים גנטיים אחראים לפנוטיפ זה?

שיטה 1: מחקרי GWAS (Genome-Wide Association Studies)

עיקרון השיטה:

• גיוס קבוצת מקרה (Case) - אנשים עם הפנוטיפ הנחקר (למשל: חולי סוכרת, אנשים גבוהים)
• גיוס קבוצת ביקורת (Control) - אנשים ללא הפנוטיפ
• השוואת הגנומים וחיפוש אתרים גנטיים המשותפים לקבוצת המקרה

נקודות חשובות:

• ככל שהמדגם גדול יותר (Sample Size), המידע מדויק ואיכותי יותר מבחינה סטטיסטית
• ממצאי GWAS מצביעים על קורלציה (Correlation) ולא בהכרח על קשר סיבתי (Causation)
• האתר שנמצא עשוי להיות קשור לפנוטיפ באופן עקיף - למשל דרך אפיסטזיס (Epistasis) - אינטראקציה בין גנים שבה גן אחד מווסת פעילות של גן אחר

שיטה 2: מוטגנזה אקראית (Random Mutagenesis) וסריקה (Screening)

עיקרון השיטה:

1. יצירת מוטציות אקראיות באורגניזם מודל (חיידקים, זבובי פירות, עכברים)
2. שיטות ליצירת מוטציות: קרינת UV, חומרים מוטגניים
3. הערה חשובה: ניתן להשבית את מנגנון ה־Photolyase כדי שהמוטציות לא יתוקנו
4. סריקת הפנוטיפים - זיהוי פרטים עם פנוטיפ שונה/חריג
5. חזרה לזיהוי המקטע הגנטי שנפגע

יתרון: יעילות גבוהה - במקום לבדוק גן-גן, מזהים ישירות את הגן שגרם לפנוטיפ.

דוגמה מזבובי פירות (Drosophila): הכנסת טרנספוזונים עם גן GFP, איתור אתרי ביטוי שונים בלרוות (זחלים) ובזבובים בוגרים.

Reverse Genetics - מגנוטיפ לפנוטיפ

גישה מחקרית המתחילה מגן ידוע ושואלת: מהו תפקידו של גן זה?

שיטה 1: ביטוי אקטופי (Ectopic Expression)

ביטוי גן במקום, בזמן או בכמות שאינם הרגילים לו.

אפשרות א’ - הגברת ביטוי:

• הכנסת הגן תחת פרומוטור (Promoter) חזק יותר
• תוצאה: ייצור מוגבר של mRNA וחלבון
• מאפשר זיהוי פנוטיפ שלא נראה בביטוי הרגיל (הנמוך)

אפשרות ב’ - ביטוי ברקמה שונה:

• הכנסת גן לרקמה/אורגניזם שבו הוא לא מתבטא באופן טבעי

דוגמה קלאסית - GFP (Green Fluorescent Protein):

• מקור: מדוזות - זקוקות למנגנון זוהר לחיים במעמקי הים
• שימוש: הכנסת הגן לחיידקים באמצעות הנדסה גנטית
• תוצאה: חיידקים זוהרים בירוק
• יישום: אם לא היינו יודעים את תפקיד הגן, הכנסתו לחיידק והצפייה בפנוטיפ הייתה מלמדת אותנו

שיטה 2: מוטגנזה מכוונת (Targeted Mutagenesis)

פגיעה מכוונת בגן ספציפי ליצירת מצב של Loss of Function.

שימוש ברקומבינציה הומולוגית (Homologous Recombination):

• מנגנון שהכרנו בתיקון DNA ובמיוזה (תהליך השחלוף/Crossing Over)
• החלפת הגן המקורי בסמן סלקציה או ברצף ריק
• יצירת עכבר Knockout - עכבר נעדר ביטוי של הגן הספציפי

דוגמה: פגיעה בגן מסוים בעכבר גרמה להיעדר פרווה בחזה ← מסקנה: הגן אחראי לצמיחת פרווה.

הערה היסטורית: בעבר תהליך זה היה ארוך ומסורבל. כיום, שיטות כמו CRISPR (יילמד בשיעור הבא) מקצרות משמעותית את התהליך.

שיטה 3: שימוש בטרנספוזונים (Transposons)

• אלמנטים גנטיים ניידים (שנלמדו בשיעור קודם) היכולים להשתלב בגנום
• אם טרנספוזון נכנס לתוך גן - הוא משבש את פעילותו
• יתרון: ניתן לעקוב אחר מיקום הכניסה באמצעות רצף הטרנספוזון הידוע כסמן

שילוב הגישות: מקורלציה לקשר סיבתי

שאלה שנשאלה בשיעור: לאחר שמחקר GWAS מצא קשר בין אתר בכרומוזום 15 לסיכון מוגבר למחלת לב - איך מוכיחים קשר סיבתי ישיר?

תשובה: שילוב גישות:

1. GWAS מזהה קורלציה (Forward Genetics)
2. Reverse Genetics - פגיעה מכוונת בגן החשוד ובדיקת ההשפעה על הפנוטיפ
3. מחקרים בתאים, במודלים של עכברים ובמערכות נוספות

חלק ג’: גנומיקה השוואתית (Comparative Genomics)

מה לומדים מהשוואת גנומים?

השוואת גנומים של אורגניזמים שונים (אדם, שימפנזה, עכבר, זבוב, עגבנייה) מאפשרת:

1. זיהוי שינויים אבולוציוניים - מוטציות שהתקבעו לאורך הזמן
2. זיהוי רצפים שמורים (Conserved Sequences) - רצף המופיע בכל האורגניזמים הנבדקים מעיד על חיוניות ולחץ סלקטיבי לשמרו
3. זיהוי גנים שאיבדו תפקוד - היו פעילים באבות קדמונים ואינם מתפקדים כיום
4. גילוי פתוגנים חדשים וניבוי התפתחותם האבולוציונית

סוגי שינויים גנטיים (Genetic Variations)

מנגנון יצירת Inversions

שאלה שנשאלה: איזה מנגנון תיקון עשוי ליצור Inversion?

תשובה: NHEJ (Non-Homologous End Joining) - מנגנון “לא חכם” שמדביק קצוות DNA שבורים ללא התייחסות לרצף ההומולוגי. אם ההדבקה מתרחשת לאחר שהמקטע התהפך, נוצרת Inversion.

הבהרה: Homologous Recombination פחות תיצור Inversion כי היא משתמשת בכרומוזום ההומולוג כתבנית לתיקון.

שאלה נוספת: האם ב־Inversion נשמרת כיווניות 5’-3’?

תשובה: כן, הכיווניות הכימית נשמרת, אך סדר הגנים מתהפך, מה שעלול לשנות את הביטוי הגנטי.

שימושים בגנומיקה השוואתית

בניית עצים פילוגנטיים (Phylogenetic Trees)

השוואת גנומים מאפשרת מיפוי קרבה גנטית בין מינים.

דוגמה: השוואת גנומים של פרה, כבש וחזיר מראה דמיון גנטי גדול יותר בין פרה לכבש מאשר לחזיר.

שאלה שנשאלה: איך יכול להיות שלמינים קרובים יש מספר שונה של כרומוזומים?

תשובה: תהליכים אבולוציוניים כוללים:

• הכפלת כרומוזומים שלמים
• דופליקציות של גנים הנכנסים לאתרים חדשים
• טרנספוזונים המכניסים מקטעים לאזורים חדשים
• מוטציות כולל Insertions הגורמות לשינויים מבניים

הסבר: ההנחה היא שבמהלך האבולוציה, כרומוזום הכפיל את עצמו, ואז כל אחד משני העותקים עבר מוטציות שונות עד שהפכו לכרומוזומים נפרדים עם תכונות שונות.

יישומים נוספים

• מיפוי גיאוגרפי-אבולוציוני: הבנת תהליכי נדידה והתפתחות
• השוואת טמפרטורות גידול: זיהוי גנים הקשורים להסתגלות לסביבות שונות
• זיהוי זנים חדשים: למשל, זנים חדשים של וירוסים והתאמת חיסונים
• חיזוי שפעת עונתית: ניבוי זנים חדשים על בסיס מגמות אבולוציוניות

דמיון גנטי בין בני אדם

בני אדם דומים מאוד גנטית זה לזה, וגם לשימפנזים. מסקנה חשובה: רוב השונות בין בני אדם נובעת לא רק מרצפי DNA אלא מ:

• בקרת ביטוי גנים - אילו גנים מתבטאים, מתי ובאיזו כמות
• אפיגנטיקה - תוספות כימיות על בסיסי DNA והיסטונים המשפיעות על ביטוי

חלק ד’: תכונות מורכבות (Complex Traits)

הגדרה

תכונות מורכבות הן:

1. תכונות פוליגניות (Polygenic) - מעורבים בהן שלושה גנים או יותר (בניגוד לשני גנים שנלמדו בהקשר של אינטראקציות גנים)
2. או תכונות עם השפעה משמעותית של גורמים סביבתיים
3. לרוב - שילוב של שניהם

הבדלים מתכונות מונוגניות

Nature vs. Nurture - גנטיקה מול סביבה

שאלה שנשאלה: תנו דוגמאות לתכונות גנטיות לחלוטין ולתכונות סביבתיות לחלוטין.

תכונות גנטיות (כמעט) לחלוטין:

• קבוצת דם ABO
• מחלות מונוגניות כמו אנמיה חרמשית

תכונות סביבתיות (כמעט) לחלוטין:

• מחלות זיהומיות ויראליות (אם מישהו לא היה באזור - לא נדבק)
• חשיפה לרעלים

אולם - גם כאן יש ניואנסים:

• דוגמת הקורונה: אנשים רבים נחשפו לנגיף, אך לא כולם חלו באותה חומרה ← יש רכיב גנטי המשפיע על מערכת החיסון
• לחץ דם, IQ, נטייה לסטרס - כולן תכונות מורכבות עם גם וגם

מסקנה: רוב התכונות והמחלות נמצאות “באמצע” - שילוב של גנטיקה וסביבה.

מדד תורשתיות - Heritability (H²)

היחס בין השונות הגנטית חלקי השונות הפנוטיפית נקרא מדד התורשתיות (H²) או Heritability.

מדד המבטא את החלק היחסי של השונות בתכונה המוסבר על ידי גורמים גנטיים.

• H² = 1 ← התכונה נקבעת גנטית בלבד
• H² = 0 ← התכונה נקבעת סביבתית בלבד
• ערכים ביניים ← שילוב

הערה חשובה: H² מבטא קורלציה, לא סיבתיות. IQ גבוה לא “נגרם” ישירות מגנים - ייתכן שהגנים משפיעים על יכולת למידה, שבתורה מושפעת מסביבה.

שיטת המחקר: השוואת תאומים (Twin Studies)

עיקרון:

• תאומים זהים (Monozygotic): 100% DNA משותף
• תאומים לא זהים (Dizygotic): ~50% DNA משותף (כמו אחים רגילים)
• שתי הקבוצות חולקות סביבה דומה (באותה משפחה)

לוגיקה: אם תכונה גנטית לחלוטין - נצפה ל־100% התאמה בתאומים זהים. אם סביבתית לחלוטין - לא נצפה להבדל בין סוגי התאומים.

דוגמה - סוג דם:

• תאומים זהים: 100% התאמה
• תאומים לא זהים: התאמה לפי חוקי מנדל

דוגמה - צבע שיער:

• תאומים זהים: 89% התאמה (לא 100%!)
• תאומים לא זהים: התאמה נמוכה משמעותית
• מסקנה: רכיב גנטי חזק, אך לא בלעדי

שאלה שנשאלה: האם היו ניסויים על תאומים שגדלו בנפרד?

תשובה: כן, היו מחקרים (חלקם בעייתיים אתית) על תאומים זהים שהופרדו בלידה וגדלו בסביבות שונות. הממצאים תמכו בהשפעה גנטית משמעותית על תכונות רבות, אך גם הראו השפעות סביבתיות.

דוגמה מורחבת: דיכאון קליני (Major Depressive Disorder)

האם דיכאון גנטי או סביבתי?

תשובה: גם וגם - תכונה מורכבת קלאסית.

גנים מעורבים

זוהו למעלה מ־80 גנים הקשורים לדיכאון, במסלולים מגוונים:

מחקר אינטראקציה גן-סביבה

מחקר קלאסי בחן גן ספציפי עם שני אללים: אלל קצר (כחול בגרף) ואלל ארוך (ירוק בגרף).

ממצאים:

• ללא אירועים טראומטיים: אין הבדל משמעותי בשכיחות דיכאון בין נשאי האללים
• אירוע טראומטי אחד או שניים: עדיין אין הבדל משמעותי
• שלושה־ארבעה אירועים טראומטיים: הבדל דרמטי - נשאי האלל הקצר בסיכון גבוה משמעותית

מסקנה: האלל עצמו אינו “גורם” לדיכאון, אך הוא מגביר את הרגישות לגורמי סטרס סביבתיים. זו דוגמה מובהקת ל־Gene-Environment Interaction.

שאלה שנשאלה: האם אפשר לעשות בדיקה גנטית לדיכאון?

תשובה: מורכב מאוד. גם אם נבדוק את כל 80+ הגנים:

• לא ברור כיצד לשקלל את התוצאות
• ייתכן שאדם נושא אללי סיכון בחלק מהגנים ואללי הגנה באחרים
• הגורמים הסביבתיים אינם ניתנים לניבוי

שאלה נוספת: האם הגנים האלה ספציפיים לדיכאון?

תשובה: לא בהכרח. גנים רבים משפיעים על מסלולים מרובים - שינוי בהם עשוי להשפיע על תפקודים נוספים מעבר לדיכאון.

דוגמה מורחבת: צבע עור ולבקנות (Albinism)

צבע עור - תכונה מורכבת

מלנין (Melanin): פיגמנט המיוצר בתאים ייעודיים - מלנוציטים (Melanocytes).

תפקידי המלנין:

1. הגנה מפני נזקי קרינת UV
2. שימור וספיגת ויטמין B9 (פולאט)
3. מעורבות ביצירת ויטמין D

שאלה שנשאלה: איך מלנין קשור ליצירת ויטמין D?

תשובה: המלנין מגן מפני UV אך גם “חוסם” חלק מהקרינה הדרושה לסינתזת ויטמין D בעור. לכן:

• באזורים עם קרינה חזקה ← יתרון למלנין רב (הגנה מסרטן עור)
• באזורים עם קרינה חלשה ← יתרון למלנין מועט (ייצור ויטמין D)

מפת צבע העור העולמית: התפלגות צבע העור משקפת התאמה אבולוציונית לעוצמת הקרינה - עור כהה יותר באזורים קרובים לקו המשווה.

לבקנות (Albinism)

הגדרה: פגיעה בייצור מלנין הגורמת לצבע עור, שיער ועיניים בהיר מאוד.

שכיחות: 1:17,000

תסמינים:

• צבע עור ושיער בהיר מאוד
• צבע עיניים בהיר (לפעמים אדמדם)
• רגישות גבוהה לשמש (שריפות ללא שיזוף)
• לעיתים - פגיעה בראייה

גנים מעורבים:

שאלה שנשאלה: מה הקשר למחלת PKU?

תשובה: במסלול המטבולי, ההמרה של פנילאלנין לטירוזין (הפגועה ב־PKU) נמצאת מעל מסלול ייצור המלנין. אולם יש מסלולים חלופיים, ולכן חולי PKU אינם בהכרח לבקנים.

האם לבקנות היא תכונה מורכבת?

שאלה שנשאלה בשיעור: אם לבקנות יכולה לנבוע מפגיעה בגנים שונים, האם היא תכונה מורכבת?

תשובה: לא. לבקנות היא דוגמה ל־Genetic Heterogeneity (הטרוגניות גנטית) - אותו פנוטיפ יכול לנבוע מפגיעה בגנים שונים, אך מספיקה פגיעה בגן אחד כדי לגרום למצב. זה שונה מתכונה מורכבת/פוליגנית שבה נדרשת תרומה של מספר גנים יחד.

הערה חברתית-תרבותית

במדינות מסוימות באפריקה (כולל אוגנדה), לבקנים נרדפו היסטורית מתוך אמונות תפלות שייחסו להם כוחות מיסטיים או מזיקים. זוהי תזכורת שלגנטיקה יש השלכות חברתיות רחבות.

דוגמה נוספת: Retinitis Pigmentosa (RP)

הגדרה: מחלה גנטית הגורמת לאובדן ראייה פרוגרסיבי עקב פגיעה ברשתית.

גנים מעורבים: למעלה מ־70 גנים שונים - הטרוגניות גנטית נרחבת.

סוגי מוטציות שנמצאו:

• Missense (החלפת חומצה אמינית)
• Frameshift (הזזת מסגרת הקריאה)
• Nonsense (קודון עצירה מוקדם)
• Splicing mutations (פגיעה בעיבוד RNA)
• מוטציות באינטרונים הפוגעות ברגולציה

המלצת צפייה: הסרט “Blink” בנטפליקס - על משפחה שבה מספר ילדים חולים ב־RP ומחליטים לטייל בעולם כדי לחשוף אותם לחוויות ויזואליות לפני אובדן הראייה.

טיפוח סלקטיבי (Selective Breeding)

עיקרון: בחירת פרטים מקצוות ההתפלגות של תכונה רצויה להכלאה, במטרה להסיט את הממוצע בדורות הבאים.

דוגמה מהשיעור: שחקן הכדורסל הגבוה ביותר בהיסטוריה (מנוט בול, 2.31 מ’) לצד שחקן גולף נמוך יחסית - הפרשי גובה ניכרים כתוצאה מתורשה.

יישום בחקלאות:

• זיהוי התפלגות תכונה (למשל: גודל עגבנייה, תכולת פרו־ויטמין A בתירס)
• בחירת פרטים מהקצה הרצוי להכלאה
• לאורך דורות - הסטת הממוצע לכיוון הרצוי
• כך פותחו זנים שונים של עגבניות: שרי קטנות או עגבניות ענק

הבהרה חשובה: טיפוח סלקטיבי אינו הנדסה גנטית - לא מכניסים או מוציאים רצפי DNA, רק בוחרים אילו פרטים יתרבו.

חלק ה’: גנטיקה של אוכלוסיות (Population Genetics)

מעבר מפרט לאוכלוסייה

עד כה עסקנו בגנטיקה ברמת:

• הפרט (אללים, גנוטיפ, פנוטיפ)
• המשפחה (עצי משפחה, חישובי הסתברות)

כעת נעבור לשאלות ברמת האוכלוסייה:

• מה השכיחות של אלל מסוים באוכלוסייה?
• מה הסיכון לחלות במחלה גנטית באוכלוסייה מסוימת?
• האם הסיכון שווה בכל האוכלוסיות בעולם?

התשובה: לא - יש שונות משמעותית בין אוכלוסיות.

תהליכים המשפיעים על הרכב גנטי של אוכלוסיות

1. מוטציות (Mutations)

שינויים אקראיים ב־DNA. רובן ניטרליות או מתוקנות; חלקן גורמות ל־Loss of Function, ולעיתים נדירות - Gain of Function.

2. הגירה (Migration / Gene Flow)

תנועת אנשים בין אוכלוסיות משנה את ההרכב הגנטי.

3. ברירה טבעית (Natural Selection)

תכונות המעניקות יתרון הישרדותי ורבייתי יתפשטו באוכלוסייה; תכונות מזיקות יפחתו.

4. סחיפה גנטית (Genetic Drift)

שינויים אקראיים בשכיחות אללים, משמעותיים במיוחד באוכלוסיות קטנות.

משוואות הארדי-ויינברג (Hardy-Weinberg Equilibrium)

שני חוקרים - Hardy ו־Weinberg - פיתחו באופן עצמאי את העקרונות המתמטיים המתארים הרכב גנטי באוכלוסיות יציבות.

משוואה ראשונה: שכיחות אללים

כאשר:

• p = שכיחות האלל הדומיננטי (A)
• q = שכיחות האלל הרצסיבי (a)

משוואה שנייה: שכיחות גנוטיפים

כאשר:

• p² = שכיחות הומוזיגוט דומיננטי (AA)
• 2pq = שכיחות הטרוזיגוט (Aa) - מכפילים ב־2 כי יש שתי דרכים לקבל הטרוזיגוט (A מאמא ו־a מאבא, או להפך)
• q² = שכיחות הומוזיגוט רצסיבי (aa)

הקשר בין המשוואות:

דוגמה: חצי-דומיננטיות בפרחים

רקע: בחצי-דומיננטיות (Incomplete Dominance), להטרוזיגוט יש פנוטיפ ביניים ייחודי.

נתונים משדה: מתוך 200 פרחים שנדגמו:

• 98 סגולים (A₁A₁)
• 84 ורודים (A₁A₂)
• 18 לבנים (A₂A₂)

חישוב שכיחות אללים:

אימות: p + q = 0.70 + 0.30 = 1 ✓

חישוב שכיחות גנוטיפים (צפויה):

אימות: 49% + 42% + 9% = 100% ✓

דוגמה קלינית: מחלת טיי-זקס (Tay-Sachs Disease)

רקע: מחלה מונוגנית רצסיבית קשה, גורמת לנזק נוירולוגי פרוגרסיבי ומוות בגיל צעיר.

שכיחות:

חישוב עבור האוכלוסייה האשכנזית:

נתון: q² = 1/3,500 (שכיחות הומוזיגוט רצסיבי = חולים)

שלב 1 - חישוב q: \(q = \sqrt{1/3500} = 0.017\)

שלב 2 - חישוב p: \(p = 1 - q = 1 - 0.017 = 0.983\)

שלב 3 - חישוב שכיחות נשאים (2pq): \(2pq = 2 \times 0.017 \times 0.983 = 0.033 \approx 3.3\%\)

מסקנה: כ־3% מהאוכלוסייה היהודית האשכנזית הם נשאים למחלת טיי-זקס.

יישום קליני

שאלה שנשאלה: למה הנתון הזה חשוב?

תשובות:

1. החלטות על בדיקות סקר: כדי להצדיק בדיקת סקר אוכלוסייתית, המחלה צריכה להיות:
   • חמורה מספיק (טיי-זקס - בהחלט)
   • שכיחה מספיק (3% נשאים - מצדיק השקעה)
2. ייעוץ גנטי: אם אדם מהאוכלוסייה האשכנזית מתחתן עם בן/בת זוג מאותה אוכלוסייה, הסיכוי ששניהם נשאים הוא 3% × 3% = 0.09%, והסיכוי לילד חולה הוא 0.09% × 25% ≈ 0.02%.

תנאים לשיווי משקל הארדי-ויינברג

המשוואות תקפות רק כאשר מתקיימים כל התנאים הבאים:

שאלה שנשאלה: אם האוכלוסייה האשכנזית סגורה יחסית, למה לא צפויות יותר מוטציות?

תשובה: אוכלוסייה סגורה לא מגבירה את קצב המוטציות, אלא מגבירה את הסיכוי שמוטציה קיימת תופיע במצב הומוזיגוטי (כי שני ההורים עלולים לרשת את אותו אלל מאב קדמון משותף).

מסקנה מעשית: במציאות, אף אוכלוסייה לא נמצאת בשיווי משקל מושלם. המשוואות נותנות אומדן - טוב יותר מ”הסיכוי קטן”, אך לא מדויק לחלוטין.

סחיפה גנטית (Genetic Drift)

שינויים אקראיים בשכיחות אללים, משמעותיים במיוחד באוכלוסיות קטנות.

אפקט מייסד (Founder Effect)

הגדרה: כשקבוצה קטנה מאוכלוסייה גדולה נודדת ומקימה אוכלוסייה חדשה, ההרכב הגנטי שלה עשוי להיות שונה מהאוכלוסייה המקורית.

מנגנון: מיעוט באוכלוסייה המקורית הופך לרוב באוכלוסייה החדשה.

דוגמה - איי טריסטן דה קוניה:

• קבוצת איים מרוחקת בדרום האוקיינוס האטלנטי
• 2,800 ק”מ מדרום אפריקה, 3,300 ק”מ מדרום אמריקה
• אוכלוסייה נוכחית: 238 תושבים (נכון ל־2024)
• רוב התושבים צאצאים של משפחה סקוטית אחת שהגיעה ב־1817
• פיתחו ניב שפה ייחודי
• שכיחות גבוהה של מחלות מורכבות: גלאוקומה ואסתמה

אפקט צוואר בקבוק (Bottleneck Effect)

הגדרה: כשאוכלוסייה מצטמצמת דרמטית (מגפה, אסון טבע, רדיפות), ההרכב הגנטי של השורדים עשוי להיות שונה מהאוכלוסייה המקורית.

מנגנון: מיעוט באוכלוסייה המקורית הופך לרוב בקרב השורדים.

נישואי קרובים (Consanguinity) וסיכון גנטי

הבעיה הגנטית

בנישואי קרובים, שני ההורים עלולים לרשת את אותו אלל נדיר מאב קדמון משותף. לכן:

• עולה הסיכוי למצב הומוזיגוטי רצסיבי (שני עותקים של האלל הפגום / מוטנטי) אצל הילדים
• מחלות גנטיות נדירות הופכות שכיחות יותר

שכיחות עולמית

נישואי קרובים נפוצים באזורים שונים בעולם:

• מדינות המזרח התיכון
• מדינות באפריקה
• קהילות מבודדות מסיבות דתיות או גיאוגרפיות

נתון: קיים קשר סטטיסטי ברור בין שיעור נישואי קרובים לשיעור מומים מולדים.

פתרון: תוכנית “דור ישרים”

הרקע: באוכלוסייה החרדית הייתה התנגדות ראשונית לבדיקות סקר גנטיות - חשש מ”תיוג” של נשאים ופגיעה בסיכויי שידוך.

הפתרון:

1. בדיקות גנטיות לכל המעוניינים
2. התוצאות נשמרות במאגר ללא חשיפה לנבדק
3. כשבני זוג פוטנציאליים פונים למאגר, הם מקבלים תשובה בינארית:
   • “התאמה” - אינם נשאים לאותה מחלה
   • “אי־התאמה” - שניהם נשאים (לא מפרטים לאיזו מחלה)

יתרונות:

• מניעת לידת ילדים חולים
• ללא תיוג של יחידים כ”נשאים”
• התאמה תרבותית לאוכלוסייה

יתרון ההטרוזיגוט (Heterozygote Advantage)

לפעמים נשאות באלל מחלה מקנה יתרון אבולוציוני, מה שמפר את שיווי המשקל.

דוגמה קלאסית: חסר ב־G6PD

תוצאה: באזורים אנדמיים למלאריה (כמו אגן הים התיכון), שכיחות המוטציה גבוהה יותר מהצפוי - כי ההטרוזיגוטים שרדו בשיעור גבוה יותר.

משמעות להארדי-ויינברג: במצב כזה, לא ניתן להניח “אין ברירה טבעית” - האלל “הפגום” דווקא מועדף בסביבה מסוימת.

חלק ו’: מבוא להנדסה גנטית (Genetic Engineering)

הגדרה

הנדסה גנטית: שינוי מכוון בחומר הגנטי ביד אדם, באופן מלאכותי.

כוללת:

• העברת DNA בין אורגניזמים שונים
• שינוי ברצף גן קיים
• יצירת שילובים חדשים של רצפים גנטיים

אינה כוללת:

• השבחה קלאסית / טיפוח סלקטיבי (בחירת פרטים להכלאה)
• בחירת עוברים (PGD) - בדיקה ובחירה, לא שינוי

שלושת סוגי השינויים העיקריים

יישומים בתחומים שונים

חקלאות

מטרות (זהות להשבחה קלאסית, אך בשיטות שונות):

• הארכת חיי מדף
• הגדלת יבול
• העשרת ערך תזונתי
• עמידות למזיקים ולתנאי סביבה

דוגמאות תיאורטיות/מעשיות:

הבהרה חשובה:

• בישראל אין גידולים מהונדסים גנטית בחקלאות (יש מחקר, אין שימוש מסחרי)
• התנגדות ציבורית להנדסה גנטית קיימת, אך חלק מהטענות מבלבלות בין הנדסה גנטית להשבחה קלאסית
• המטרות זהות - השיטות שונות

רפואה

ריפוי גני (Gene Therapy):

• זיהוי מוטציה ספציפית בעובר או בחולה
• תיקון המוטציה או הכנסת עותק תקין של הגן
• פוטנציאל לריפוי מחלות מונוגניות

נטרול גנים מזיקים:

• השתקת גנים סרטניים (אונקוגנים)
• שיבוש ביטוי של גנים הגורמים למחלה

ייצור חלבונים תרופתיים:

יתרונות הייצור בחיידקים:

• זול פי 600
• נקי יותר (ללא סיכון להעברת פתוגנים מחזירים)
• אספקה בלתי מוגבלת

שאלה שנשאלה: האם אפשר לבחור מאפיינים של תינוק (צבע עיניים, גובה)?

תשובה:

• טכנית - מתחיל להיות אפשרי במקומות מסוימים בעולם
• לא בישראל - אסור חוקית
• יש להבחין: בחירת עוברים (PGD) ≠ הנדסה גנטית
• PGD = בדיקה ובחירה של עובר קיים, לא שינוי הגנום

מחקר

• הבנת תפקודי גנים (Forward & Reverse Genetics)
• יצירת מודלים למחלות (עכברי Knockout)
• פיתוח טכנולוגיות חדשות

תעשייה

תעשיית מזון:

• ייצור אנזימים להכנת גבינות
• אנזימים לריכוך בשר
• אנזימים להצללת מיצים

תעשיות אחרות:

• אורגניזמים עם תכונות ייחודיות (למשל: צמחים זוהרים לנוי)
• ייצור חומרים ביולוגיים

שאלות אתיות (לדיון בשיעורים הבאים)

• מהם הסיכונים של שחרור אורגניזמים מהונדסים לסביבה?
• האם יש גבול למה שמותר לשנות בגנום האדם?
• מי מחליט אילו שינויים “לגיטימיים”?
• מהן ההשלכות החברתיות של היכולת “לעצב” צאצאים?

סיכום כללי

השיעור עסק במעבר משלושה מישורים:

1. מפרט לאוכלוסייה: הבנה שגנטיקה פועלת לא רק ברמת הפרט והמשפחה, אלא גם ברמת אוכלוסיות שלמות, עם דינמיקות ייחודיות.

2. מתכונות פשוטות למורכבות: רוב התכונות והמחלות אינן מונוגניות אלא משלבות השפעות של גנים רבים וגורמים סביבתיים.

3. מטבע למלאכותי: הידע הגנטי שנצבר מאפשר כיום התערבות מכוונת בגנום - הנדסה גנטית - עם יישומים בחקלאות, רפואה, מחקר ותעשייה.

נקודות מפתח:

• משוואות הארדי-ויינברג מאפשרות חישוב שכיחויות גנטיות, אך תקפות רק בתנאים מסוימים
• תכונות מורכבות דורשות גישות מחקר משולבות ומקשות על ניבוי
• הנדסה גנטית היא כלי, לא מטרה - המטרות (יבול, בריאות) זהות לשיטות קלאסיות
• לכל התערבות גנטית יש השלכות אתיות הדורשות דיון ציבורי

בשיעור הבא: טכנולוגיית CRISPR ויישומיה.

שאלות תרגול מג׳ונרטות

נושאים מרכזיים: H² ופרשנותו, קונקורדנציה בתאומים, סלקציה מלאכותית ו־QTL, GWAS ו־Manhattan Plot, אינטראקציה G×E (סרוטונין ודיכאון), מסלול מלאנין ואפיסטזיס, הטרוגניות לוקוס בלבקנות, RP כהטרוגניות גנטית

שאלה 1: מדד תורשתיות (H²) - פרשנות

מדד התורשתיות (H²) לגובה באדם הוא כ־0.88. חוקר טוען שמשמעות הדבר היא ש־88% מגובהו של כל אדם נקבע על־ידי הגנטיקה. האם הטענה נכונה?

1. כן - H²=0.88 משמעו שאצל כל אדם, 88% מהגובה נקבע גנטית ו־12% נקבע סביבתית
2. לא - H² מתאר את החלק מתוך השונות הפנוטיפית באוכלוסייה שמוסבר על־ידי שונות גנטית, ולא את הקביעה הגנטית אצל פרט בודד
3. לא - H²=0.88 מציין שלגובה יש 88 אללים תורמים, ולכן מדובר בתכונה פוליגנית ולא במדד של שונות
4. כן - H² מודד את מקדם המתאם בין הורים לצאצאים, ולכן 0.88 פירושו מתאם כמעט מושלם שמראה קביעה גנטית

שאלה 2: H² ואינטראקציה גן-סביבה

מחקר מראה ש־H² של BMI הוא 0.70 באוכלוסייה אחת ו־0.40 באוכלוסייה אחרת. מה ניתן להסיק?

1. באוכלוסייה הראשונה הגנום האנושי שונה ביסודו מזה של השנייה, ולכן יש יותר גנים הקשורים ל־BMI
2. ההבדל עשוי לנבוע מכך שבאוכלוסייה השנייה השונות הסביבתית (Ve) גדולה יותר - למשל הבדלים גדולים יותר בתזונה, פעילות גופנית או מצב כלכלי - מה שמגדיל את Vp ומקטין את היחס H²
3. ההבדל מוכיח ש־BMI באוכלוסייה הראשונה נקבע גנטית ובאוכלוסייה השנייה נקבע סביבתית בלבד
4. H² יכול להשתנות רק אם נעשתה טעות מדידה - מדד תורשתיות הוא קבוע ביולוגי לכל תכונה ואינו תלוי באוכלוסייה

שאלה 3: מחקרי תאומים - פרשנות קונקורדנציה

עבור סכרת, שיעור הקונקורדנציה בתאומים מונוזיגוטיים (MZ) הוא 65% ובתאומים דיזיגוטיים (DZ) הוא 18%. עבור יד-שמאלנות (Handedness), ה־MZ הם 79% וה־DZ הם 77%. מה ניתן להסיק מההשוואה?

1. בשני המקרים יש רכיב גנטי דומיננטי חזק כי ערכי ה־MZ גבוהים מ־50% בשניהם
2. יד-שמאלנות היא תכונה גנטית יותר מסכרת כי הקונקורדנציה ב־MZ שלה גבוהה יותר (79% מול 65%)
3. בסכרת הפער הגדול בין MZ ל־DZ (65% מול 18%) מעיד על רכיב גנטי משמעותי, בעוד שביד-שמאלנות הפער הזניח (79% מול 77%) מעיד שהסביבה המשותפת או גורמים אקראיים תורמים יותר מהגנטיקה
4. הנתונים סותרים זה את זה ואינם ניתנים לפרשנות, כי בתכונה מורכבת אי־אפשר להשתמש בנתוני תאומים

שאלה 4: מחקרי תאומים - קונקורדנציה של 100% ב־MZ

בטבלת הקונקורדנציה, סוג דם (Blood type) מראה 100% ב־MZ ו־66% ב־DZ. מדוע הקונקורדנציה ב־MZ היא בדיוק 100% ולא פחות?

1. כי סוג הדם מושפע גם מגורמי סביבה, אך במקרה של תאומים זהים הם חולקים גם סביבה זהה ולכן תמיד קונקורדנטיים
2. כי סוג הדם נקבע בלעדית על ידי הגנוטיפ ללא השפעה סביבתית כלל - ולכן תאומים שחולקים 100% מהגנום יהיו תמיד זהים בתכונה זו (H²=1)
3. כי הבדיקה לסוג דם אינה רגישה מספיק כדי להבחין בהבדלים קטנים בין תאומים MZ
4. כי 100% הוא ערך מעוגל - בפועל יש מקרים בודדים של MZ שאינם קונקורדנטיים בסוג דם בגלל מוטציות סומטיות

שאלה 5: סלקציה מלאכותית ו־H²

באיור מהשיעור, מגדלי צמחים בחרו צמחי תירס עם ריכוז פרו־ויטמין A גבוה (ממוצע 1.63 μg/g מתוך אוכלוסיית מקור עם ממוצע 1.25 μg/g). הדור הבא הראה ממוצע של 1.44 μg/g. מדוע הממוצע בדור הבא לא הגיע ל־1.63 כמו הפרטים שנבחרו?

1. כי הפער בין 1.25 ל־1.63 נבע כולו מגורמי סביבה ולא מגנטיקה, ולכן לא עבר לדור הבא
2. כי חלק מהפער שנצפה בפרטים שנבחרו נבע מרכיב סביבתי (לא־תורשתי), ורק הרכיב הגנטי של הפער עבר בתורשה - לכן התגובה לסלקציה קטנה מדיפרנציאל הסלקציה
3. כי התירס עובר רגרסיה ספונטנית לממוצע האוכלוסייה בכל דור, ללא קשר לגנטיקה
4. כי המגדלים טעו ובחרו פרטים שהריכוז הגבוה שלהם היה כולו גנטי, ובכל זאת הדור הבא ירד כי המוטציות אינן יציבות

שאלה 6: GWAS - עקרון ופרשנות

מחקר GWAS מצא קשר מובהק (p < 5×10⁻⁸) בין SNP מסוים באינטרון הראשון של גן FTO לבין BMI מוגבר. מה ניתן להסיק מממצא זה?

1. המוטציה ב־FTO גורמת ישירות להשמנה - כלומר זוהי מוטציה קאוזלית שדי בה לבדה לגרום למחלה
2. ה־SNP מראה אסוציאציה סטטיסטית עם BMI באוכלוסייה, אך אינו בהכרח קאוזלי - ייתכן שהוא סמן (marker) ל־linkage disequilibrium עם הווריאנט הפונקציונלי האמיתי, וגם אם הוא קאוזלי - כרכיב אחד מתוך רבים, השפעתו על פרט בודד קטנה
3. ה־SNP נמצא באינטרון ולכן אין לו שום משמעות ביולוגית אפשרית - הממצא הוא חיובי שקרי
4. ממצא GWAS עם p < 5×10⁻⁸ מוכיח שהגן FTO הוא הגורם היחיד והמספיק להשמנה באוכלוסייה שנבדקה

שאלה 7: אינטראקציה גן × סביבה - דיכאון קליני

במחקר של Caspi ו־Moffitt (2003), נמצא שאנשים עם שני עותקים של האלל הקצר (Short) של גן טרנספורטר הסרוטונין, שחוו ארבעה אירועי חיים סטרסוגניים או יותר, היו בסיכון כפול לדיכאון בהשוואה לנושאי שני עותקים של האלל הארוך. מה מדגים ממצא זה?

1. שהאלל הקצר גורם לדיכאון באופן דטרמיניסטי ללא קשר לסביבה - כלומר מי שנושא אותו יפתח דיכאון בהכרח
2. שהסביבה בלבד קובעת דיכאון ולגנטיקה אין תפקיד - כי ללא אירועים סטרסוגניים גם בעלי האלל הקצר לא חלו
3. אינטראקציה גן × סביבה (Gene-Environment Interaction) - הגנוטיפ לבדו או הסביבה לבדה אינם מספיקים; הסיכון עולה משמעותית רק בשילוב של רגישות גנטית עם חשיפה סביבתית
4. שהאלל הארוך הוא מגן מפני כל מחלה פסיכיאטרית ולכן נושאיו לעולם לא יפתחו דיכאון

שאלה 8: מדד תורשתיות - השוואה בין תכונות

לפי הטבלה מהשיעור, H² של Fingerprint ridge count הוא 0.97 ו־H² של Major Depression הוא 0.37. חוקרת טוענת: “אי אפשר להשפיע על טביעת אצבע, ואפשר להשפיע על דיכאון - לכן אלו תוצאות צפויות.” האם הפרשנות שלה מדויקת?

1. כן - H² גבוה פירושו שהתכונה לא ניתנת לשינוי, ו־H² נמוך פירושו שניתן לשנות אותה על ידי התערבות
2. באופן חלקי - H² משקף את יחס השונות הגנטית לפנוטיפית באוכלוסייה, לא את יכולת השינוי של התכונה אצל פרט. אפשר להתערב בתכונה גם כש־H² גבוה (למשל PKU - H² גבוה אך ניתן לדיאטה), אך האינטואיציה שלה נכונה בכך שתכונות מושפעות-סביבה נוטות ל־H² נמוך יותר
3. לא - H² קובע רק את מספר הגנים המעורבים, ותכונה עם H² נמוך פשוט מעורבים בה פחות גנים
4. לא - H² של 0.37 פירושו שהדיכאון אינו גנטי כלל, והסביבה בלבד אחראית

שאלה 9: מסלול ביוסינתזת מלאנין - אפיסטזיס

בגן TYR מקודד האנזים טירוזינאז, שהופך DOPA למלאנין. בגני OCA (כמו OCA2, OCA4) מקודדים חלבונים המווסתים את כמות ייצור המלאנין. אם ל־TYR יש מוטציה הומוזיגוטית (TYR‑/‑) אך גני OCA תקינים - מה יהיה הפנוטיפ, ומהי האינטראקציה הגנטית?

1. פנוטיפ תקין - כי גני OCA תקינים יפצו על חוסר TYR ויווסתו ייצור מלאנין חלופי
2. צבע עור כהה - כי חוסר TYR מוביל לצבירת DOPA שהופכת למלאנין באופן ספונטני
3. לבקנות מלאה (Albinism) - כי ללא טירוזינאז אין ייצור מלאנין כלל, ולגני OCA אין על מה לווסת. זוהי דוגמה לאפיסטזיס - TYR אפיסטטי ל־OCA כי הוא נמצא בשלב מוקדם יותר במסלול
4. הפחתה חלקית בצבע - כי TYR אינו האנזים היחיד שמייצר מלאנין, ולכן מסלולים אלטרנטיביים יפצו באופן חלקי

שאלה 10: לחץ סלקציה על צבע עור - ויטמין D מול פולאט

צבע עור כהה מגן מפני קרינת UV ומשמר פולאט (B9), אך מעכב ייצור ויטמין D. חוקר שואל: מדוע לאוכלוסיות בצפון אירופה עור בהיר? מהו ההסבר האבולוציוני?

1. עור בהיר מגן טוב יותר מפני קור - ולכן נבחר בסלקציה באזורים קרים
2. באזורים עם קרינת UV נמוכה, עור בהיר מאפשר ייצור מספיק ויטמין D גם בחשיפה מועטה, והפולאט אינו מפורק כי ה־UV חלש - ולכן עור בהיר מעניק יתרון סלקטיבי בסביבות אלו
3. עור בהיר הוא סימפטום של חוסר מלאנין כתוצאה ממוטציות מזיקות שהצטברו בהעדר לחץ סלקציה - ולא תוצאה של סלקציה חיובית
4. כל האוכלוסיות האנושיות היו בעלות עור בהיר במקור, ורק אלו שנדדו לאזורים טרופיים פיתחו עור כהה - לכן צפון אירופה שמר על המצב הקדום

שאלה 11: לבקנות - הטרוגניות לוקוס

שני הורים עם לבקנות (Albinism) מביאים לעולם ילד עם פיגמנטציה תקינה. כיצד ניתן להסביר זאת?

1. לבקנות היא תמיד דומיננטית, ולכן שני הורים חולים יכולים להביא ילד בריא בסיכוי 25%
2. לבקנות יכולה להיגרם ממוטציות בגנים שונים (TYR, OCA2, OCA3, OCA4 ועוד) - אם כל הורה הומוזיגוט לגן אחר, הילד יהיה הטרוזיגוט בשני הגנים ויייצר מלאנין תקין דרך המסלול השלם
3. הילד ירש מוטציה de novo מתקנת (Reversion mutation) שהחזירה את הגן למצב תקין
4. אי־אפשר ששני הורים עם לבקנות יביאו ילד בעל פיגמנטציה תקינה - ההסבר היחיד הוא Non-paternity

שאלה 12: Retinitis Pigmentosa - הטרוגניות גנטית

Retinitis Pigmentosa (RP) מערבת כ־70 גנים שונים ומראה דפוסי תורשה מגוונים. מה מייחד את RP כדוגמה למחלה גנטית מורכבת?

1. RP היא תכונה פוליגנית קלאסית - כל חולה נושא מוטציות בעשרות גנים במקביל, ורק הצטברות של מספיק מוטציות גורמת למחלה
2. RP מדגימה הטרוגניות אלילית ולוקוסית - אותו פנוטיפ (אבדן ראייה הדרגתי) יכול להיגרם ממוטציות בגנים שונים, בכרומוזומים שונים, ובדפוסי תורשה שונים (AR, AD, X-linked), כאשר אצל כל חולה בדרך כלל מוטציה אחת עיקרית אחראית
3. RP מורשת תמיד בדפוס X-linked recessive כי רוב הגנים המעורבים נמצאים על כרומוזום X
4. RP מדגימה אפיסטזיס בלבד - כל 70 הגנים פועלים במסלול ליניארי אחד, ופגיעה בכל שלב גורמת לאותו פנוטיפ

שאלה 13: QTL Mapping - עיקרון

בניסוי מיפוי QTL, הכליאו עגבניות Beefmaster (גדולות) עם Sungold (קטנות), וב־Backcross (BC₁) קיבלו מנעד רציף של גדלים. כיצד השתמשו בנתונים אלה לזיהוי אזורים גנומיים שתורמים לגודל הפרי?

1. זיהו גן יחיד שאחראי לגודל הפרי על ידי חיפוש יחסים מנדליאניים (3:1) ב־BC₁
2. השתמשו בסמנים גנטיים (Markers) לאורך הגנום - בדקו עבור כל סמן אם יש קשר סטטיסטי בין הגנוטיפ בסמן לבין גודל הפרי; סמנים שהראו קורלציה מובהקת מצביעים על אזור גנומי שמכיל QTL
3. ריצפו את כל הגנום של כל צמח ב־BC₁ וזיהו את כל ההבדלים ברצף בין צמחים גדולים לקטנים
4. חיתכו כל כרומוזום באנזימי רסטריקציה ובדקו באיזה כרומוזום יש את הלהקה הגדולה ביותר

שאלה 14: GWAS - Manhattan Plot

בגרף Manhattan Plot ממחקר GWAS, ציר ה־X מציג את מיקום ה־SNPs לאורך 23 כרומוזומי האדם, וציר ה־Y מציג ‎-log₁₀(p-value). חוקרת מבחינה שעבור Rheumatoid Arthritis (RA) ו־Type 1 Diabetes (T1D) יש שיאים בולטים באותו אזור בכרומוזום 6. מה ניתן להסיק?

1. מדובר במחלה אחת עם שני שמות - RA ו־T1D הן למעשה ביטויים שונים של אותו גן
2. הממצא מעיד על פליאוטרופיה - אותו אזור גנומי (HLA-DRB1) קשור לרגישות למחלות אוטואימוניות שונות, כי הוא מקודד לחלבוני MHC שמעורבים בזיהוי חיסוני
3. מדובר בשגיאה סטטיסטית - אם שתי מחלות מראות אותו שיא, סימן שה־SNP אינו ספציפי
4. השיא בכרומוזום 6 מעיד על כך ש־GWAS אינו יכול להבחין בין מחלות ולכן אינו שיטה אמינה

שאלה 15: הבחנה בין תכונה מונוגנית לפוליגנית

חוקר רוצה להבדיל בין מחלה מונוגנית (כמו Sickle Cell Anemia) לבין מחלה מורכבת/פוליגנית (כמו מחלת עורקים כליליים). מהם הקריטריונים שיעזרו לו?

1. מחלה מונוגנית מראה קונקורדנציה נמוכה ב־MZ ומחלה פוליגנית קונקורדנציה גבוהה ב־MZ
2. מחלה מונוגנית עוקבת אחרי דפוסי תורשה מנדליאניים ברורים, נגרמת מווריאנט יחיד בעל אפקט גדול, וניתנת לאבחון ישיר; מחלה פוליגנית מושפעת ממספר רב של ווריאנטים בעלי אפקט קטן ומגורמי סביבה, ולא מראה דפוס מנדליאני
3. מחלה מונוגנית תמיד חמורה ומחלה פוליגנית תמיד קלה - זה הקריטריון העיקרי
4. הקריטריון היחיד הוא האם המחלה תורשתית או לא - מחלה מונוגנית תורשתית ומחלה פוליגנית אינה תורשתית

שאלות בנושא גנטיקה של אוכלוסיות

שאלות תרגול בגנטיקה של אוכלוסיות: חוק הרדי-ויינברג, חישובי שכיחות אללים וגנוטיפים, הנחות יסוד, סחיפה גנטית, אפקט מייסד, צוואר בקבוק, נישואי קרובים, ברירה טבעית, פאביזם G6PD.

שאלה 1: חישוב שכיחות נשאים - הטעות הנפוצה

Tay-Sachs היא מחלה אוטוזומלית רצסיבית. בקרב יהודים אשכנזים, 1 מכל 3,500 תינוקות נולד חולה. בהנחת שיווי-משקל HW, מה שכיחות הנשאים (Carriers) באוכלוסייה זו?

1. שכיחות הנשאים היא 2q = 2×(1/3500) = 0.00057, כלומר כ־1 מתוך 1,750
2. שכיחות הנשאים היא q² = 1/3500, ולכן q = 1/59, ושכיחות הנשאים 2pq ≈ 2×(1/59)×(58/59) ≈ 1/30 - כלומר כ־3 מכל 100 אנשים
3. שכיחות הנשאים היא √(1/3500) = 1/59, כלומר כ־1 מתוך 59 - בלי צורך לכפול ב־2pq
4. שכיחות הנשאים היא 2q² = 2/3500 = 1/1750, כי הנשאים שכיחים פי שניים מהחולים

שאלה 2: חישוב שכיחות אללים מתוך תורשה קו־דומיננטית

בפרחי Mirabilis, אלל A₁ נותן צבע סגול (A₁A₁), אלל A₂ נותן לבן (A₂A₂), והטרוזיגוט (A₁A₂) נותן ורוד. במדגם של 200 פרחים: 98 סגולים, 84 ורודים, 18 לבנים. מה שכיחות האלל A₁?

1. p(A₁) = 98/200 = 0.49, כי שכיחות האלל שווה לשכיחות ההומוזיגוטים
2. p(A₁) = (98 + 84) / 200 = 0.91, כי כל מי שנושא לפחות עותק אחד של A₁ תורם לשכיחותו
3. p(A₁) = (2×98 + 84) / (2×200) = 280/400 = 0.70, כי כל פרט תורם שני אללים ולכן יש 400 אללים בסך הכל
4. p(A₁) = √(98/200) = √0.49 = 0.70, כי לפי HW שכיחות ההומוזיגוטים שווה ל־p² ולכן p = √(p²)

שאלה 3: הנחות הרדי-ויינברג - זיהוי הפרה

חוקרת בודקת אוכלוסיית ציפורים באי קטן ומוצאת שהגנוטיפים בלוקוס מסוים אינם עומדים בשיווי-משקל HW - יש עודף הומוזיגוטים וחוסר הטרוזיגוטים ביחס לציפייה. מהו ההסבר הסביר ביותר?

1. ברירה טבעית פועלת נגד ההטרוזיגוטים - כלומר לבעלי הגנוטיפ ההטרוזיגוטי כושר הישרדות נמוך יותר
2. מוטציות חדשות יוצרות אללים נוספים שמגדילים את שיעור ההומוזיגוטים באוכלוסייה
3. הזיווגים אינם אקראיים - ייתכן שהציפורים בוחרות בני זוג דומים להן פנוטיפית (Assortative mating) או שבאי קטן יש נישואי קרובים (Inbreeding), מה שמגביר את שיעור ההומוזיגוטים
4. גודל האוכלוסייה גדול מדי ולכן הסיכוי למפגש בין אללים שונים נמוך, מה שגורם לעודף הומוזיגוטים

שאלה 4: הנחות HW - איזו הנחה מופרת?

באוכלוסיית טריסטן דה קונייה (238 תושבים, צאצאי משפחה סקוטית מ־1817), נמצאו שיעורים גבוהים של גלאוקומה ואסתמה. חוקר טוען שהאוכלוסייה “אינה בשיווי-משקל HW”. כמה מתוך חמש הנחות היסוד של HW מופרות באוכלוסייה זו?

1. הנחה אחת בלבד - גודל אוכלוסייה קטן (הפרה של “מספר פרטים גדול/אינסופי”)
2. שתי הנחות - גודל אוכלוסייה קטן + היעדר הגירה (האי מבודד)
3. לפחות שלוש הנחות - גודל אוכלוסייה קטן (סחיפה גנטית), היעדר הגירה (בידוד גאוגרפי), וזיווגים אינם אקראיים (אוכלוסייה קטנה שבהכרח מתחתנת בתוך עצמה)
4. כל חמש ההנחות מופרות - כי באוכלוסייה קטנה כל ההנחות נופלות אוטומטית

שאלה 5: אפקט מייסד מול צוואר בקבוק

מה ההבדל המהותי בין אפקט מייסד (Founder Effect) לבין צוואר בקבוק גנטי (Bottleneck Effect)?

1. אפקט מייסד מתרחש כאשר קבוצה קטנה נודדת ומקימה אוכלוסייה חדשה במיקום חדש, ואילו צוואר בקבוק מתרחש כאשר אוכלוסייה קיימת עוברת צמצום דרסטי (כמו אסון טבע) ואז מתאוששת - בשניהם, ההרכב הגנטי של האוכלוסייה הקטנה שנותרה אינו מייצג את האוכלוסייה המקורית
2. אפקט מייסד חל רק על אוכלוסיות אנושיות וצוואר בקבוק חל רק על בעלי חיים, אך המנגנון הגנטי זהה
3. באפקט מייסד שכיחות האללים משתנה כי הנודדים בוחרים אללים מסוימים (סלקציה), בעוד שבצוואר בקבוק השינוי הוא אקראי לחלוטין
4. צוואר בקבוק מגביר שונות גנטית כי רק האללים ה”חזקים” שורדים, בעוד אפקט מייסד מפחית שונות

שאלה 6: נישואי קרובים - ההשפעה על שכיחות מחלות רצסיביות

נתונים ממשרד הבריאות הישראלי מראים שבכפר ערבי-מוסלמי אחד (~10,000 תושבים) אובחנו 43 משפחות עם חירשות (Connexin 26), 27 משפחות עם Retinitis Pigmentosa, ו־9 משפחות עם תלסמיה. רוב המחלות הן אוטוזומליות רצסיביות. מדוע שיעור המחלות הרצסיביות גבוה באופן יחסי דווקא באוכלוסייה זו?

1. כי באוכלוסייה קטנה וסגורה עם שיעור גבוה של נישואי קרובים (67% בקרב בדואים בנגב), בני הזוג חולקים שכיחות גבוהה יותר של אללים זהים מאב־קדמון משותף - ולכן הסיכוי שצאצאיהם יהיו הומוזיגוטים רצסיביים (aa) גבוה הרבה יותר מאשר באוכלוסייה פתוחה
2. כי באוכלוסייה קטנה שיעור המוטציות גבוה יותר, ולכן נוצרים יותר אללים רצסיביים חדשים בכל דור
3. כי ברירה טבעית באוכלוסייה קטנה פועלת לטובת האלל הרצסיבי - נשאים הטרוזיגוטיים מקבלים יתרון הישרדות
4. כי נישואי קרובים משנים את שכיחות האלל הרצסיבי (q) באוכלוסייה ומגדילים אותה, ולכן גם q² עולה

שאלה 7: נישואי קרובים - השפעה על שכיחויות אללים מול שכיחויות גנוטיפים

באוכלוסייה שבה p=0.9 ו־q=0.1, ויש שיעור גבוה של נישואי קרובים, מה צפוי לקרות לשכיחויות הגנוטיפים בהשוואה לציפיות HW?

1. שכיחות AA תעלה מעל p², שכיחות aa תעלה מעל q², ושכיחות Aa תרד מתחת ל־2pq - כי Inbreeding מגביר הומוזיגוטיות על חשבון הטרוזיגוטיות, בעוד p ו־q עצמם נשארים ללא שינוי
2. שכיחות q תעלה ושכיחות p תרד - כי Inbreeding מעדיף את האלל הרצסיבי
3. כל הגנוטיפים ישארו בהתאם לציפיות HW - כי HW תלוי רק בשכיחות אללים ולא באופן הזיווג
4. שכיחות aa תעלה אך שכיחות AA תרד - כי Inbreeding מגביר רק את ההומוזיגוטים לאלל הנדיר

שאלה 8: ברירה טבעית - פאביזם ויתרון ההטרוזיגוט

פאביזם (חסר G6PD) היא מחלה רצסיבית מקושרת ל־X, השכיחה באזור הים התיכון. החוסר באנזים G6PD גורם לאנמיה המוליטית בחשיפה לפול, זיהומים או תרופות. למרות הנזק, המוטציה שכיחה מאוד באזורים מסוימים. מדוע?

1. כי המוטציה היא ניטרלית - אנמיה המוליטית קלה מספיק כדי לא להפחית כושר הישרדות, ולכן אין ברירה נגדה
2. כי המוטציה מעניקה עמידות למלריה - תאי דם אדומים עם חוסר G6PD מהווים סביבה פחות מתאימה לטפיל הפלסמודיום, ולכן באזורים אנדמיים למלריה יש יתרון סלקטיבי לנושאי המוטציה שמפצה על הנזק מאנמיה המוליטית (ברירה מאזנת)
3. כי סחיפה גנטית באוכלוסיות קטנות באזור הים התיכון העלתה את שכיחות המוטציה באופן אקראי - ללא כל יתרון סלקטיבי
4. כי המוטציה נוצרת שוב ושוב (Recurrent mutation) בשיעור גבוה באזור הים התיכון בגלל גורמים סביבתיים כמו קרינה, ולכן היא שכיחה למרות שהיא מזיקה

שאלה 9: ארבעת כוחות האבולוציה - זיהוי תהליך

באיור מהשיעור מוצגות ארבע אוכלוסיות חיפושיות: באחת מופיע אלל חדש A שלא היה קיים (Aa אחד מופיע בין aa), בשנייה חיפושיות מאוכלוסייה צהובה (AA) מגיעות לאוכלוסייה ירוקה (aa), בשלישית אוכלוסייה קטנה מאבדת אללים באקראי, וברביעית ציפור טורפת חיפושיות ירוקות ומשאירה צהובות. התאם:

1. 1=מוטציה, 2=הגירה, 3=ברירה טבעית, 4=סחיפה גנטית
2. 1=הגירה, 2=מוטציה, 3=סחיפה גנטית, 4=ברירה טבעית
3. 1=מוטציה, 2=הגירה, 3=סחיפה גנטית, 4=ברירה טבעית
4. 1=סחיפה גנטית, 2=הגירה, 3=מוטציה, 4=ברירה טבעית

שאלה 10: חישוב HW - שימוש קליני

לזוג הורים בריאים נולד ילד חולה במחלה אוטוזומלית רצסיבית נדירה (שכיחות 1/10,000). לזוג גם בת בריאה. הבת מתחתנת עם גבר בריא מהאוכלוסייה הכללית. מה הסיכוי שייוולד להם ילד חולה?

1. הסיכוי הוא (2/3) × (2q) × (1/4) - הסיכוי שהבת נשאית הוא 2/3 (ולא 1/2, כי ידוע שהיא בריאה), הסיכוי שהחתן נשא הוא 2pq ≈ 2q (כאשר q=1/100), והסיכוי לילד חולה מזיווג Aa×Aa הוא 1/4
2. הסיכוי הוא (1/2) × (1/100) × (1/4) = 1/800 - הסיכוי שהבת נשאית הוא 1/2, הסיכוי שהחתן נשא הוא q=1/100, והסיכוי לילד חולה 1/4
3. הסיכוי הוא (2/3) × (1/100) × (1/4) - כי הסיכוי שהחתן נשא הוא q ולא 2pq
4. הסיכוי הוא (2/3) × (1/50) × (1/4) = 1/300 - הסיכוי שהבת נשאית 2/3, שכיחות נשאים 2pq ≈ 1/50, סיכוי לילד חולה 1/4

שאלה 11: מוטציה כגורם להפרת HW

מה יקרה לשכיחויות האללים באוכלוסייה אם מתרחשות מוטציות חדשות בשיעור קבוע?

1. המוטציות ישנו את שכיחויות הגנוטיפים אך לא את שכיחויות האללים - כי מוטציה משנה את האלל בתוך הפרט אך לא את סך האללים באוכלוסייה
2. המוטציות יכניסו אללים חדשים לאוכלוסייה ויגדילו את השונות הגנטית - אך בפועל, שיעור המוטציות הטבעי נמוך מאוד (כ־10⁻⁶ לכל לוקוס לדור), ולכן לבדן הן משנות שכיחויות אללים באופן איטי ביותר, וההשפעה משמעותית רק בשילוב עם כוחות אחרים כמו ברירה או סחיפה
3. המוטציות תמיד יגרמו לעלייה בשכיחות האלל הרצסיבי כי רוב המוטציות הן loss-of-function
4. מוטציות אינן מפרות שיווי-משקל HW כלל - רק הגירה, סחיפה וברירה טבעית מפרות אותו

שאלה 12: הכלאה עצמית בצמחים - ההשפעה על הטרוזיגוטיות

בצמח המבצע הכלאה עצמית (Self-fertilization), מה קורה לשיעור ההטרוזיגוטים לאורך דורות?

1. שיעור ההטרוזיגוטים נשאר יציב - כי בכל דור ההטרוזיגוטים מייצרים הטרוזיגוטים חדשים ביחס 1:2:1, ולכן ההטרוזיגוטיות מתחדשת
2. שיעור ההטרוזיגוטים יורד בחצי בכל דור - כי הכלאה עצמית של Aa נותנת 1/4 AA, 1/2 Aa, 1/4 aa, כך שבכל דור מחצית מההטרוזיגוטים הופכים להומוזיגוטים, עד שההטרוזיגוטיות שואפת לאפס
3. שיעור ההטרוזיגוטים עולה - כי הכלאה עצמית מגבירה מגוון גנטי על ידי שחלוף (Crossing-over) בזמן מיוזה
4. ההשפעה תלויה באלל הדומיננטי - הטרוזיגוטיות יורדת רק אם האלל הרצסיבי מזיק, כי אז ברירה פועלת נגד ההומוזיגוטים הרצסיביים

שאלה 13: דור ישרים - עיקרון ואתיקה

תוכנית “דור ישרים” מבצעת בדיקות התאמה גנטית באוכלוסייה החרדית. מה העיקרון הייחודי של התוכנית?

1. בדיקת נשאות נעשית לכל אחד מבני הזוג הפוטנציאליים, התוצאות נשמרות במאגר אנונימי (מספרי זיהוי בלבד, ללא שמות או ת.ז.), והתשובה ניתנת כ”יש התאמה” או “אין התאמה” - מבלי לפרט מי נשא ולאיזו מחלה
2. בדיקת נשאות לזוג בלבד לאחר אירוסין, עם פירוט מלא של סטטוס הנשאות של כל אחד מבני הזוג לכל מחלה
3. בדיקה גנומית מלאה (Whole Genome Sequencing) שמאפשרת לכל אדם לדעת את כל המוטציות שהוא נושא, והתוצאות נשמרות במאגר ציבורי
4. בדיקה שמתבצעת רק לאחר לידת ילד חולה, כדי לזהות את המוטציה הספציפית ולמנוע לידות נוספות

שאלה 14: יישום HW - חישוב שכיחות נשאים בקו־דומיננטיות

באוכלוסיית פרחי Mirabilis עם p(A₁) = 0.7 ו־q(A₂) = 0.3, חוקר רוצה לדעת: אם אבחר פרח ורוד (A₁A₂) ואכליא אותו עם פרח ורוד אחר, מה ההסתברות לקבל פרח לבן (A₂A₂)?

1. 1/4 - כי הכלאת Aa × Aa נותנת 1/4 aa לפי מנדל, וזה לא תלוי בשכיחויות באוכלוסייה
2. q² = 0.09 - כי ההסתברות לקבל A₂A₂ באוכלוסייה היא תמיד q² לפי HW
3. (0.3)² = 0.09 - כי גם בהכלאה ספציפית ההסתברות נקבעת לפי שכיחויות האללים באוכלוסייה
4. 1/2 × 1/2 = 1/4 - כי כל הורה ורוד (A₁A₂) מעביר A₂ בהסתברות 1/2, וההסתברות שגם מהאב וגם מהאם יגיע A₂ היא 1/4 (כמו ב־א’, אך הנימוק שונה)

שאלה 15: אינטגרציה - זיהוי התהליך מתוך תרחיש

באוכלוסייה של 500,000 אנשים, מחלה אוטוזומלית רצסיבית מופיעה בשכיחות q²=1/40,000 (q≈0.005). קבוצה של 200 מתיישבים מתוך אוכלוסייה זו מקימה יישוב מבודד. לאחר 10 דורות, שכיחות המחלה ביישוב עולה ל־1/2,500. אילו תהליכים עלולים להסביר זאת?

1. ברירה טבעית בלבד - האלל הרצסיבי מעניק יתרון הטרוזיגוטי ביישוב החדש
2. מוטציות חדשות בלבד - שיעור מוטציות גבוה ביישוב החדש יצר אללים רצסיביים חדשים
3. שילוב של אפקט מייסד (ייתכן שהמתיישבים המקוריים כללו שיעור נשאים גבוה מהממוצע), סחיפה גנטית (אוכלוסייה קטנה → שינויים אקראיים גדולים), ו־Inbreeding (ביישוב קטן ומבודד, נישואי קרובים בלתי נמנעים → עלייה בהומוזיגוטיות)
4. הגירה בלבד - אנשים עם שכיחות גבוהה של האלל הרצסיבי הגיעו ליישוב מאוכלוסיות אחרות