מבוא - היכרות עם המרצה
שלום, אני שי. אני חוקר בפקולטה, והמעבדה שלי חוקרת את מערכת החיסון במעי. ספציפית, מה שמעניין אותנו זה מחלות מעי דלקתיות כמו מחלת קרון וקוליטיס. אנחנו מנסים להבין איך התקשורת בין מערכת החיסון וחיידקי המעי שלנו עובדת בצורה תקינה, כדי שנוכל להבין מה לא עובד בזמן מחלה.
החלק שלי בקורס יכלול מספר הרצאות, אבל יהיו הפוגות כדי לשמור על סדר כמו בספר. כל אחד מהמרצים מנסה לדבר על הנושאים שבהם הוא מתמחה. בהמשך גם אמנון וגם מיכאל יתנו הרצאות בנושאים שלהם.
הערה חשובה: לאורך ההרצאות שלי, תיתקלו בדברים שכבר שמעתם אצל אמנון או שתשמעו אחר כך אצל מיכאל. יש הרבה חזרתיות בקורס, וזה בכוונה - כדי לחזק מושגים ולהציג אותם מכמה כיוונים. למרות זאת, לא ניכנס לשום דבר יותר מדי לעומק; אנחנו בעיקר מתמקדים בעקרונות ובדוגמאות מרכזיות.
מהו יצור חי?
[המרצה מציג שקופית עם ארבעה דברים ושואל מה יוצא דופן]
מה יוצא דופן בשקופית?
האבן היא היוצאת דופן כי היא אינה חיה.
מה שעשינו עכשיו זה דבר מדהים, כי ביולוגים ופילוסופים יכולים לשבת שעות, ימים ושנים ולעסוק בשאלה: איך מגדירים מה זה חי ומה זה לא חי? אף אחד לא מצליח להגיע להגדרה מדויקת, כי לכל הגדרה יש יוצאים מן הכלל.
מה לדעתכם ההגדרה של משהו חי?
“משהו שמתרבה” - זו תשובה נפוצה, אבל יש יצורים חיים שלא מתרבים. עיקרון ופרד, למשל, לא יכולים להתרבות, וברור לנו שהם חיים. גם אמא שלי כבר לא יכולה להתרבות, אבל היא בהחלט חיה.
כל הגדרה שתנסו לתת - בין אם זו העברת מידע, מטבוליזם, או כל דבר אחר - תמיד אוכל לתת לכם יוצא מן הכלל שמראה שההגדרה לא מספיק טובה.
הבעיה בזיהוי חיים מחוץ לכדור הארץ היא שאנחנו מצפים לראות חיים כמו שאנחנו מכירים כאן. אבל יכול להיות שצורות חיים אחרות יעבדו בצורה שונה לחלוטין. יש תיאוריה הנקראת “Assembly Theory” שאומרת שמה שמגדיר חיים זה מורכבות - כשעוברים מספר מסוים של תגובות, ההסבר הסביר ביותר הוא חיים, ולא משהו רנדומלי.
חשיבות הממברנות
למרות שקשה להגדיר חיים באופן מדויק, יש דבר אחד משותף לכל היצורים החיים: כל אורגניזם וכל יצור חי, התאים שלו מוקפים בממברנה. זה משהו שנפוץ ושמור בכל ממלכת החיים. הממברנות נראות דומות ופועלות בצורה דומה בכל היצורים החיים, מה שמרמז שאולי החיים התפתחו מאב קדמון משותף.
מדוע ממברנות חיוניות לחיים?
הדבר הכי חשוב שממברנה עושה הוא הפרדה בין חוץ לפנים.
אי אפשר ליצור חיים בלי ההפרדה הזאת. אם אקח בריכה ענקית ואשפוך בה DNA, DNA פולימראז וכל מה שצריך בשביל שהתא יעבוד - לא יקרה כלום, כי הבריכה גדולה מדי וכל החומרים לא יפגשו זה את זה.
ההפרדה הזאת חשובה גם בתוך התאים. לדוגמה:
- ה-DNA שלנו נמצא בתוך הגרעין, מוקף בממברנה
- מערכת החיסון מזהה DNA חופשי כסימן לפולש (כמו וירוס), ולכן חשוב שה-DNA שלנו יהיה מוקף ומוגן
- המיטוכונדריה עובדת על מפל ריכוזים שנשמר הודות לממברנה
- סינפסות עצביות משחררות וזיקולות (בועיות מוקפות ממברנה) עם נוירוטרנסמיטורים
כל אלה מדגישים את חשיבות הממברנות לקיום החיים.
ליפיד ביילר - המבנה הבסיסי של ממברנות
עכשיו נתחיל לדבר על המאפיינים של ממברנות ולאחר מכן נגיע גם לחלבונים שמשולבים בממברנות.
מבנה הליפיד ביילר
למרות שיש סוגים שונים של ממברנות עם תפקידים שונים, כולן נראות די דומה. המבנה הבסיסי הוא ליפיד ביילר (שכבה כפולה של ליפידים).
מה הרעיון כאן? רוב הגוף שלנו נמצא בסביבה מימית. הליפיד ביילר מורכב משתי שכבות:
- החלק החיצוני - פונה אל התא ואל הסביבה המימית
- החלק הפנימי - מורכב מהשומנים עצמם
השומנים הם הידרופוביים (דוחים מים) ולכן לא רוצים להיות בסביבה מימית. הם מעדיפים להיות בסביבה של שומנים אחרים. המבנה הזה מסתדר בצורה ספונטנית: השומנים מתחברים זה לזה, והקבוצות הפולריות פונות לסביבה המימית.
כך זה נראה במיקרוסקופ אלקטרונים - אפשר לראות שתי שכבות כהות (אלקטרון-דנס) שהן שתי השכבות של הממברנה.
בגלל שהחלק הפנימי הוא שומני ודוחה מים, הממברנה לא מאפשרת מעבר חופשי של מים ומולקולות מסיסות במים. זה מאפשר לממברנה לבצע את תפקידה העיקרי - הפרדה בין חוץ לפנים.
חלבוני ממברנה
הממברנות בתאים שלנו אינן מורכבות רק משומנים, אלא גם מחלבונים רבים שתקועים בתוכן. לחלבונים אלה יש מגוון גדול של תפקידים, והם חיוניים לתפקוד התא. התא צריך אותם כדי לתקשר עם תאים אחרים, לשמור על מיקומו, ולבצע פעולות רבות אחרות.
פוספוליפידים - אבני הבניין של הממברנה
הליפיד ביילר מורכב בעיקר ממולקולות שנקראות פוספוליפידים. הם נקראים כך כי:
- יש להם אזור של קבוצת פוספט (בצבע צהוב בשקופית)
- יש להם אזור של ליפיד (שומן)
מהו בדיוק הליפיד? זוהי שרשרת של פחמימנים שהיא מאוד הידרופובית (דוחה מים). לעומת זאת, הראש של קבוצת הפוספט הוא פולרי, מרגיש בנוח בסביבה מימית, ולא רוצה להיצמד לאזורים הידרופוביים.
סוגי שרשראות שומן
הזנבות של הפוספוליפידים יכולים להיות משני סוגים עיקריים:
- שרשרת רוויה - אין בה קשרים כפולים והיא ישרה לחלוטין (שומן רווי במזון)
- שרשרת בלתי רוויה - יש בה קשרים כפולים והיא מעוקלת
ההבדל חשוב מאוד: כאשר השרשראות ישרות (רוויות), הן יכולות להיות מסודרות בצורה צפופה. זה יוצר ממברנה צמיגית, קשיחה ופחות גמישה.
לעומת זאת, כאשר השרשראות מעוקלות (בלתי רוויות), הן לא יכולות להיות צפופות כל כך, מה שהופך את הממברנה לגמישה ופלואידית יותר.
יש לכך השלכות בריאותיות: צריכה של הרבה שומן רווי גורמת לכך שהתאים שלנו מכניסים לממברנה שומנים רוויים, והתאים מאבדים מהגמישות שלהם. זה יכול לגרום לבעיות במעבר דם בעורקים, התקפי לב, שבץ ועוד בעיות דומות.
כולסטרול בממברנה
בין הפוספוליפידים משתלבות גם מולקולות שומניות אחרות. הדוגמה הקלאסית היא כולסטרול.
הכולסטרול מורכב מחלק סוכרי וחלק שומני. כאשר הכולסטרול נתקע בין הפוספוליפידים, הוא מוסיף להם חוזק. מדוע? כי השרשראות השומניות באופן טבעי נמצאות בתנועה מתמדת, והכולסטרול - שהוא יחסית קשיח - מונע מהן לזוז.
זו סיבה נוספת מדוע לאכול הרבה כולסטרול או כשיש בגוף הרבה כולסטרול, זה עלול להיות מסוכן: הממברנות מאבדות מהפלואידיות שלהן, מה שמקשה על כדוריות הדם לעבור בנימי הדם הקטנים.
כולסטרול “טוב” וכולסטרול “רע”
חשוב להבין: ההבחנה בין כולסטרול “טוב” (HDL) וכולסטרול “רע” (LDL) נוגעת לאופן שבו הכולסטרול מועבר בזרם הדם, לא לכולסטרול עצמו.
הכולסטרול אף פעם לא מסתובב לבד בדם, אלא תמיד עם חלבונים. החלבונים הללו יכולים להופיע בצפיפות גבוהה (HDL) או בצפיפות נמוכה (LDL). ההבחנה בין טוב לרע מגיעה מקורלציה - אנשים בריאים בדרך כלל היו עם HDL גבוה, ואנשים חולים עם LDL גבוה.
מערכת הכולסטרול בגוף מורכבת ומתוחכמת. היא התגלתה על ידי מייקל בראון וג’וזף גולדשטיין בשנות ה-70 (זכו על כך בפרס נובל). הגוף שלנו מייצר כולסטרול וגם צורך אותו מהמזון. לפי כמות הכולסטרול בדם, התאים יודעים כמה כולסטרול לייצר או לפרק. כשיש יותר מדי כולסטרול, התא מאחסן אותו בבועיות שומן (ליפיד דרופלטס).
התארגנות עצמית של ממברנות
משהו מדהים בממברנות, שמוביל חוקרים לחשוב שאולי חיים התחילו מממברנות ולא מ-DNA או RNA, הוא שממברנות יכולות להיווצר באופן ספונטני.
כאשר יש מולקולה פולרית כמו אצטון, החמצן שבה מרגיש בנוח עם החמצן והמימנים של המים, ולכן אצטון מתערבב יפה במים. לעומת זאת, מולקולה הידרופובית כמו מתיל-פרופן לא תיצור אינטראקציה עם מים.
כלומר, כשיש מולקולות הידרופוביות בתוך מים, הן ינסו להתרחק ככל האפשר מהמים ולהתקרב זו לזו. זה קורה ללא השקעת אנרגיה - תהליך ספונטני.
בטבע, אורגניזמים תמיד מנסים להיות יעילים מבחינה אנרגטית. מה שיעיל במערכת של ממברנות הוא שלא צריך להשקיע אנרגיה כדי שהממברנות ייסגרו - הן פשוט מסתדרות מעצמן.
אנחנו יכולים לראות את זה גם במערכות מלאכותיות כמו מיצלות, שבהן יש פוספוליפיד עם זנב אחד במקום שניים. כשמכניסים הרבה מולקולות כאלה למים, הן מסתדרות בצורת כדור שהצד הפנימי שלו הידרופילי והצד החיצוני פולרי. התהליך קורה מעצמו.
תכונה זו חשובה גם לתעשיית התרופות, שבה משתמשים בעקרון זה ליצירת מערכות להובלת תרופות.
מערכות שומניות מלאכותיות ושימושיהן
ליפוזומים ויישומים רפואיים
בתעשיית התרופות קיים אתגר משמעותי: אי אפשר לתת לבני אדם חומר שאינו מסיס במים. אם תרופה אינה מסיסה במים, ישנן שתי אפשרויות:
- להמיס אותה בשמן (פתרון בעייתי)
- למצוא דרך אחרת להעביר את התרופה
אחד הפתרונות המוצלחים הוא שימוש במיצלות (micelles) - מבנים כדוריים המורכבים מפוספוליפידים עם זנב אחד. כאשר מכניסים תרופה הידרופובית למיצלה, היא נכנסת לחלק השומני הפנימי וכך ניתן להעביר אותה בגוף.
המיצלות נוצרות בתהליך של “מניפולציה” - לוקחים מולקולות פוספוליפידיות עם זנב אחד, ובתהליכים של חימום, קירור וניעור, המולקולות מוצאות זו את זו ומסתדרות באופן ספונטני למבנה כדורי.
לעומת זאת, כאשר משתמשים בפוספוליפידים עם שני זנבות, נוצר הליפיד ביילר (שכבה כפולה של שומנים) כמו שיש בממברנת התאים שלנו.
ליפוזומים
ליפוזום הוא מבנה מלאכותי לחלוטין המשמש בתעשיית התרופות. בניגוד למיצלה, שבה המרכז הוא הידרופובי (שומני), בליפוזום המרכז מכיל מים. הליפוזום מורכב משכבה כפולה של פוספוליפידים (ליפיד ביילר), בדומה לממברנה תאית, אך ללא חלבונים.
הליפוזומים שימושיים במיוחד כאשר רוצים להכניס לגוף חומרים הידרופיליים (מסיסים במים) שאיננו רוצים שיתפרקו בדרך. לדוגמה, בחיסון הקורונה, ה-mRNA מוכנס לתוך ליפוזומים כדי למנוע את פירוקו על ידי אנזימי RNase הנמצאים בזרם הדם. הליפוזומים מגנים על ה-mRNA עד שהם מתמזגים עם ממברנת התא ומשחררים את תוכנם לתוך התא.
שאלה: מה ההבדל בין מיצלה לליפוזום?
- מיצלה: בנויה מפוספוליפידים עם זנב אחד, המרכז הידרופובי (שומני)
- ליפוזום: בנוי משכבה כפולה של פוספוליפידים (שני זנבות), המרכז הידרופילי (מימי)
הליפוזומים שימשו גם למחקר בסיסי על ממברנות. בניגוד לתאים חיים, שהם מורכבים ודורשים תנאים מיוחדים, ליפוזומים הם מערכת פשוטה ומלאכותית שקל לחקור.
מאפיינים פיזיקליים של ממברנות
פלואידיות של ממברנות
ממברנות מתנהגות כמו נוזל צמיג (fluid-like). זה נראה בניסוי עם “פינצטת לייזר” (Laser tweezers) - שיטה שזכתה בפרס נובל, המאפשרת לתפוס חלקיקים בסקאלה ננומטרית באמצעות קרן לייזר.
כאשר תופסים חלק מממברנה עם פינצטת לייזר ומושכים אותה, הממברנה נמתחת ואינה נשברת. זה מעיד על תכונות נוזליות של הממברנה - המולקולות בממברנה יכולות לנוע זו ביחס לזו. אם הממברנה הייתה מוצק, היא הייתה נשברת כשמושכים אותה.
מאפיין זה חשוב להבנת התנהגות החלבונים והמולקולות שנמצאים בממברנה. הם אינם קבועים במקום, אלא יכולים לנוע בתוך הממברנה.
תנועת פוספוליפידים בממברנה
הדמיות מחשב מראות שפוספוליפידים בממברנה נמצאים בתנועה מתמדת. הם יכולים:
- לנוע אופקית בתוך אותו מישור של הממברנה
- להסתובב במקומם
- לעבור בין המישור החיצוני והפנימי של הממברנה (אם כי זה נדיר)
בנוסף, הממברנה אינה מישורית לגמרי - יש בה בליטות וכיפופים, והיא דינמית ונמצאת בתנועה מתמדת.
מדוע תאים אינם מתמזגים באופן ספונטני?
אם פוספוליפידים נמשכים זה לזה, והממברנות נוטות להיסגר באופן ספונטני, מדוע תאים אינם מתמזגים ספונטנית זה עם זה?
הסיבה: כאשר תא מייצר פוספוליפידים, החלק הפולארי שלהם מיד נעטף במולקולות מים. כדי להזיז את מולקולות המים האלה, נדרשת השקעת אנרגיה. לכן, אם נביא שתי ממברנות קרובות זו לזו, לא יקרה דבר - שכבת המים תמיד מפרידה בין הראשים הפולאריים.
מיזוג ממברנות בתאים דורש תהליך אקטיבי, עם חלבונים מיוחדים והשקעת אנרגיה. טוב שכך, כי מיזוג ספונטני של ממברנות היה קטסטרופלי לחיים.
התאמת הממברנה לתפקיד ולסביבה
גודל התא וקביעתו
אחת השאלות המעניינות בביולוגיה היא: איך תא “יודע” באיזה גודל עליו להיות?
אין תשובה חד-משמעית לשאלה זו. הגודל הוא תוצאה של שילוב גורמים:
- מה שיציב מבחינה אנרגטית
- הפעולה שהתא צריך לבצע
- הסביבה שבה התא נמצא
לדוגמה, בגוף האדם, התא הגדול ביותר הוא הביצית והקטן ביותר הוא תא דם אדום - שניהם תאים בודדים, אך בגדלים שונים מאוד. הגודל נקבע על ידי שיווי משקל בין המגבלות הפיזיקליות, הסביבה, והתפקיד שהתא צריך למלא.
התאמת הממברנה לטמפרטורה
אנחנו, כיונקים, משקיעים אנרגיה רבה כדי לשמור על טמפרטורה יציבה (כ-37 מעלות צלזיוס). לעומת זאת, צמחים, חיידקים ופטריות חשופים לשינויי טמפרטורה קיצוניים - מקפיאה בלילה ועד 40 מעלות ביום.
יצורים אלה צריכים להתאים את הרכב השומנים בממברנה שלהם בהתאם לסביבה:
- ארכיאות שחיות בתנאים קיצוניים (כמו בגייזרים של ילוסטון) יש שרשראות שומן ארוכות ורוויות, המעניקות לממברנה חוזק לעמידה בטמפרטורות גבוהות
- יצורים שחיים מתחת לקרח באנטארקטיקה יש יותר חומצות שומן בלתי רוויות, המונעות מהממברנה לקפוא
זוהי דוגמה נהדרת להתאמה אבולוציונית של מבנה מולקולרי לסביבה.
הדמיית מחשב של ממברנות
הדמיות מחשב של ממברנות הן משימה מורכבת מאוד מבחינה חישובית. המערכת כוללת מספר עצום של מולקולות, וכל מולקולה יכולה להתנהג במספר דרכים. ליצור מודל מדויק דורש כוח מחשוב אדיר.
ההדמיות מראות כי:
- חומצות שומן יכולות לנוע בחופשיות יחסית
- מולקולות מים בדרך כלל אינן חודרות דרך הממברנה, אך לפי ההדמיה, מולקולה בודדת עשויה לעבור מדי פעם - אך הקצב איטי מאוד
- ממברנות המכילות כולסטרול הן יציבות יותר, כיוון שמולקולות הכולסטרול מגבילות את תנועת השרשראות השומניות
חשוב להבין שהסימולציות האלה מדמות רק כמה ננושניות של פעילות בזמן אמיתי. לדמות שנייה אחת של פעילות ממברנה דורש כוח מחשוב עצום!
הרכב הממברנה בסוגי תאים שונים
הטבלה שהוצגה מראה את הרכב הליפידים בממברנות של תאים שונים בגוף ומשווה אותם לחיידק האיקולי (E. coli).
תאים שונים משלבים שומנים שונים בממברנה בהתאם לתפקידם ולסביבתם:
- תא פלזמה בכבד
- תא דם אדום
- מיאלין (העוטף נוירונים)
- מיטוכונדריה
- הרשתית האנדופלסמטית (ER)
- חיידק איקולי (E. coli)
נקודה מעניינת: באיקולי אין כולסטרול כלל! זה אומר שהחיידק צריך למצוא דרכים אחרות להתמודד עם הצורך לייצב את הממברנה ולבודד אותה ממים.
מחקר על ספציפיות של חלבונים אנטי-מיקרוביאליים
דוגמה למחקר שבוצע על חלבונים אנטי-מיקרוביאליים שהגוף מייצר כדי להרוג חיידקים. השאלה הייתה: איך החלבונים האלה יודעים לפגוע דווקא בחיידקים ולא בתאים שלנו?
בניסוי ייצרו ליפוזומים מלאכותיים עם הרכבי שומנים שונים:
- ליפוזומים עם מטען חיובי (דומים לממברנות חיידקים)
- ליפוזומים עם מטען שלילי (דומים לממברנות שלנו)
בתוך הליפוזומים הכניסו חומר פלואורסצנטי שניתן למדידה. כאשר הוסיפו את החלבון האנטי-מיקרוביאלי (REG3α), רק הליפוזומים עם המטען החיובי נפגעו ושחררו את החומר הפלואורסצנטי. זה מסביר את הספציפיות של החלבון - הוא מזהה ממברנות עם מטען חיובי (כמו של חיידקים) ולא פוגע בממברנות עם מטען שלילי (כמו של תאי האדם).
סידור עצמי של פוספוליפידים
למרות שאמרנו שפוספוליפידים אינם קשורים זה לזה ויכולים לנוע בחופשיות, יש תופעה מעניינת שמראה שהם יכולים ליצור סדר מסוים.
בניסוי לקחו שלושה סוגים שונים של פוספוליפידים וצבעו רק סוג אחד בצבע אדום. כאשר יצרו ליפוזום מסוג אחד בלבד, הצביעה האדומה הייתה אחידה בכל מקום.
אם פוספוליפידים נעים באופן רנדומלי לחלוטין, כשמוסיפים עוד שני סוגים לא צבועים, היינו מצפים לראות את אותו פיזור, רק בעוצמת צבע נמוכה יותר. אך במקום זאת, הליפידים הסתדרו במעין נקודות מרוכזות.
זה מעיד שפוספוליפידים יכולים ליצור סידור עצמי בצורה מסוימת. עדיין אין הסבר מלא לתופעה זו.
אחסון שומנים בתאים - אגלי שומן (Lipid Droplets)
תאים משתמשים בשומן למספר מטרות:
- כמקור אנרגיה
- ליצירת ממברנות
- כמולקולות להעברת סיגנלים
כאשר יש בתאים יותר מדי שומן ואין להם מה לעשות איתו, הם אינם יכולים להשאיר אותו חופשי בציטופלסמה - הוא ייצור בעיות בגלל הידרופוביות שלו. הפתרון: התא מכניס את השומן לתוך מבנים מיוחדים הנקראים “אגלי שומן” (Lipid Droplets).
מבנים אלה דומים למיצלות - יש להם שכבה חיצונית של פוספוליפידים עם זנבות הפונים פנימה, והחלק הפנימי מלא בשומן. זו דרך יעילה לאחסן שומן בתא.
הכבד, שמקבל את כל השומן מהמזון דרך וריד השער (Portal Vein), הוא האיבר העיקרי שמאחסן שומן. כאשר צופים בכבד במיקרוסקופ, אפשר לראות נקודות של שומן בתאים.
אסימטריה של ממברנות
עד כה דיברנו על ליפיד ביילר (שכבה כפולה של שומנים) מבלי להדגיש מספיק את ההבדלים בין החלק החיצוני לחלק הפנימי של הממברנה.
למעשה, שני צדי הממברנה אינם זהים - יש להם תכונות שונות. הסיבה לכך ברורה: הם חשופים לסביבות שונות לחלוטין.
- בתוך התא (הציטוזול): תנאים קבועים יחסית של pH וריכוז חומרים
- מחוץ לתא (הנוזל הבין-תאי): סביבה שיכולה להשתנות מאוד ממקום למקום בגוף (מוח, לב, שריר וכו’)
הדרך של התא להתמודד עם השוני בין הסביבות היא באמצעות מודיפיקציות שונות של הפוספוליפידים בכל צד של הממברנה.
גליקוליפידים ותפקידם במערכת החיסון
מבנה ותפקיד הגליקוליפידים
דוגמה קלאסית לשימוש בגליקוליפידים (ליפידים עם סוכרים) היא במערכת החיסון. אמרנו קודם שיש פוספוליפידים שבמקום קבוצות חולין יש להם סוכרים.
מדוע הסוכרים האלה חשובים? המערכת החיסונית שלנו יודעת לזהות את הסוכרים האלה, והם משמשים כ”תעודת זהות” עבור המקרופאגים. הסוכרים אומרים למקרופאגים “אל תאכל אותי” - כלומר, הם מסמנים את התאים כתאים של הגוף עצמו ולא כפולשים.
מנגנון “פליפ-פלופ” במוות תאי מתוכנן
כאשר תא עובר מוות תאי מתוכנן (אפופטוזיס) כי הוא מבין שעליו להתאבד כדי להציל את האורגניזם כולו, הממברנה עושה מה שנקרא “פליפ-פלופ”. החלק החיצוני של הממברנה הופך להיות פנימי, והחלק הפנימי הופך להיות חיצוני. כתוצאה מכך, הסוכרים נעלמים מהצד החיצוני של התא.
כאשר מקרופאג רואה ממברנה ללא סוכרים, הוא מיד מזהה זאת כסימן שעליו לבלוע את התא הזה ולפרק אותו. זוהי התנהגות אלטרואיסטית של התא - הוא מתאבד כדי להגן על האורגניזם כולו.
הגנה מפני וירוסים
נניח שתא נדבק בוירוס. וירוס כשהוא מחוץ לתא אינו יכול לעשות דבר; הוא אינו מתרבה או מבצע מטבוליזם לבד, וזו אחת הסיבות שוירוסים אינם נחשבים ליצורים חיים. הסכנה מתחילה כשהוירוס חודר לתא ומשתמש במערכות התא כדי לשכפל את עצמו.
כאשר וירוס נכנס לתא, קיימות מערכות שמזהות DNA ו-RNA זר בציטופלזמה. זיהוי כזה מפעיל שרשרת העברת אותות שגורמת לתא לבצע “פליפ-פלופ” בממברנה, להתאבד, ולאפשר למקרופאג לבלוע אותו ולחסל את הוירוס.
גם אם לפעמים אנחנו נדבקים בוירוסים ונהיים חולים, זה לא אומר שהמערכת לא עובדת. למעשה, התחושות של מחלה (חום, עייפות וכו’) מעידות על כך שהמערכת החיסונית כן עובדת. העובדה שרוב האנשים מחלימים מהדבקות ויראליות מעידה על כך שהמערכת פועלת היטב.
יש לציין שאין לנו הרבה תרופות נגד וירוסים, ואלה שיש (כמו תרופות ל-HIV) לא הורגות וירוסים אלא רק מעכבות את התרבותם. בדרך כלל אנחנו מחלימים הודות למערכת החיסון שלנו.
סוכרים על פני הממברנה
מיקום הגליקוליפידים
גליקוליפידים נמצאים רק בחלק החיצוני של הממברנה. זוהי תכונה נפוצה בכל היצורים האוקריוטיים, אך אינה קיימת בחיידקים.
ישנם סוגים שונים של גליקוליפידים. לחלקם יש ראש מורכב עם הרבה סוכרים, ולאחרים יש רק סוכר אחד. הסוכרים יכולים להיות מסוגים שונים, כמו גלקטוז או חומצה סיאלית. תחום שלם בביולוגיה, הנקרא “גליקומיקס”, עוסק בחקר הסוכרים שנמצאים על תאים. תחום זה נמצא יחסית בחיתוליו, אך הבנה טובה יותר של הסוכרים הללו עשויה לשפוך אור על מחלות רבות.
מדוע הגליקוליפידים נמצאים רק בצד החיצוני?
הגליקוזילציה (הוספת סוכרים) נעשית רק בחלק הפנימי של הגולג’י, עברון שבו מתבצעות מודיפיקציות לחלבונים ולשומנים לפני שהם נשלחים מחוץ לתא. בגלל האופן שבו בועיות מהגולג’י מתמזגות עם ממברנת התא, הסוכרים תמיד מופנים כלפי חוץ. אין אפשרות שהם יופנו כלפי פנים.
דוגמה מהמעי
דוגמה מעניינת היא ממברנת תאי האפיתל במעי. תאי האפיתל של המעי מכוסים במיקרו-וילי, מבנים דמויי אצבע המגדילים את שטח הפנים כדי לספוג יותר נוטריאנטים מהמזון.
על גבי הממברנה של תאי האפיתל יש סוכרים רבים (נראים בצבע מגורען בתמונות מיקרוסקופיות). הסוכרים האלה חשובים מאוד כי במעי יש טריליוני חיידקים, וירוסים ופטריות, ובכל זאת רוב האנשים אינם סובלים מדלקות כרוניות במעי. הסוכרים האלה יוצרים מעין מחסום שמונע מחיידקים להגיע קרוב מספיק לממברנה כדי לפרוץ אותה.
חלבוני ממברנה
תפקיד החלבונים בממברנה
הממברנה עצמה היא בעיקר חייץ, מחסום בין פנים התא לסביבתו החיצונית. היא אינה מבצעת פעולות אנזימטיות או קטליטיות בעצמה. בשביל לבצע פעולות אקטיביות, התא זקוק לחלבונים שמשולבים בממברנה.
ישנן סיבות רבות מדוע התא זקוק לחלבוני ממברנה:
- כדי שהתאים יישארו במקומם הנכון ולא ינדדו באופן אקראי (חלבוני עיגון)
- כדי לחוש ולהגיב לשינויים בסביבה (רצפטורים)
- כדי להעביר חומרים דרך הממברנה (תעלות וטרנספורטרים)
מבנה חלבוני ממברנה
חלבונים טרנס-ממברנליים הם חלבונים שחודרים דרך הממברנה מצד אחד לצד השני. כל החלבונים האלה יש להם אזור שנקרא “דומיין טרנס-ממברנלי” שנמצא בתוך הממברנה.
כפי שלמדנו, יש חומצות אמינו הידרופיליות וחומצות אמינו הידרופוביות. כאשר חלבון צריך להיות טרנס-ממברנלי, האזורים שיוצרים מבנים הידרופוביים יהיו תקועים בין הליפידים בממברנה, ואילו האזורים שיוצרים מבנים הידרופיליים יהיו בצד התוך-תאי או החוץ-תאי.
חלבוני ממברנה יכולים להיות בצורת אלפא-הליקס או בטא-ברל (חבית בטא). הצורה תלויה בתפקוד החלבון. כאשר יש מספר אזורים הידרופוביים והידרופיליים לסירוגין, זה בדרך כלל מצביע על חלבון שיוצר תעלה דרך הממברנה.
ישנם גם חלבונים שאינם חלבוני טרנס-ממברנליים, אך הם עדיין נחשבים לחלבוני ממברנה כי הם מקושרים אליה. למשל, חלבונים שמקושרים לממברנה על ידי סוכרים, או חלבונים שמקושרים לחלבונים אחרים שנמצאים בממברנה.
סוגים שונים של חלבוני ממברנה
ישנם חלבונים שעוברים את הממברנה פעם אחת, ויש כאלה שעוברים אותה מספר פעמים. מדען יכול לנבא מהרצף של החלבון האם הוא טרנס-ממברנלי וכמה פעמים הוא יעבור את הממברנה.
הניבוי נעשה באמצעות “אינדקס הידרופובי” - סולם שמודד את מידת ההידרופוביות של חומצות האמינו. כל מה שנמצא מעל הערך 0 הוא הידרופובי (צריך אנרגיה כדי להיות במים), וכל מה שנמצא מתחת ל-0 הוא הידרופילי.
כך, למשל, חלבונים עם אזור הידרופובי אחד יעברו את הממברנה פעם אחת, ואילו חלבונים עם מספר אזורים הידרופוביים יעברו את הממברנה מספר פעמים.
תעלות מים (אקוואפורינים)
למרות שהממברנה הידרופובית, מים בכל זאת עוברים דרכה. איך זה קורה?
התשובה היא תעלות חלבון מיוחדות שנקראות אקוואפורינים. בתעלות אלה יש חומצות אמינו פולריות שנמצאות במקום מסוים בתעלה.
כאשר מסתכלים על חתך של אקוואפורין, רואים שלושה סלילים (אלפא-הליקסים) ובכל סליל יש כמה שיירים (צדדים של חומצות אמינו) שכולם פונים לאותו כיוון. כאשר החלבון מתקפל בתוך הממברנה, האזורים ההידרופוביים נמצאים בחוץ (באינטראקציה עם הליפידים), והשיירים ההידרופיליים נמצאים בפנים, בתוך התעלה. כך נוצר מסלול בטוח למעבר מים.
רודופסין - חלבון ממברנה שמגיב לאור
רודופסין הוא חלבון שנמצא בחיידקים ומגיב לאור. הוא עובר את הממברנה מספר פעמים, ובמרכזו יש שייר שנקרא רטינל.
כאשר פוטון של אור פוגע ברטינל, אחת מחומצות האמינו של הרטינל עוברת שינוי מבני, וכתוצאה מכך משתנה צורת המולקולה כולה. השינוי של הרטינל גורם לשינויים קונפורמציוניים בצורת החלבון.
בשינוי צורה זה, החלבון משחרר פרוטון (יון מימן) לצד אחד של הממברנה ואז יכול לקלוט פרוטון אחר מהצד השני.
רודופסין משמש גם בטכניקה מחקרית שנקראת אופטוגנטיקה. בשיטה זו, מייצרים למשל עכבר טרנסגני שנוירונים מסוימים שלו מבטאים את הרודופסין. כאשר מאירים על האזור הזה באור באורך גל מסוים, התעלה נפתחת והנוירון יורה. כך אפשר לבדוק האם הנוירונים האלה אחראים על התנהגות מסוימת, כמו רצון לאכול, התמכרות או דיכאון.
איך חלבוני ממברנה מגיעים לממברנה?
חלבונים ממברנליים לא נוצרים בציטופלזמה ואז מגיעים לממברנה. הם עוברים סינתזה ישירות בממברנה של הרשתית האנדופלסמטית (ER), ומשם הם עוברים על גבי וזיקולות דרך הגולג’י ומגיעים לממברנת התא כשהם כבר תקועים בתוך הממברנה של הבועית.
גליקוזילציה של חלבונים וסוגי דם
סוכרים על חלבונים וזיהוי עצמי
כפי שאמרנו שפוספוליפידים יכולים להיות עליהם סוכרים, גם על חלבונים יכולים להיות סוכרים. כאשר סוכרים אלה פונים החוצה, הם עוזרים לגוף שלנו לזהות האם מדובר בתא שלנו או לא.
דוגמה קלאסית לכך היא סוגי הדם במערכת ABO. מה זה בעצם ABO? אלו סוכרים שונים שנמצאים על גבי חלבונים בממברנת תאי הדם האדומים, ומאפשרים למערכת החיסונית שלנו לזהות האם התא הזה הוא שלנו או לא.
מערכת הדם ABO היא דוגמה טובה לכך שהסוכרים עוזרים לנו להבחין בין תאים שלנו לתאים זרים. הבעיה היא שזה מקשה עלינו כאשר אנחנו רוצים לעשות תרומת דם, כי אם נקבל דם מסוג שונה משלנו, המערכת החיסונית תזהה אותו כזר ותתקוף אותו.
ניידות חלבונים בממברנה
ניסויי פיוז’ן (מיזוג תאים)
כפי שאמרנו, הפוספוליפידים יכולים לנוע בצורה יחסית חופשית בממברנה, אך לפעמים הם גם יוצרים צברים (אגרגטים). באופן דומה, גם חלבוני ממברנה יכולים לנוע בצורה חופשית בממברנה - אם כי לא כולם.
כדי להוכיח זאת, ערכו ניסוי שבו לקחו תא אנושי ותא עכבר וביצעו מיזוג (פיוז’ן) ביניהם. את חלבוני הממברנה של התא האנושי צבעו באדום, ואת אלו של העכבר בירוק.
מיד לאחר המיזוג, ניתן היה לראות בבירור את החלק של התא שהגיע מהאדם ואת החלק שהגיע מהעכבר, כל אחד בצבע אחר. אך לאחר כמה שניות, הצבע האדום והירוק התפשטו בכל היקף התא הממוזג. זה מעיד על כך שהחלבונים יכולים לנוע בצורה חופשית בממברנה, ולאחר המיזוג הם התפזרו בכל שטח הממברנה.
ניסויי FRAP
טכניקה נוספת להדגמת ניידות חלבונים בממברנה היא FRAP (Fluorescence Recovery After Photobleaching).
בשיטה זו מייצרים חלבונים ממברנליים שמחוברים למולקולה פלואורסצנטית (מפיקה אור). באמצעות קרן לייזר מדויקת, מבצעים “בליצ’ינג” (photobleaching) - שריפה של היכולת של החלבונים באזור מסוים לפלוט אור.
אם החלבונים יכולים לנוע בחופשיות בממברנה, יתרחש תהליך של “recovery” (התאוששות) - חלבונים פלואורסצנטיים מאזורים אחרים בממברנה ינועו לאזור ה”בליצ’ינג” וימלאו את ה”חור” שנוצר.
בסרטון שהוצג, ניתן לראות תא לפני הבליצ’ינג, אחרי הבליצ’ינג (כשנוצר אזור חשוך), ואז אחרי כמה שניות רואים שחלבונים מאזורים אחרים הגיעו וסגרו את החור.
חשוב להבהיר: הלייזר לא פגע בכל החלבונים בממברנה, רק באלו שבאזור ממוקד. החלבונים שעברו בליצ’ינג עדיין מתפקדים, הם רק איבדו את היכולת לפלוט אור. מה שרואים בהתאוששות הוא חלבונים אחרים, שלא עברו בליצ’ינג, שהגיעו לאזור בגלל תנועה חופשית (דיפוזיה).
מדידת קצב ההתאוששות מאפשרת לחוקרים לחשב את מקדם הדיפוזיה של החלבון, כלומר כמה מהר הוא יכול לנוע בממברנה.
דור פסקלצפה בשיעור הקודם
קרא סיכומים נוספים בביולוגיה