שיעור ראשון

מבוא והיכרות עם הקורס

הקורס “ביולוגיה של התא” הוא הקורס הביולוגי הראשון והיחיד לסטודנטים לרפואה בשנה הראשונה. המרצה פתח את השיעור בהסבר: “ברוכים הבאים לקורס ביולוגיה של התא, בעצם קורס ביולוגי ראשון שלכם ויחיד”. הוא ציין שישנם הבדלים משמעותיים בין הסטודנטים - חלקם למדו ביולוגיה בתיכון וחלקם לא, ולכן הקורס מתחיל מרמה בסיסית מאוד של מושגי יסוד.

מידע אדמיניסטרטיבי מפורט

הקורס מחולק בין שלושה מרצים:

1. פרופ׳ אמנון הראל (המרצה הנוכחי)
2. ד”ר שי בל
3. פרופ׳ מיכאל בלנק

המרצה הסביר: “אנחנו מחלקים את הסמסטר בין שלושה מרצים… לימדנו את הקורס הזה בשנה שעברה אבל זה די חדש לנו.”

• נוכחות: המרצה ציין שיש בדיקת נוכחות ברבע השעה הראשונה של כל שיעור.
• תקשורת: “המיילים שלנו נמצאים בסילבוס ובאתר הפקולטה… אפשר לפנות אלינו, כמו שכתבתי במבוא באתר. אנחנו נהיה בקשר עם נציגי מחזור, אז שאלות כלליות עדיף שתפנו דרך נציגי מחזור.”
• הקלטות: “יש הקלטת זום שמתרחשת כרגע.”
• תגבורים: “עשינו שנה שעברה, אם יצטרכו השנה - נעשה.”
• בחינות:
  • בוחן אמצע יתקיים מיד אחרי פסח, “זה ממש היום הראשון שחוזרים ללימודים… החומר הוא על שלושת השבועות הראשונים בלבד.”
  • מטרת הבוחן: “הבוחן הזה הוא בשבילכם ברצינות, הוא כדי להכניס אתכם לעניינים.”
  • אופי הבחינות: “כל המבחנים שלכם עד השלב הקליני, עד המבחנים הארציים, כולם יהיו ככה [מסוג רב-ברירתי].”
  • ציון מגן: “ציון מגן זה אומר שזה לא יכול לקלקל לכם. אתם יכולים גם להתעלם מהבוחן הזה לחלוטין, אבל אני מאוד לא ממליץ.”

ספר הקורס

המרצה הדגיש את חשיבות ספר הקורס:

“הספר של הקורס הוא לא רק של הקורס הזה, הוא גם של קורס ביולוגיה מולקולרית… יש עותקים בספרייה גם ממהדורה שש וגם ממהדורה שבע, אבל הכי חשוב זה שיש גרסת פי-די-אף. העטיפה הירוקה זה מה שיש בספרייה, העטיפה הסגולה זה פי-די-אף שמסתובב ברשת.”

לגבי השימוש בספר: “אסור לנו להפיץ לכם את הגרסה הכי מתקדמת, אבל מבחינת הוצאת הספרים הם היו רוצים שכולכם תרוצו ותקנו ספר כזה ושיהיה לכם בבית… אני כשהייתי סטודנט בשנה א’ בביולוגיה קניתי את המהדורה העתיקה של זה. זה כיף לדפדף בזה.”

המרצה הבהיר: “מה שיש בבחינה לא יהיה דברים שמופיעים רק בספר ולא הזכרנו… אני מאוד ממליץ לעיין גם בספר.”

מבנה השיעורים והסילבוס

המרצה הסביר את מבנה הקורס: “סידרתי את הפאור-פוינטס לפי הרצאות – לקצ’ר 1, לקצ’ר 2. לא יודע אם זה בדיוק תואם לשיעורים… אבל אני כן מצפה שתעברו קצת על הסיכום לפני שאתם באים לשיעור הבא.”

הוא המשיך: “אנחנו בעצם עוסקים פה, זה אומנם קורס בביולוגיה של התא, אבל במידה רבה זה קורס מבוא לביולוגיה. יש לכם חמישה קורסים שהם המשך ישיר של זה בשנה הבאה.”

לגבי רמת הקורס: “שנה שעברה הכימיה האורגנית באה לפני זה ונתנה איזשהו בסיס, כבר אין לנו את זה, אז אנחנו לכן מתחילים ממש ממושגי יסוד.”

מושגי יסוד בביולוגיה התאית

ציטוט פותח וחשיבות התא

המרצה פתח עם ציטוט של א.בי. ווילסון:

“המפתח לכל בעיה ביולוגית בסופו של דבר צריך לחפש אותו ברמת התא הבודד.”

הוא הסביר שזהו “מוטו מתאים לספר שלנו.”

המרצה ציין: “יש פה תמונה מהספר… נראה לי שאפילו ראיתי שמישהו לימד אתכם בסמסטר קודם ושם שיר של עמיחי.” הוא התייחס לתמונה היסטורית של חלוקת תאים משנת 1900, שבה אפשר לראות “חלוקת תאים… כרומוזומים… גרעין התא… ואת מה שאני עובד עליו במחקר שלי…”

יסודות הכימיה של DNA ו-RNA

מבנה מפורט של נוקלאוטיד

המרצה החל להסביר את המבנה הכימי של נוקלאוטידים: “בתמונה הזאת שבהתחלה אני לא מבינה מה קורה פה… זה נראה כמו קוביות לגו.” הוא הסביר שזוהי הצגה פשטנית והתקדם להסבר מפורט יותר.

המרצה הסביר בפירוט את המבנה הכימי של נוקלאוטיד:

“קודם כל הערת ביניים, בסוף פרק שתיים בספר תראו איך זה בנוי… בעצם מה ששמתי פה כמה עקרונות… שמתי למעלה את המסגרת הזאת, את הסכמה הפשטנית.”

נוקלאוטיד מורכב משלושה מרכיבים עיקריים:

1. פוספט:
   • “יש כאן מטענים שליליים… יכול להיות אחד, שניים או שלושה פוספטים.”
   $$\begin{array}{c}\mathrm{O}\\ ||\\ \mathrm{O}{\phantom{A}}^{-}-\mathrm{P}-\mathrm{O}\\ |\\ \mathrm{O}{\phantom{A}}^{-}\end{array}$$
2. סוכר:
   • “הסוכר הזה מורכב מחמישה פחמנים, הנה הם מסומנים פה באדום. זה הפחמן החמישי אליו כבר מחובר הפוספט, שימו לב שזה בעצם צורה מעגלית… יש פה חמצן שסוגר בין הפחמן הזה לזה.”
   $$\begin{array}{ccccc}& 5^{\prime }\mathrm{C}& & & \\ & |& \mathrm{O}& & \\ & |/& & \mathrm{\setminus }& \\ & 4^{\prime }\mathrm{C}& & 1^{\prime }\mathrm{C}& \\ & \mathrm{\setminus }& & /& \\ & 3^{\prime }\mathrm{C}& -& 2^{\prime }\mathrm{C}& \\ & |& & |& \\ & \mathrm{OH}& & \mathrm{OH}& \end{array}$$
3. בסיס חנקני:
   • “בכולם יש טבעות כאלה עם קשרים כפולים ועם מולקולות חנקן, זה סופר חשוב כי כל הביולוגיה נמצאת בקשרים הכימיים שהבסיסים החנקניים האלה הם מסוגלים ליצור.”
   $$\begin{array}{cccc}& \mathrm{NH}{\phantom{A}}_2& & \\ & |& & \\ /& & \text{}\mathrm{N}& \\ ||& & |& \\ \mathrm{\setminus }& & /\mathrm{\setminus }\mathrm{\setminus }& \\ & \mathrm{N}& & \mathrm{O}\end{array}$$

המרצה הראה מאמר חדשותי: “לקחתי משהו מהעיתונות ממש מלפני חודשיים… יצאה חזרה איזה גששית… מהחלל היא חזרה ב-2020… לקחה דגימה מאסטרואיד… שמדהים וזה באמת עשה הכותרות בכל העולם שהדגימה הכילה כל מיני מולקולות שהן בעצם הבסיס ליצירה של המולקולות האורגניות שכל החיים עליה אדמות… משתמשים באותו מנגנון.”

בסיסים חנקניים

המרצה הסביר: “חמישה בסיסים חנקניים שהם אבני הבניין של DNA ו-RNA… בדנ”א יש את התימין… בRNA יש את האורציל… שהוא מחליף את התימין.”

חמשת הבסיסים החנקניים הם:

1. אדנין (A) - פורין

   N—C—N
   ‖   ‖
   C   C—N
   |   |
   N═C—N
   

2. גואנין (G) - פורין

   O
   ‖
   C—N
   ‖   \
   N—C   N
   |   ‖
   C═N—C
   |
   NH₂
   

3. ציטוזין (C) - פירימידין

   NH₂
   |
   N═C
   |   \
   O═C   N
       |
       H
   

4. תימין (T) - פירימידין (ב-DNA)

   CH₃
   |
   C═C
   |   \
   O═C   N
     \   |
      N—H
      |
      O
   

5. אורציל (U) - פירימידין (ב-RNA)

   H
   |
   C═C
   |   \
   O═C   N
     \   |
      N—H
      |
      O
   

המרצה הדגיש: “לגבי השמות, לא צריך לזכור בעל פה את השמות, תכף יהיה לנו שקף לנומנקלטורה—טבלה עם השמות. צריך להבין את העיקרון… אם תהיה שאלה שמתייחסת לזה, אתם מקבלים את המידע אליכם.”

נומנקלטורה של נוקלאוטידים

המרצה הציג טבלת נומנקלטורה ואמר: “הנה טבלה של ממש, ככה זה מופיע בפאנלים האלה… הדבר הכי חשוב זה ככה: כאשר מחובר בסיס חנקני לסוכר בלבד, קוראים לזה נוקלאוזיד. לא צריך לזכור אוקיי? כאשר יש לנו את כל שלושת המרכיבים… בסיס, סוכר ופוספט… קוראים לזה נוקלאוטיד.”

הוא הוסיף: “תעשו פה מדגם, תתפסו חוקרים ביולוגיים בפקולטה או סטודנטים לדוקטורט בפקולטה, ותשאלו אותם מה ההבדל בין גואנין לגואנוזין, הם לא יזכרו. אוקיי? אבל את העיקרון הם יודעים.”

הבדלים בין DNA ל-RNA

המרצה הסביר את שני ההבדלים העיקריים:

1. בסוכר:
   • “בעמדה הזאתי… זה עמדה שתיים… ב-RNA למעלה, DNA למטה… יש לנו פה שני סוכרים, הם נקראים פנטוזות כי יש להם חמישה פחמנים… וההבדל הוא בעמדה הזאת אז זה ב-RNA וזה ב-DNA לכן DNA נקרא דיאוקסיריבוז, זה הסוכר… ו-R בא מריבונוקלאיק אסיד ו-D בא מדיאוקסיריבונוקלאיק אסיד.”
2. בבסיסים החנקניים:
   • “בבסיסים כמו שאמרנו קודם A G C ו-T זה ב-DNA ב-RNA זה A G C ו-U.”

פולימריזציה של נוקלאוטידים

יצירת שרשראות פולינוקלאוטידים

המרצה הסביר את תהליך חיבור הנוקלאוטידים: “עיקרון מאוד בסיסי בביולוגיה… לא היו חיים עליי אדמות אם לא היה מתפתח, וזה לקח הרבה זמן עד שזה התפתח, מנגנון שיודע לחבר נוקלאוטידים אחד לשני, אחד אחרי השני…”

הוא הראה את התהליך הכימי: “מה שקרה פה… נוצר קשר בין הנוקלאוטיד שהיה חופשי שמה למעלה, בין עמדה שלוש שלו, ה-OH הזה. מזכיר לכם, התקפה נוקלאופילית, כבר למדתם?… התקפה נוקלאופילית זה היה משהו שייצא לכם מכל אחוריהם, אבל תראו, זו גם התשובה לרוב השאלות בתחום.”

“נוצר פה קשר פוספודיאסטרי… לא צריך לזכור בעל פה את השם, אבל אתם תיתקלו בלי סוף, אתם תיתקלו בלי סוף בקשרים פוספודיאסטרים, וזה מה שבונה את השרשרת.”

התגובה הכימית נראית כך:

5'                      5'
|                       |
-O-P=O                  -O-P=O
   |                       |
   O                       O
   |                       |
   CH₂                     CH₂
   |                       |
   O   בסיס₁               O   בסיס₁
  / \                     / \
 |   |                   |   |
 |   |                   |   |
 O   O       +           O   O
     |                       |
     CH₂                     CH₂
     |                       |
     O   בסיס₂               O   בסיס₂
    / \                     / \
   |   |     →             |   |
   |   |                   |   |
   O   O                   O   O
       |                       |
       H                       P=O
                               |
                               O
                               |
                               CH₂
                               |
                               O   בסיס₃
                              / \
                             |   |
                             |   |
                             O   O
                                 |
                                 H
                                 |
                                3'

כיווניות השרשרת

המרצה הדגיש את חשיבות הכיווניות: “עכשיו, מה קיבלנו? שרשרת של שני נוקלאוטידים… והנה קצה חמש חופשי, חמש פריים, פייב פריים, או חמש טאג, והנה קצה שלוש טאג חופשי. זו כל התורה.”

“אפילו אם נעצור עכשיו, ותברחו, למדתם עיקרון מאוד מאוד חשוב בביולוגיה… החיבור של נוקלאוטידים… הם תמיד מתחברים חמש לשלוש.”

לגבי אורך השרשראות: “מה האורך של השרשרות האלה? אצלכם בגוף? דנ”א, מולקולת דנ”א… ארוך מאוד, מאוד מאוד מאוד… מיליונים, עשרות מיליונים, מאות מיליונים… מה שמגביל את זה זה אורך של כרומוזום, כי בכרומוזום יש מולקולה אחת של דנ”א… ב-RNA מגיעים לאלפים, עשרות אלפים, במקרים מסוימים גם מאות אלפים, ב-DNA אנחנו מגיעים למיליוני נוקלאוטידים.”

מבנה ה-DNA הדו-גדילי

הסליל הכפול (Double Helix)

המרצה הסביר: “האם צריך להאמין בזה באמונה עיוורת? זה תמיד תמיד נכון?… בביולוגיה כמעט לכל דבר אפשר למצוא יוצא מהכלל.”

לגבי מבנה ה-DNA: “שני הגדילים מגיבים ביניהם ונשמרים באותו מרחק אחד מהשני על ידי הרבה מאוד קשרי מימן שהם חלשים יותר… ומה שכתוב פה, החיבור פה בין הבסיס החנקני, יהיה מה שיהיה, החיבור לסוכר הוא תמיד על פחמן מספר אחד.”

המרצה הדגיש את העיקרון המכונן: “סוד היכולת להעברת מידע גנטי… גדיל אחד של DNA מכתיב את הרצף בגדיל השני… האפשרות להעביר את המידע הזה בנויה על זה שגדיל אחד משלים את הגדיל השני.”

“מבחינת המספרים, תמיד מספר הנוקלאוטיד עם A בכל גדיל יהיה שווה ל-T… בגלל ש-G תמיד מזווג עם C ו-A עם T, אז אפשר להגיע למשוואה G=C A=T.”

במונחים מתמטיים:

• $A=T$
• $G=C$
• $A+G=T+C$
• $\frac{A+T}{G+C}$ = יחס ייחודי לכל מין

שכפול ה-DNA (רפליקציה)

המרצה הסביר את תהליך השכפול: “כל הטעים החיים מהפשוטים ועד הטעים שלכם משכפלים את המידע הגנטי שלהם… במישהו שנקרא ‘templated polymerization’, תבנית… שכפול לפי תבנית קיימת.”

“יש לי פה שני גדילים של דנ”א אדומים… ברגע שהפרדתי אותם, כל גדיל אדום יכול לשמש כתבנית לבנייה… של גדיל חדש.”

המרצה הסביר את הרפליקציה הסמי-קונסרבטיבית: “קוראים לזה רפליקציה סמי-קונסרבטיבית… חצי שמרנית, שומרת על גדיל אחד בדיוק כמו שהוא ומשלימה את החסר.”

“דנ”א שלוקחים אותו במבחנה, אפשר להמיס אותו בלי לפגוע בכלל בקשרים הקובלנטיים, שני הגדילים נפרדים אחד מהשני על ידי חימום… קרוב להרתחה, הגדילים נפרדים, אם ניתן לזה להתקרר, הם ימצאו חזרה אחד את השני.”

DNA מקורי:
5'-ATGCTAGCTAGCT-3'
3'-TACGATCGATCGA-5'

לאחר הפרדה:
5'-ATGCTAGCTAGCT-3'
                    +
3'-TACGATCGATCGA-5'

לאחר רפליקציה:
5'-ATGCTAGCTAGCT-3'    (גדיל מקורי)
3'-TACGATCGATCGA-5'    (גדיל חדש שסונתז)

5'-ATGCTAGCTAGCT-3'    (גדיל חדש שסונתז)
3'-TACGATCGATCGA-5'    (גדיל מקורי)

מזלג רפליקציה

“יש לנו משהו שנקרא מזלג רפליקציה… המרצה הראשית בגנטיקה הזדעזעה שהמחזור לפניכם לא שמע על מזלג רפליקציה.”

המרצה הסביר את תהליך השכפול בתאים: “משהו דואג להפריד… זה אנזים… אנזים שיכול לפתוח הליקס… יש גדיל אחד שהפולימרז, שזה האנזים שמפלמר, שמכניס נוקלאוטיד, יכול לרוץ בלי הפסקה, על הגדיל השני כל פעם צריך, הוא כל פעם נחשף רק כאשר מזלג הרפליקציה נפתח.”

“כל התהליך הזה קורה כל הזמן בגוף שלכם, טעים מתחלקים, לפני שהם מתחלקים הם מוכרחים להכפיל את המידע הגנטי שלהם ולדאוג ששני טעי הבת יקבלו בדיוק אותו מידע.”

5' --------------------------> 3'
   |  |  |  |  |  |  |  |  |
   A--T  G--C  C--G  T--A  G--C
   |  |  |  |  |  |  |  |  |
3' <-------------------------- 5'
                ↓
                ↓ (הליקאז פותח את הסליל הכפול)
                ↓
5' -----------------> 3'
   |  |  |  |  |  |
   A--T  G--C  C--G
   |     |     |
   |     |     |
3' <----------------- 5'

                ↓
                ↓ (DNA פולימראז מוסיף נוקלאוטידים)
                ↓

5' -----------------> 3'
   |  |  |  |  |  |
   A--T  G--C  C--G
   |  |  |  |  |  |
   T  A  C  G  G  C
   |  |  |  |  |  |
3' <----------------- 5'

הדוגמה המרכזית של הביולוגיה

המרצה הציג את הדוגמה המרכזית: “הדוגמה המרכזית של הביולוגיה… מושג יסודי המתאר את זרימת המידע הגנטי בתאים חיים… פה מתחיל ונגמר הכל… the take off and landing of everything. הכל בביולוגיה מתחיל ונגמר מהדוגמה המרכזית, מהכיוון זרימה הזה, מ-DNA ל-RNA לחלבונים.”

שלושת השלבים של הדוגמה המרכזית

1. DNA → DNA (רפליקציה):
   • “DNA replication זה בעצם רפלקציה, שכפול של הדנ”א, העניין הזה של ההפרדה והבנייה של גדיל נוסף, זה משהו שתאים חיים מוכרחים את כולם.”
2. DNA → RNA (טרנסקריפציה):
   • “תהליך שנקרא ‘Transcription’, בעברית צריכה טרנסקריפציה. השם של האקדמיה ללשון זה נדמה לי ‘תיעתוק’, בטף. אבל רוב הישראלים אומרים שיעתוק, העיקר שתדעו שזו טרנסקריפציה… יש אנזים שקורא פה את הדנ”א הדו גדלי, הוא יודע איזה גדיל, באיזה גדיל להשתמש כתבנית.”
3. RNA → Protein (טרנסלציה):
   • “המידע מהRNA עובר לחלבון בתהליך שנקרא translation, תרגום. מה זה חלבון? שוב, פולימר… שרשרת ארוכה מאוד עם כיווניות.”

                שכפול (רפליקציה)
                  ↗        ↘
                DNA -------→ DNA
                 |
                 | שעתוק (טרנסקריפציה)
                 ↓
                RNA
                 |
                 | תרגום (טרנסלציה)
                 ↓
              חלבון

יוצאים מן הכלל לדוגמה המרכזית

המרצה הזכיר יוצא מן הכלל: “במערכת יש יוצאים מהכלל… HIV-1… יש לו כל מיני מעטפות, ובפנים יש לו כספת פנימית שנקראת קפסיד. בתוך הקפסיד הזה, הגנום של הווירוס הוא בצורה של RNA… בתוך זה, בפנים יש גם עותקים של אנזים מיוחד מקודד על ידי הווירוס. האנזים הזה, זה האנזים שהולך הפוך לדוגמא. הוא נקרא reverse transcriptase… והוא, מה-RNA הזה, הולך ל-DNA, זאת אומרת, הוא הולך נגד הזרם.”

“האם הווירוס הוא בכלל יצור חי? שאלה הזאת נדחל לקורס במיקרוביולוגיה… כי אם זה סוג של תפיל, האם זה תפיל מולקולרי, וירוסים מנצלים את המערכת של התא שאליו הם פולשים.”

זרימה רגילה:      DNA → RNA → חלבון

יוצא מן הכלל (HIV):   RNA → DNA → RNA → חלבון
                        ↑
                    רברס טרנסקריפטאז

היסטוריה של גילוי התא

בסיום ההרצאה, המרצה חזר לנושא היסטורי: “מי הראשון שגילה את זה? רוברט הוק, אנגליה, אלף שש מאות ומשהו… אפשר לקרוא את הספר שלו, אפשר למצוא את הספר שלו בתור PDF באינטרנט, אנגלית עתיקה כזאת, מדהים.”

“המיקרוסקופ הזה, אתם רואים פה, מנורה ואיזה מכל מים כזה שמגדיל, כדי שיראו פה את הדגימה, הגדלה המקסימלית שהוא הצליח להגיע אליה אז… פי חמישים, והוא הראשון שזיהה תאים.”

“תראו את הציטוט שלו… הוא קיבל מינוי ממלך אנגליה, זה היה הפעם ראשונה שהספר הזה שהוא פרסם… הפך להיות רב מכר… כל החברה הגבוהה נהרה, האצילים נהרו אליו לראות במיקרוסקופ, קרציות, כל מיני דברים שהוא הצליח להגדיל, אבל הוא גם זיהה את אלה, אז אלה הטעים הראשונים ומפה הגיע השם.”

המרצה סיים את ההרצאה באומרו שהשיעור הבא יתחיל ביום רביעי בשעה 12:15.