שיעור 8 שונות גנטית, מוטציות ומנגנוני תיקון DNA

תוכן עניינים:

1. חזרה: מבנה הגנום
2. שונות גנטית בין בני אדם
3. סוגי פולימורפיזם
4. מוטציות
5. סוגי מוטציות
6. השפעת מוטציות על תפקוד
7. מוטציות לא תמיד רעות
8. מנגנוני תיקון DNA
9. מנגנוני תיקון לנזק חד-גדילי
10. מנגנוני תיקון לשבר דו-גדילי
11. טרנסלוקציות כרומוזומליות
12. התפתחות סרטנית
13. סיכום - נקודות מפתח
14. שאלות מג׳ונרטות

חזרה: מבנה הגנום

היררכיית המידע הגנטי

Genome → Chromosomes (23 pairs = 46) → Genes → Nucleotides

הגדרת גן

גן = מקטע DNA עם:

• פרומוטור - נקודת התחלה (אזור בקרה)
• רצף מקודד - המידע עצמו
• סטופ קודון - נקודת סיום

חשוב: רוב הגנים מקודדים לחלבונים, אבל יש גנים שמקודדים ל-RNA שלא הופך לחלבון (tRNA, rRNA, microRNA).

אריזת ה-DNA

• DNA נכרך סביב היסטונים (8 היסטונים = נוקלאוזום)
• כרומטין צפוף (Heterochromatin) ← DNA לא נגיש לשעתוק
• כרומטין פרוס (Euchromatin) ← DNA נגיש לשעתוק
• מודיפיקציות אפיגנטיות (מתילציה, אצטילציה) משפיעות על הצפיפות

שונות גנטית בין בני אדם

כמה אנחנו דומים?

סוגי השונות הגנטית

1. אללים (Alleles)

• גרסאות שונות של אותו גן
• מקודדים לחלבונים שונים מעט
• דוגמה: אללים A ו-B בסוג דם

2. פולימורפיזם (Polymorphism)

• הבדלים ברצף ה-DNA שלא בהכרח מתבטאים בפנוטיפ
• רוב השינויים באזורים לא מקודדים
• פעם קראו לאזורים האלה “Junk DNA” - היום יודעים שיש להם תפקידים

הערה: בפרק של פודקאסט מומלץ ששמעתי (גיקונומי), המרואיין סיפר שמי שבחר את השם במכוון בחר “Junk” ולא “Garbage”, כי “Garbage” זה משהו שאין לו שום תפקיד, בעוד ש”Junk” זה משהו שאולי יהיה לו תפקיד כלשהו אבל אנחנו בעיקר שומרים במחסן. כלומר, הוא לא בהכרח בחר את השם מתוך מחשבה שהמקטעים האלה חסרי ערך, ממה שהבנתי.

3. מוטציות (Mutations)

• שינויים ברצף ה-DNA כתוצאה מגורם חיצוני או פנימי
• עשויים לגרום לפגיעה בתפקוד
• יכולים להיות גם שליליים וגם חיוביים (התאמה לסביבה)

סוגי פולימורפיזם

SNP - Single Nucleotide Polymorphism

הגדרה: שינוי של נוקלאוטיד בודד בין אנשים שונים באוכלוסייה.

מאפיינים:

• כ-18 מיליון אתרי SNP בגנום האנושי
• יכול להיות באזור מקודד או לא מקודד
• לרוב אין פנוטיפ בולט

דוגמה:

person A: ...ATCGATCG...
person B: ...ATCAATCG...
                ↑
               SNP

VNTR - Variable Number of Tandem Repeats

הגדרה: מספר משתנה של רצפים חזרתיים באוכלוסייה.

מאפיינים:

• מעל 40% מהגנום מכיל רצפים חזרתיים
• Microsatellites (STR) - פחות מ-10 בסיסים
• Minisatellites - 60-10 בסיסים
• השוני הוא במספר החזרות, לא ברצף עצמו

דוגמה:

person A: ...(CAG)₇...   ← 7 repetitions
person B: ...(CAG)₁₃...  ← 13 repetitions
person C: ...(CAG)₁₆...  ← 16 repetitions

הערה: כאשר VNTR מופיע באזור מקודד או באזור בקרה חשוב, זה יכול לגרום למחלה (למשל: תסמונת X השביר).

מוטציות

גורמים למוטציות

גורמים חיצוניים

גורמים פנימיים

חשוב: לא ניתן להימנע לחלוטין ממוטציות. טעויות בשכפול הן הגורם העיקרי (כ-10¹⁸ מוטציות ביום לאדם!).

למה חשיפת עוברים לקרינה מסוכנת במיוחד?

1. תאים בחלוקה מהירה
2. מוטציה בתא אחד ← כל התאים שיתפתחו ממנו יהיו עם הנזק
3. פחות זמן לתיקון

סוגי מוטציות

לפי סוג השינוי

מוטציות נקודתיות - ההשלכות

1. Silent Mutation (מוטציה שקטה)

שתיהן מקודדות ל-Cysteine ← אין שינוי בחלבון.

2. Missense Mutation (מוטציה חסרת הגיון)

שינוי בחומצה אמינית אחת ← עשוי לפגוע בתפקוד החלבון.

3. Nonsense Mutation (מוטציה ללא הגיון)

יצירת סטופ קודון מוקדם ← חלבון קצר/לא מתפקד.

4. Readthrough Mutation (מוטציית פריצת דרך)

סטופ קודון הופך לחומצה אמינית ← חלבון ארוך מדי.

Frameshift Mutation (הזזת מסגרת קריאה)

כאשר יש הוספה או חסר של בסיס/ים (לא כפולה של 3):

original:  AUG-GCA-UGC-UAA
adding A: AUG-AGC-AUG-CUA-A...
              ↑
         כל הקודונים השתנו!

הנזק הכי חמור: כל הרצף מנקודת המוטציה משתבש.

השפעת מוטציות על תפקוד

Loss of Function (אובדן פעילות)

• החלבון לא מתפקד או לא נוצר
• בדרך כלל רצסיבי - צריך ששני האללים יהיו פגומים
• דוגמה: מוטציה שמשבשת אתר פעיל של אנזים

Gain of Function (עודף פעילות)

• החלבון פעיל יתר על המידה
• בדרך כלל דומיננטי - מספיק אלל אחד פגום
• דוגמה: מוטציה באזור בקרה שמונעת קישור רפרסור

מוטציות לא תמיד רעות

יתרון אבולוציוני

מוטציות הן הבסיס לאבולוציה ולהתאמה לסביבה.

דוגמה מחיידקים: חשיפה למוטגנים ← מוטציות ← חלקן מקנות עמידות לאנטיביוטיקה.

דוגמה: אנמיה חרמשית (Sickle Cell Anemia)

המוטציה:

• שינוי נקודתי בגן ההמוגלובין
• במקום Glutamic Acid, בגלל המוטציה, נכנס Valine
• משנה את צורת כדוריות הדם האדומות לצורה של חרמש

החיסרון:

• כדוריות דם לא תקינות
• סיכון לחסימות בכלי דם
• אנמיה

היתרון:

• עמידות למלריה!
• טפיל המלריה לא יכול להתפתח בתאים עם המוטציה
• שכיחות גבוהה באזורים עם מלריה אנדמית

עסקת חבילה: יתרון אבולוציוני אחד יכול לבוא עם חיסרון אחר.

מנגנוני תיקון DNA

עקרונות כלליים

כל מנגנון תיקון כולל שלושה שלבים:

1. זיהוי ועצירה - זיהוי הנזק ועצירת מחזור התא
2. תיקון - תיקון הנזק בהתאם לסוג
3. אפופטוזיס - אם התיקון נכשל ← מוות תאי מתוכנת

נקודות בקרה במחזור התא

P53 - “שומר הגנום”

חלבון P53 יושב על הצומת של שלושת המנגנונים:

• זיהוי נזק ועצירת מחזור התא
• גיוס מנגנוני תיקון
• הפעלת אפופטוזיס אם התיקון נכשל

מנגנוני תיקון לנזק חד-גדילי

1. BER - Base Excision Repair

מתי: נזק לבסיס בודד (קרינת רנטגן, רדיקלים חופשיים)

שלבים:

1. DNA Glycosylase - מזהה ומוציא את הבסיס השגוי
2. Nuclease - מפרק עוד כמה בסיסים משני הצדדים
3. DNA Polymerase - מסנתז רצף חדש
4. Ligase - מדביק את הרצף החדש

נזק ← זיהוי ← הוצאת בסיס ← פירוק נוסף ← סינתזה ← הדבקה

2. NER - Nucleotide Excision Repair

מתי: דימרים של T (קרינת UV), עיוותים מבניים

מאפיינים:

• מתקן קטעים של 32-24 בסיסים
• בעיקר באאוקריוטים
• יכול לפעול גם על גנים בזמן שעתוק

שלבים:

1. זיהוי העיוות המבני
2. פתיחת הקשרים בין הגדילים
3. חיתוך האזור הפגום על ידי Endonuclease
4. סינתזה על ידי DNA Polymerase
5. הדבקה על ידי Ligase

בחיידקים: UvrA, UvrB, UvrC

בבני אדם: XPA, RPA, XPG, TF2H ועוד

מחלה: Xeroderma Pigmentosum (XP)

• מוטציה בגנים של מסלול NER
• רגישות יתר לקרינת UV
• סיכון פי 2,000 לסרטן עור
• אוטוזומלית רצסיבית

3. MMR - Mismatch Repair

מתי: טעויות אי-התאמה לאחר שכפול (שלא תוקנו ב-Proofreading)

האתגר: איך יודעים איזה גדיל לתקן?

הפתרון - מתילציה:

• הגדיל הישן ממותל (יש עליו מתילציה)
• הגדיל החדש לא ממותל (עדיין לא הספיק)
• התיקון מתרחש לפני שהדגם האפיגנטי מועבר לגדיל החדש

שלבים:

1. MutS - מזהה את אי-ההתאמה
2. MutL - נקשר ל-MutS
3. MutH - מזהה רצף GATC ממותל בגדיל הישן
4. Endonuclease - חותך את הגדיל החדש
5. Exonuclease - מפרק את האזור הפגום
6. DNA Polymerase III - מסנתז רצף חדש
7. Ligase - מדביק

מחלה: HNPCC (סרטן מעי תורשתי)

• מוטציה ב-MSH2, MLH1 (ההומולוגים האנושיים של MutS, MutL)
• סיכון מוגבר לסרטן מעי
• המעי מתחלק מהר + חשוף לחומרים רבים ← הרבה טעויות

מנגנוני תיקון לשבר דו-גדילי

שבר דו-גדילי הוא הנזק הכי חמור - שני הגדילים נשברים!

1. HR - Homologous Recombination

מתי: רק כשיש כרומוזום הומולוגי זמין (אחרי שכפול, בחלוקה)

עיקרון: שימוש בכרומוזום ההומולוגי (או הכרומטידה האחות) כתבנית לתיקון

יתרון: תיקון מדויק - יש תבנית להשוואה

מגבלה: רק בשלבי S ו-G2 של מחזור התא

הערה: אותו מנגנון משמש גם ל-Crossing Over במיוזה!

2. NHEJ - Non-Homologous End Joining

מתי: כשאין כרומוזום הומולוגי (תא לא בחלוקה)

עיקרון: זיהוי קצוות חשופים והדבקה שלהם ישירות

שלבים:

1. חלבון Ku70/Ku80 - מזהים קצוות חשופים
2. יצירת קומפלקס שמקרב את הקצוות
3. Ligase - הדבקה

חסרונות:

• יכול לחבר קצוות לא נכונים
• יכולים להיות חסרים בסיסים
• כיווניות עלולה להיות שגויה

BRCA1 ו-BRCA2

תפקיד:

• BRCA1 - פעיל ב-HR וב-NHEJ
• BRCA2 - פעיל בעיקר ב-NHEJ

מוטציה:

• סיכון מוגבר לסרטן שד ושחלות
• שברים דו-גדיליים לא מתוקנים
• הנזק מצטבר ויכול להוביל להתפתחות סרטנית

טרנסלוקציות כרומוזומליות

כאשר NHEJ מחבר קצוות של כרומוזומים שונים.

דוגמה: כרומוזום פילדלפיה

מה קורה:

• קטע מכרומוזום 9 (גן ABL) מתחבר לכרומוזום 22 (גן BCR)
• נוצר כרומוזום לא תקין - “כרומוזום פילדלפיה”
• גן היתוך BCR-ABL פעיל יתר על המידה
• מעודד חלוקה לא מבוקרת

תוצאה: CML - Chronic Myeloid Leukemia

טרנסלוקציות נוספות

התפתחות סרטנית

סרטן = תהליך רב-שלבי

לא מספיקה מוטציה אחת! נדרשת צבירת מוטציות במספר מערכות:

שלבי ההתפתחות

תא נורמלי
    ↓ מוטציה בגני חלוקה
תא עם חלוקה לא מבוקרת
    ↓ מוטציה במנגנוני תיקון DNA
תא עם נזק מצטבר
    ↓ מוטציה במנגנון אפופטוזיס
תא שלא מת
    ↓ מוטציה בהתחמקות ממערכת החיסון
תא שלא מזוהה
    ↓ מוטציה ביכולת אנגיוגנזה
גידול עם אספקת דם
    ↓ מוטציה ביכולת תנועה
גרורות

למה סרטן לוקח זמן?

כל שלב דורש:

1. מוטציה ספציפית
2. שהמוטציה תהיה בתא שיתחלק
3. שהתא ישרוד את מנגנוני הבקרה

כדור שלג: ככל שיש יותר מוטציות, יש יותר חלוקה, יש יותר סיכוי למוטציות נוספות.

דרגות סרטן (Staging)

האם סרטן תורשתי?

התשובה המורכבת:

• 90% מהמקרים - לא תורשתי (מקרים חדשים)
• 10% מהמקרים - יש רקע משפחתי

מה כן עובר בתורשה:

• מוטציות בגנים של בקרה (כמו BRCA1/BRCA2)
• לא סרטן עצמו, אלא סיכון מוגבר

תנאי לתורשה:

• המוטציה חייבת להיות בתא נבט (ביצית/זרע)
• מוטציה בתא סומטי לא עוברת לדור הבא

ארבעת מנגנוני ההגנה

1. עצירת חלוקה - נקודות בקרה במחזור התא
2. תיקון DNA - מנגנוני BER, NER, MMR, HR, NHEJ
3. אפופטוזיס - מוות תאי מתוכנת
4. מערכת החיסון - זיהוי והרס תאים חריגים

סיכום - נקודות מפתח

שונות גנטית

• 99.9% דמיון בין בני אדם
• SNP = שינוי נקודתי
• VNTR = מספר חזרות משתנה

מוטציות - סוגים והשפעות

• גורם מספר 1: טעויות בשכפול
• סוגים: Silent, Missense, Nonsense, Frameshift
• Loss/Gain of Function ← רצסיבי/דומיננטי

מנגנוני תיקון

סרטן

• תהליך רב-שלבי של צבירת מוטציות
• רוב המקרים לא תורשתיים
• מה שעובר בתורשה = סיכון מוגבר, לא המחלה עצמה

שאלות מג׳ונרטות

שאלה 123: Nonsense לעומת Readthrough

קודון UAA עבר מוטציה והפך ל-UAC. מהו סוג המוטציה?

1. Silent - אין שינוי בחלבון הסופי
2. Missense - החלפת חומצת אמינו אחת באחרת
3. Nonsense - יצירת Stop חדש במקום חומצת אמינו
4. Readthrough - המשך תרגום מעבר לנקודת הסיום

שאלה 124: Frameshift Mutation

ברצף mRNA: AUG-CAU-GCA-UGC, נמחק בסיס U מהקודון השני. מה התוצאה?

1. החלבון יתארך ויכלול חומצות אמינו נוספות בסופו
2. חומצת האמינו השנייה תשתנה, השאר יישארו זהים
3. כל הקודונים מנקודת המחיקה ישתנו (Frameshift)
4. המוטציה תהיה שקטה כי מדובר בבסיס אחד בלבד

שאלה 125: Loss of Function לעומת Gain of Function

מוטציית Gain of Function בגן תיצור בדרך כלל:

1. אלל רצסיבי, כי העותק השני מפצה על הפגם
2. אלל דומיננטי, כי נוצרת פעילות חדשה או מוגברת
3. אלל קו-דומיננטי, כי שני האללים מתבטאים בשווה
4. אלל רצסיבי, כי GOF תמיד דורש הומוזיגוטיות

שאלה 126: מוטציה סומטית לעומת מוטציה בתאי נבט

מה נכון לגבי מוטציה שמתרחשת בתא סומטי?

1. היא עוברת לתאי הצאצא בדור הבא
2. היא משפיעה על התא ועל תאים שנגזרים ממנו בלבד
3. היא תמיד גורמת להתפתחות סרטנית
4. היא חמורה יותר ממוטציה ב-Germline

שאלה 127: סיווג מנגנוני תיקון DNA

כמה קטגוריות עיקריות של מנגנוני תיקון DNA קיימות?

1. שתיים: חד-גדילי ודו-גדילי
2. ארבע: BER, NER, MMR ו-NHEJ
3. שלוש: הופכי מיידי, חד-גדילי, דו-גדילי
4. אחת: Excision Repair בלבד

שאלה 128: Photolyase ותיקון הופכי מיידי

מהו אנזים Photolyase?

1. אנזים שמתקן דימרים של T באור; לא קיים בבני אדם
2. אנזים שמתקן שברים דו-גדיליים באמצעות רקומבינציה הומולוגית
3. אנזים שמזהה אי-התאמות בסיסים במנגנון MMR בבני אדם
4. אנזים שחותך בסיסים פגומים כשלב ראשון של תיקון BER

שאלה 129: Base Excision Repair - שלב ראשון

מהו האנזים שמתחיל את תהליך ה-BER?

1. DNA Ligase - מחבר קצוות של גדילי DNA
2. Endonuclease - חותך בתוך שלד הסוכר-פוספט
3. DNA Polymerase - מסנתז רצף חדש על פי תבנית
4. DNA Glycosylase - מזהה ומוציא בסיס פגום

שאלה 130: NER - מאפיינים

כמה בסיסים בערך מוסר מנגנון NER באאוקריוטים?

1. בסיס אחד
2. 32-24 בסיסים
3. 5-3 בסיסים
4. מאות עד אלפי בסיסים

שאלה 131: Xeroderma Pigmentosum

מהי צורת התורשה של Xeroderma Pigmentosum?

1. אוטוזומלית דומיננטית עם חדירות מלאה
2. X-linked רצסיבית, שכיחה יותר בגברים
3. אוטוזומלית רצסיבית עם פגם ב-NER
4. מיטוכונדריאלית, עוברת רק מהאם

שאלה 132: MMR - הבחנה בין גדילים

כיצד מנגנון MMR מבחין בין הגדיל החדש לגדיל המקורי ב-E. coli?

1. הגדיל החדש ארוך יותר כי טרם עבר קיצוץ
2. הגדיל המקורי ממותל והחדש עדיין לא
3. הגדיל החדש מכיל Uracil במקום Thymine
4. הגדיל המקורי מסומן בקבוצות אצטיל

שאלה 133: Lynch Syndrome (HNPCC)

Lynch Syndrome נגרמת מפגם ב:

1. NER - תיקון נוקלאוטידים באכסיזיה
2. NHEJ - חיבור קצוות לא הומולוגי
3. MMR - תיקון אי-התאמה
4. BER - תיקון בסיסים באכסיזיה

שאלה 134: תיקון שבר דו-גדילי

מהן שתי הדרכים העיקריות לתיקון שבר דו-גדילי?

1. BER ו-NER
2. MMR ו-Direct Reversal
3. NHEJ ורקומבינציה הומולוגית
4. Photolyase ו-Glycosylase

שאלה 135: NHEJ - חלבון מרכזי

מהו החלבון המרכזי במנגנון NHEJ?

1. MutS - מזהה אי-התאמות בשכפול
2. Ku70/80 - נקשר לקצוות שבורים
3. XPA - מזהה עיוותים מבניים ב-DNA
4. RecA - מבצע חיפוש רצף הומולוגי

שאלה 136: רקומבינציה הומולוגית - מתי?

מתי מתרחשת רקומבינציה הומולוגית לתיקון שבר דו-גדילי?

1. רק כשהנזק נגרם מקרינת UV
2. כשהתא בחלוקה וכרומטידה אחות זמינה
3. כשהתא במצב G0 ולא מתחלק כלל
4. רק כשהנזק הוא בסיס בודד פגום

שאלה 137: PARP Inhibitors

מדוע מעכבי PARP הורגים תאי סרטן עם מוטציית BRCA אך לא תאים בריאים?

1. התרופה מגיעה רק לתאים סרטניים דרך קולטנים ייחודיים
2. תאים בריאים כלל לא משתמשים ב-PARP לתיקון DNA
3. תאים בריאים מתקנים שברים דו-גדיליים ב-HR; תאי הגידול לא יכולים
4. תאים סרטניים רגישים יותר לכל סוגי התרופות בגלל חלוקה מהירה

שאלה 138: תיקון דימרים של Thymine בבני אדם

באיזה מנגנון מתוקנים דימרים של Thymine בבני אדם?

1. Direct Reversal ע”י Photolyase
2. NER - Nucleotide Excision Repair
3. MMR - Mismatch Repair
4. NHEJ - חיבור קצוות לא הומולוגי

שאלה 121: גורמי מוטציות

מהו הגורם השכיח ביותר למוטציות בתאים נורמליים?

1. חשיפה לקרינת UV
2. חשיפה לחומרים כימיים מסרטנים
3. טעויות אקראיות בשכפול DNA בעת חלוקת תא
4. קרינה מייננת מהסביבה

שאלה 122: סוגי מוטציות נקודתיות - Silent

מוטציה שמשנה קודון אך לא משנה את חומצת האמינו נקראת:

1. Missense
2. Nonsense
3. Silent
4. Readthrough

שאלה 123: Nonsense לעומת Readthrough (גרסה 2)

מה ההבדל בין מוטציית Nonsense למוטציית Readthrough?

1. Nonsense יוצרת Stop מוקדם; Readthrough הורסת Stop קיים
2. Nonsense משנה חומצת אמינו; Readthrough מוחקת בסיס
3. שתיהן יוצרות Stop מוקדם, אך במיקומים שונים
4. Nonsense קורית רק באקסונים; Readthrough רק באינטרונים

שאלה 124: Frameshift Mutation (גרסה 2)

מחיקת בסיס בודד מרצף מקודד תגרום ל:

1. מוטציה שקטה - אין שינוי בחלבון
2. שינוי בחומצת אמינו אחת בלבד
3. הזזת מסגרת הקריאה מנקודת המחיקה והלאה
4. הכפלה של החלבון המקודד

שאלה 125: Loss of Function לעומת Gain of Function (גרסה 2)

מוטציית Loss of Function בגן יוצרת בדרך כלל אלל:

1. דומיננטי - כי החלבון הפגום מפריע לתקין
2. רצסיבי - כי העותק השני עדיין מייצר חלבון תקין
3. קו-דומיננטי - כי שני האללים מתבטאים
4. לתלי ב-X - כי LOF קורה רק בכרומוזום X

שאלה 126: מוטציה סומטית לעומת מוטציה בתאי נבט (גרסה 2)

מוטציה שמתרחשת בתא נבט (Germline) לעומת תא סומטי:

1. פוגעת רק ברקמה אחת ולא עוברת לצאצאים
2. אינה עוברת לצאצאים אך משפיעה על כל הגוף
3. עוברת לצאצאים ונמצאת בכל תאי הצאצא
4. תמיד גורמת לסרטן בניגוד לסומטית

שאלה 127: סיווג מנגנוני תיקון DNA (גרסה 2)

כמה קטגוריות עיקריות של מנגנוני תיקון DNA קיימות?

1. שתיים: תיקון חד-גדילי ודו-גדילי
2. שלוש: תיקון הופכי מיידי, תיקון חד-גדילי, ותיקון דו-גדילי
3. ארבע: BER, NER, MMR, NHEJ
4. אחת: Excision Repair בלבד

שאלה 128: Photolyase ותיקון הופכי מיידי (גרסה 2)

מה נכון לגבי Photolyase?

1. קיים בבני אדם ומתקן דימרים של Thymine
2. אינו קיים בבני אדם אך מתקן דימרים של Thymine ביצורים אחרים
3. קיים בבני אדם ומתקן שברים דו-גדיליים
4. אינו קיים בבני אדם ומתקן אי-התאמות בסיסים

שאלה 129: Base Excision Repair - שלב ראשון (גרסה 2)

מהו האנזים שמתחיל את תהליך ה-BER?

1. DNA Ligase
2. DNA Glycosylase
3. DNA Polymerase
4. Endonuclease

שאלה 130: NER - מאפיינים (גרסה 2)

כמה בסיסים בערך מוסר מנגנון NER באאוקריוטים?

1. בסיס בודד
2. 5-3 בסיסים
3. 32-24 בסיסים
4. מאות בסיסים

שאלה 131: Xeroderma Pigmentosum (גרסה 2)

מהי צורת התורשה של Xeroderma Pigmentosum ובאיזה מנגנון תיקון הפגם?

1. אוטוזומלית דומיננטית, פגם ב-MMR
2. אוטוזומלית רצסיבית, פגם ב-NER
3. X-linked רצסיבית, פגם ב-BER
4. אוטוזומלית רצסיבית, פגם ב-NHEJ

שאלה 132: MMR - הבחנה בין גדילים (גרסה 2)

כיצד מנגנון MMR מבחין בין הגדיל החדש (שמכיל את הטעות) לגדיל המקורי?

1. הגדיל החדש ארוך יותר מהמקורי
2. הגדיל המקורי ממותל (Methylated) והחדש עדיין לא
3. הגדיל החדש נושא סימון פלואורסצנטי
4. הגדיל המקורי מכיל Uracil במקום Thymine

שאלה 133: Lynch Syndrome (HNPCC)

Lynch Syndrome נגרמת מפגם באיזה מנגנון תיקון?

1. NER - Nucleotide Excision Repair
2. BER - Base Excision Repair
3. MMR - Mismatch Repair
4. Direct Reversal

שאלה 134: תיקון שבר דו-גדילי - שתי דרכים (גרסה 2)

מהן שתי הדרכים העיקריות לתיקון שבר דו-גדילי ב-DNA?

1. BER ו-NER
2. MMR ו-BER
3. NHEJ ורקומבינציה הומולוגית
4. Direct Reversal ו-MMR

שאלה 135: NHEJ - חלבון מרכזי (גרסה 2)

מהו החלבון המרכזי במנגנון NHEJ?

1. MutS
2. XPA
3. Ku70/80
4. DNA Glycosylase

שאלה 136: רקומבינציה הומולוגית - מתי? (גרסה 2)

רקומבינציה הומולוגית לתיקון שבר דו-גדילי מתרחשת בעיקר כאשר:

1. התא במצב G0 ואינו מתחלק
2. התא בשלב חלוקה וכרומטידה אחות זמינה
3. הנזק הוא בסיס בודד פגום
4. הנזק נגרם מקרינת UV בלבד

שאלה 137: PARP Inhibitors - מנגנון פעולה

מעכבי PARP משמשים לטיפול בסרטן שד עם מוטציית BRCA. מדוע התאים הסרטניים מתים אך התאים הבריאים שורדים?

1. התרופה מגיעה רק לתאים סרטניים ולא לבריאים
2. תאים בריאים לא צריכים PARP בכלל
3. תאים בריאים מתקנים שברים דו-גדיליים ע”י HR; תאי הגידול עם BRCA פגום לא יכולים
4. תאים סרטניים רגישים יותר לכימותרפיה באופן כללי

שאלה 138: Thymine Dimers

קרינת UV גורמת ליצירת דימרים של Thymine. באיזה מנגנון מתוקן נזק זה בבני אדם?

1. Direct Reversal ע”י Photolyase
2. NER - Nucleotide Excision Repair
3. MMR - Mismatch Repair
4. NHEJ - Non-Homologous End Joining

שאלה 139: BER לעומת NER - השוואה

מה ההבדל העיקרי בין BER ל-NER?

1. BER מתקן בסיס בודד; NER מסיר קטע של עשרות בסיסים
2. BER פועל רק בפרוקריוטים; NER רק באאוקריוטים
3. BER מתקן שברים דו-גדיליים; NER מתקן חד-גדיליים
4. BER דורש יותר אנזימים מ-NER

שאלה 140: MLH1 ו-MSH2 - תפקיד ב-MMR

מהו ההומולוג האנושי של MutS בחיידקים?

1. MLH1
2. MSH2
3. Ku70
4. XPA