כרומוזום Y ותורשה Y-linked
מאפייני כרומוזום Y
- גודל: קטן בהרבה מכרומוזום X
- תוכן גנטי מועט: רוב הכרומוזום לא מכיל גנים משמעותיים
- אזורים עיקריים:
- Pseudoautosomal region (PAR): אזור קטן המשותף עם כרומוזום X
- SRY gene: הגן הקריטי לקביעת המין הזכרי
- AZF regions (A,B,C): גנים ליצירת זרע (spermatogenesis)
גן SRY
- ממוקם קרוב לאזור הפסאודו-אוטוזומלי
- קובע התפתחות זכרית בעובר (אשכים וגניטליה זכרית)
- יוצר קסקדה של התפתחות זכרית
- חסר של SRY: גורם ל-XY עם פנוטיפ נקבי
- SRY על כרומוזום X (עקב crossing over): גורם ל-XX עם פנוטיפ זכרי
תורשה Y-linked
המרצה הדגישה: “אין באמת מחלות Y-linked חשובות”
- העברה: רק מאב לבן
- המחלה היחידה המשמעותית: ליקויי פריון/אזוספרמיה
- חסרים ב-AZF regions
- בעיה: איך עובר לדור הבא אם יש בעיה בפריון?
- תשובה: טיפולי פוריות (ביופסיה מהאשך, הזרקת זרע)
הערה של המרצה על כהנים: “יש מחקרים שבדקו כהנים ברחבי העולם ומצאו מרקרים של אותו אב קדמון בכרומוזום Y”
כרומוזום X ו-X inactivation
X Inactivation (Lyonization)
המרצה: “Mary Lyon תיארה את זה לראשונה, לכן קוראים לזה גם Lyonization”
המנגנון
- X inactivation center (XIC): מייצר long non-coding RNA בשם XIST
- XIST RNA: עוטף את הכרומוזום X שעתיד להיות מושתק
- התוצאה: Barr body - כרומוזום X דחוס וקומפקטי
- הזמן: קורה בשלב מוקדם של העובר (10-20 תאים)
עקרונות חשובים
- רנדומליות: בדרך כלל אקראי איזה X מושתק
- Non-random (skewed) X inactivation:
- כאשר יש מוטציה ב-X אחד
- התאים עם ה-X הפגום מסתדרים פחות טוב
- לחץ אבולוציוני על התאים (לא על האדם!)
דוגמת החתולות: “חתול עם 3 צבעים = נקבה, בגלל המוזאיקה מ-X inactivation”
מספר לא תקין של כרומוזומי X
- Turner (45,X0): לא בר-חיים ברוב המקרים
- Klinefelter (47,XXY): משתיק X אחד
- הכלל: תמיד נשאר רק X אחד פעיל
מחלות X-linked Recessive
Duchenne Muscular Dystrophy (דוּשֶן)
הגן והחלבון
- גן DMD: מקודד לדיסטרופין
- דיסטרופין: מחבר בין היחידה המתכווצת לממברנת התא
- בלי דיסטרופין: התא לא יציב ומתפרק = דיסטרופיה
קליניקה (המרצה הראתה תמונות)
- גיל 18 חודשים: איחור בהליכה
- Gower sign: “הילד מטפס על עצמו כדי לקום” - סימן לחולשת שרירי הירכיים
- Pseudohypertrophy: “נראה כאילו יש שרירים גדולים אבל זה החלפה לשומן”
- גיל 12: בכיסא גלגלים
- קרדיומיופתיה ובעיות נשימה
- CPK גבוה מאוד: “עשרות אלפים, לא כמו מישהו שהלך לחדר כושר”
Duchenne vs Becker
- Duchenne: אין חלבון בכלל (deletion/frameshift)
- Becker: יש חלבון אבל קצר/לא תקין
- המרצה: “בדושן - כיסא גלגלים בגיל 12, בבקר - עדיין הולכים בגיל 20”
נשאיות
- יכולות להיות סימפטומטיות (בגלל X inactivation)
- CPK מעט גבוה
- סיכון לקרדיומיופתיה (בעיקר בדושן)
עיוורון צבעים
המרצה הדגישה: “תכונה שכיחה שלא מקצרת חיים”
- יותר שכיח בזכרים
- אם שכיח מאוד - יכול להיראות כמו אוטוזומלי רצסיבי
- דוגמה: אישה עם עיוורון צבעים = שני X פגומים
- כל הבנים שלה יהיו עיוורי צבעים
- הבנות - תלוי באבא
Fragile X Syndrome
המנגנון המיוחד
המרצה: “אחת מצורות התורשה הכי מעצבנות ומסובכות - גם X-linked, גם recessive, וגם repeats!”
- גן FMR1: מכיל חזרות CGG
- תקין: עד 55 חזרות
- Premutation: 55-200 חזרות
- Full mutation: מעל 200 חזרות
Anticipation
- ככל שיש יותר חזרות, גדל הסיכוי להרחבה
- 100 חזרות: 100% סיכוי להרחבה מעל 200 בדור הבא
- הרחבה קורה בעיקר במעבר מאם לילד
קליניקה
- פיגור שכלי (הסיבה השכיחה ביותר באוכלוסייה)
- אוטיזם, ADHD
- ראש גדול (macrocephaly)
- אורכידיזם (אשכים גדולים)
- פנים אופייניות: “אוזניים גדולות, מצח גבוה, פנים משולשות”
מחלות X-linked Dominant
X-linked Hypophosphatemia
המרצה הביאה מקרה מהקליניקה שלה:
- ילדה עם רגליים לא סימטריות
- רככת (rickets) - עצמות רכות ומתעקמות
- “בורינג של הרגליים” - קשתות ברגליים
- פנים א-סימטריות
- טיפול: תוספת פוספט - “הרגליים מסתדרות עם הזמן”
Rett Syndrome
המרצה: “רואים רק בנות - Male lethal”
מאפיינים קליניים
- התפתחות תקינה עד גיל שנה-שנה וחצי
- רגרסיה: “מה שהילדה ידעה - דיבור, הליכה - מאבדת”
- Hand-washing movements: תנועות ידיים אופייניות
- “לא purposeful use של הידיים”
- פיגור עמוק, אפילפסיה
המרצה: “למה אני מביאה את זה? כי זה במבחן סקר גנטי לעוברים”
Incontinentia Pigmenti
סיפור מהקליניקה: “תינוקת עם פריחה נוראית - חושבים הרפס, עושים workup מלא, אנטיביוטיקה, כלום לא עוזר”
שלבי המחלה
- שלב ראשון: פריחה שלפוחיתית (נראה כמו הרפס)
- שלב שני: היפרקרטוזיס
- שלב שלישי: היפרפיגמנטציה בדרמטומים
המרצה: “זה מוזאיקה בגלל X inactivation - לכן רואים את הפסים”
X-linked Dominant Male-sparing
PCDH19-related epilepsy
המרצה הסבירה את המנגנון המיוחד:
- פוגע רק בנקבות
- זכרים עם המוטציה - בריאים
- “צריך את המוזאיקה כדי ליצור בעיה בחשמל במוח”
- בזכר - כל התאים אותו דבר = אין אפילפסיה
- בנקבה - מוזאיקה = בעיה בחיבורים = אפילפסיה
Pseudoautosomal Region
SHOX Deficiency
- גן הנמצא גם ב-X וגם ב-Y
- מתנהג כמו אוטוזומלי דומיננטי
- גורם לקומה נמוכה עם קיצור גפיים
- המרצה: “מגיב טוב להורמון גדילה - מוסיף 8-9 ס”מ”
- חסר SHOX גורם גם לקומה הנמוכה בטרנר
טיפים לזיהוי דפוסי תורשה
המרצה סיכמה:
- X-linked recessive:
- רק זכרים חולים
- עובר דרך נשאיות
- לא עובר מאב לבן
- X-linked dominant:
- גבר חולה = כל הבנות חולות
- אף בן לא חולה
- איך לשלול X-linked:
- אם יש מעבר מאב לבן = לא X-linked
- “אם רואים אבא מעביר לבן - 100% לא X-linked!”
הערות חשובות של המרצה
-
על סקר גנטי: “דושן נמצא בבדיקות סקר לכל הזוגות בהריון”
-
על X inactivation: “זה לחץ אבולוציוני על התאים, לא על האדם!”
-
על מחלות נדירות: “Anything that can happen will happen”
-
על בדיקות: “לפעמים משפחות זורקות 20,000 שקל על בדיקות - זה לא תמיד פותר”
-
על קליניקה: “אתם תראו את הדברים האלה שוב ושוב - בנוירולוגיה, באנטומיה, בהיסטולוגיה”
חישובי בייס (Bayesian Analysis)
עקרונות בסיסיים
- מטרה: לדייק את חישובי הסיכון השנות בגנטיקה באמצעות מידע נוסף
- שימוש: כאשר יש לנו מידע נוסף על הפרובנד שיכול לדייק סטטיסטית את הסיכון
מרכיבי החישוב הבייזיאני
1. Prior Probability (הסתברות מוקדמת)
- הסיכוי הבסיסי על סמך המידע הגנטי בלבד
- לדוגמה: אישה שאביה חולה במחלה X-linked רצסיבית - סיכוי של 50% להיות נשאית
2. Conditional Probability (הסתברות מותנית)
- מידע נוסף שמשפיע על ההסתברות
- לדוגמה: אם לאישה יש 4 בנים בריאים
3. Joint Probability (הסתברות משותפת)
- מכפלת ההסתברות המוקדמת בהסתברות המותנית
- $P(\text{joint}) = P(\text{prior}) \times P(\text{conditional})$
4. Posterior Probability (הסתברות סופית)
- ההסתברות המחושבת לאחר שקלול כל המידע
דוגמה מפורטת - מחלה X-linked רצסיבית
נתונים:
- אישה שאביה חולה (בהכרח נשאית)
- יש לה 4 בנים בריאים
חישוב:
| סיטואציה | Prior | Conditional | Joint |
|---|---|---|---|
| האישה נשאית + הבת נשאית | 1/2 | $(1/2)^4 \times 1/2$ | 1/64 |
| האישה נשאית + הבת לא נשאית | 1/2 | $(1/2)^4 \times 1/2$ | 1/64 |
| האישה לא נשאית | 1/2 | 1 | 1/2 |
תוצאה:
- סיכוי שהבת נשאית: $\frac{1/64}{1/64 + 1/64 + 1/2} = \frac{1}{33}$
- סיכוי שהבת לא נשאית: $\frac{33}{34}$
דוגמה נוספת - מחלה דומיננטית עם חדירות חלקית
מחלת Cleft-hand/foot:
- מחלה דומיננטית
- חדירות (penetrance) של 70%
- 30% מהנשאים לא מפתחים קליניקה
חישוב לאדם ללא סימנים קליניים:
- סיכוי להיות נשא: $\frac{0.5 \times 0.3}{(0.5 \times 0.3) + (0.5 \times 1)} = \frac{3}{13}$
מיטוכונדריה ומחלות מיטוכונדריאליות
תפקוד המיטוכונדריה
- ייצור אנרגיה: מגלוקוז דרך גליקוליזיס → פירובט → מעגל קרבס → שרשרת הובלת אלקטרונים
- Oxidative Phosphorylation: התהליך המרכזי לייצור ATP
- β-Oxidation: ייצור אנרגיה משומנים
DNA מיטוכונדריאלי - מאפיינים
מבנה ותכונות
- צורה: מעגלית
- גודל: קטן יחסית ל-DNA גרעיני
- מספר גנים: 37 גנים:
- 13 גנים מקודדים לחלבוני Oxidative Phosphorylation
- 22 גנים ל-Transfer RNA
- 2 גנים ל-Ribosomal RNA
- עותקים מרובים: הרבה עותקים בכל מיטוכונדריון
תורשה מיטוכונדריאלית
- Maternal Inheritance: תורשה אימהית בלבד
- האם מעבירה לכל ילדיה (בנים ובנות)
- גברים חולים לא מעבירים לילדיהם
- הזרע לא תורם DNA מיטוכונדריאלי (או תרומה זניחה)
מושגים חשובים
Replicative Segregation
- המיטוכונדריות מתחלקות באופן עצמאי מהתא
- חלוקה רנדומלית בין תאי הבת
Homoplasmy vs Heteroplasmy
- Homoplasmy: כל ה-DNA המיטוכונדריאלי בתא זהה
- Heteroplasmy: תערובת של DNA מיטוכונדריאלי תקין ומוטנטי
- אחוז ההטרופלזמיה משפיע על חומרת המחלה
Threshold Effect
- נדרש אחוז מינימלי של מיטוכונדריות פגועות לביטוי קליני
- הסף משתנה בין רקמות שונות
סוגי מוטציות מיטוכונדריאליות
1. Deletions
- Kearns-Sayre Syndrome:
- בדרך כלל de novo בביצית
- שיתוק שרירי עיניים
- הפרעות קצב לב
- בעיות ראייה
2. מוטציות ב-Transfer RNA או Ribosomal RNA
- פגיעה רחבה בתפקוד המיטוכונדריה
- ביטוי קליני חמור יותר
- MELAS: מחלה קשה עם אירועים מוחיים, אפילפסיה, לקטת גבוה
3. מוטציות בגנים המקודדים לחלבוני Electron Transport Chain
- 13 גנים מיטוכונדריאליים
- מאות גנים גרעיניים נוספים
ביטוי קליני של מחלות מיטוכונדריאליות
רקמות מועדות לפגיעה (צורכות הרבה ATP)
- מוח: אפילפסיה, אירועים דמויי stroke, פיגור
- שריר: חולשה, Ragged Red Fibers בביופסיה
- לב: קרדיומיופתיה, הפרעות הולכה
- עיניים: לקות ראייה, שיתוק שרירי עיניים
- אוזניים: לקות שמיעה
- כליות: פגיעה כלייתית
- כבד: פגיעה בתפקודי כבד
מאפיינים קליניים
- וריאביליות רבה: אפילו באותה משפחה
- גיל הופעה משתנה: מלידה ועד גיל מבוגר
- לקטת גבוה בדם: סימן אופייני למחלות מיטוכונדריאליות
- החמרה במצבי stress: מחלות חום, זיהומים
אתגרים באבחון
קשיים באיתור המוטציה
- הטרופלזמיה משתנה בין רקמות
- צורך בביופסיה מהרקמה הפגועה
- ריצוף גנומי רגיל לא תמיד מכסה DNA מיטוכונדריאלי
בעיות בייעוץ גנטי
- קושי לחזות חומרת המחלה בעובר
- הטרופלזמיה משתנה בין אחים
- סיכון שנות: 0-100%
טיפול במחלות מיטוכונדריאליות
- אין טיפול מרפא
- טיפול תומך בלבד
- ניסיונות להחדרת מיטוכונדריות בריאות - עדיין בשלבי מחקר
Three-Parent Baby
- טכניקה ניסיונית למניעת העברת מחלות מיטוכונדריאליות
- שילוב של:
- DNA גרעיני מהאם הביולוגית
- DNA גרעיני מהאב
- DNA מיטוכונדריאלי מתורמת ביצית
חשיבות קלינית
- מחלות מיטוכונדריאליות יכולות להסביר:
- תינוקות שמתמוטטים במחלת חום ראשונה
- מחלות רב-מערכתיות עם תמונה לא ברורה
- הזדקנות של רקמות (צבירת מוטציות עם הזמן)