כרומוזום Y ותורשה Y-linked

מאפייני כרומוזום Y

  • גודל: קטן בהרבה מכרומוזום X
  • תוכן גנטי מועט: רוב הכרומוזום לא מכיל גנים משמעותיים
  • אזורים עיקריים:
    • Pseudoautosomal region (PAR): אזור קטן המשותף עם כרומוזום X
    • SRY gene: הגן הקריטי לקביעת המין הזכרי
    • AZF regions (A,B,C): גנים ליצירת זרע (spermatogenesis)

גן SRY

  • ממוקם קרוב לאזור הפסאודו-אוטוזומלי
  • קובע התפתחות זכרית בעובר (אשכים וגניטליה זכרית)
  • יוצר קסקדה של התפתחות זכרית
  • חסר של SRY: גורם ל-XY עם פנוטיפ נקבי
  • SRY על כרומוזום X (עקב crossing over): גורם ל-XX עם פנוטיפ זכרי

תורשה Y-linked

דגש: “אין באמת מחלות Y-linked חשובות”

  • העברה: רק מאב לבן
  • המחלה היחידה המשמעותית: ליקויי פריון/אזוספרמיה
    • חסרים ב-AZF regions
    • בעיה: איך עובר לדור הבא אם יש בעיה בפריון?
    • תשובה: טיפולי פוריות (ביופסיה מהאשך, הזרקת זרע)

הערה על כהנים: “יש מחקרים שבדקו כהנים ברחבי העולם ומצאו מרקרים של אותו אב קדמון בכרומוזום Y”

כרומוזום X ו-X inactivation

X Inactivation (Lyonization)

אטימולוגיה: “Mary Lyon תיארה את זה לראשונה, לכן קוראים לזה גם Lyonization”

המנגנון

  • X inactivation center (XIC): מייצר long non-coding RNA בשם XIST
  • XIST RNA: עוטף את הכרומוזום X שעתיד להיות מושתק
  • התוצאה: Barr body - כרומוזום X דחוס וקומפקטי
  • הזמן: קורה בשלב מוקדם של העובר (20-10 תאים)
  • הכרומוזום המושתק נותר מושתק במהלך חלוקת התא (תאי הבת של תא מוסים ימשיכו את ההשתקה)

עקרונות חשובים

  1. רנדומליות: ההחלטה איזה X מושתק היא בדרך כלל אקראית
  2. Non-random (skewed) X inactivation:
    • כאשר יש מוטציה ב-X אחד
    • התאים עם ה-X הפגום מסתדרים פחות טוב
    • לחץ אבולוציוני על התאים (לא על האדם!)

דוגמת החתולות: חתול עם 3 צבעים = נקבה, בגלל המוזאיקה מ-X inactivation.

מספר לא תקין של כרומוזומי X

  • Turner (45,X0): לא בר-חיים ברוב המקרים
  • Klinefelter (47,XXY): משתיק X אחד
  • הכלל: תמיד נשאר רק X אחד פעיל

מחלות X-linked Recessive

  • אמא נשאית ← 50% בנים חולים, 50% בנות נשאיות
  • אבא חולה ← כל הבנות נשאיות, כל הבנים בריאים
               □ ─────┬────── ◐
                      │
      ┌──────────┬──────────┬──────────┐
      □          ○          ◐          ■ ───┬── ○
                                            │
                              ┌───────┬──────────┬──────────┐
                              ◐       ◐          □          □

Duchenne Muscular Dystrophy (דוּשֶן)

הגן והחלבון

  • גן DMD: מקודד לדיסטרופין
  • דיסטרופין: מחבר בין היחידה המתכווצת לממברנת התא
  • בלי דיסטרופין: התא לא יציב ומתפרק = דיסטרופיה

קליניקה (הוצגו תמונות)

  • גיל 18 חודשים: איחור בהליכה
  • Gower sign: “הילד מטפס על עצמו כדי לקום” - סימן לחולשת שרירי הירכיים
  • Pseudohypertrophy: “נראה כאילו יש שרירים גדולים אבל זה החלפה לשומן”
  • גיל 12: בכיסא גלגלים
  • קרדיומיופתיה ובעיות נשימה
  • CPK גבוה מאוד: “עשרות אלפים, לא כמו מישהו שהלך לחדר כושר”

על סקר גנטי: “דושן נמצא בבדיקות סקר לכל הזוגות בהריון”

Duchenne vs Becker

  • Duchenne: אין חלבון בכלל (deletion/frameshift)
  • Becker: יש חלבון אבל קצר/לא תקין
  • הבדל ניכר: “בדושן - כיסא גלגלים בגיל 12, בבקר - עדיין הולכים בגיל 20”

נשאיות

  • יכולות להיות סימפטומטיות (בגלל X inactivation)
  • CPK מעט גבוה
  • סיכון לקרדיומיופתיה (בעיקר בדושן)

עיוורון צבעים

דגש: “תכונה שכיחה שלא מקצרת חיים”

  • יותר שכיח בזכרים
  • אם שכיח מאוד - יכול להיראות כמו אוטוזומלי רצסיבי
  • דוגמה: אישה עם עיוורון צבעים = שני X פגומים
    • כל הבנים שלה יהיו עיוורי צבעים
    • הבנות - תלוי באבא

Fragile X Syndrome

המנגנון המיוחד

הערה: “אחת מצורות התורשה הכי מעצבנות ומסובכות - גם X-linked, גם recessive, וגם repeats!”

  • גן FMR1: מכיל חזרות CGG
  • תקין: עד 55 חזרות
  • Premutation: 55-200 חזרות
  • Full mutation: מעל 200 חזרות

Anticipation

  • ככל שיש יותר חזרות, גדל הסיכוי להרחבה
  • 100 חזרות: 100% סיכוי להרחבה מעל 200 בדור הבא
  • הרחבה מתרחשת בעיקר במעבר מאם לילד

קליניקה

  • פיגור שכלי (הסיבה השכיחה ביותר באוכלוסייה)
  • אוטיזם, ADHD
  • ראש גדול (macrocephaly)
  • אורכידיזם (אשכים גדולים)
  • פנים אופייניות: אוזניים גדולות, מצח גבוה, פנים משולשות

מחלות X-linked Dominant

  • גבר חולה ← כל הבנות חולות, כל הבנים בריאים
  • אישה חולה ← 50% בנים חולים, 50% בנות חולות?

X-linked Hypophosphatemia

דוגמה מהקליניקה:

  • ילדה עם רגליים לא סימטריות
  • רככת (rickets) - עצמות רכות ומתעקמות
  • “בורינג של הרגליים” - קשתות ברגליים
  • פנים א-סימטריות
  • טיפול: תוספת פוספט - “הרגליים מסתדרות עם הזמן”

Rett Syndrome

דגש: “רואים רק בנות - Male lethal”

מאפיינים קליניים

  • התפתחות תקינה עד גיל שנה-שנה וחצי
  • רגרסיה: “מה שהילדה ידעה - דיבור, הליכה - מאבדת”
  • Hand-washing movements: תנועות ידיים אופייניות
  • “לא purposeful use של הידיים”
  • פיגור עמוק, אפילפסיה

הערה: המרצה ציינה שהיא מציגה את Rett Syndrome בגלל שהוא במבחן סקר גנטי לעוברים.

Incontinentia Pigmenti

סיפור מהקליניקה: “תינוקת עם פריחה נוראית - חושבים הרפס, עושים workup מלא, אנטיביוטיקה, כלום לא עוזר”

שלבי המחלה

  1. שלב ראשון: פריחה שלפוחיתית (נראה כמו הרפס)
  2. שלב שני: היפרקרטוזיס
  3. שלב שלישי: היפרפיגמנטציה בדרמטומים

מעניין: “זה מוזאיקה בגלל X inactivation - לכן רואים את הפסים”

X-linked Dominant Male-sparing

הגבר יכול לשרוד - זה ההבדל העיקרי.

המנגנון המיוחד:

  • פוגע רק בנקבות
  • זכרים עם המוטציה - בריאים
  • צריך את המוזאיקה כדי ליצור בעיה בחשמל במוח
  • בזכר - כל התאים אותו דבר = אין אפילפסיה
  • בנקבה - מוזאיקה = בעיה בחיבורים = אפילפסיה

Pseudoautosomal Region

SHOX Deficiency

  • גן הנמצא גם ב-X וגם ב-Y
  • מתנהג כמו אוטוזומלי דומיננטי
  • גורם לקומה נמוכה עם קיצור גפיים
  • הערה: מגיב טוב להורמון גדילה - מוסיף 9-8 ס״מ
  • חסר SHOX גורם גם לקומה הנמוכה בטרנר

טיפים לזיהוי דפוסי תורשה

סיכום:

  • X-linked recessive:
    • רק זכרים חולים
    • עובר דרך נשאיות
    • לא עובר מאב לבן
  • X-linked dominant:
    • גבר חולה = כל הבנות חולות
    • אף בן לא חולה
  • איך לשלול X-linked:
    • אם יש מעבר מאב לבן = לא X-linked
    • “אם רואים אבא מעביר לבן - 100% לא X-linked!”

חישובי בייס (Bayesian Analysis)

עקרונות בסיסיים

  • מטרה: לדייק את חישובי הסיכון בגנטיקה באמצעות מידע נוסף
  • שימוש: כאשר יש לנו מידע נוסף על הפרובנד שיכול לדייק סטטיסטית את הסיכון

מרכיבי החישוב הבייזיאני

  1. Prior Probability (הסתברות מוקדמת)

    • הסיכוי הבסיסי על סמך המידע הגנטי בלבד
    • לדוגמה: אישה שאביה חולה במחלה X-linked רצסיבית - סיכוי של 50% להיות נשאית

  2. Conditional Probability (הסתברות מותנית)

    • מידע נוסף שמשפיע על ההסתברות
    • לדוגמה: אם לאישה יש 4 בנים בריאים

  3. Joint Probability (הסתברות משותפת)

    • מכפלת ההסתברות המוקדמת בהסתברות המותנית
    • $P(\text{joint}) = P(\text{prior}) \times P(\text{conditional})$

  4. Posterior Probability (הסתברות סופית)

    • ההסתברות המחושבת לאחר שקלול כל המידע

דוגמה מפורטת - מחלה X-linked רצסיבית

נתונים:

  • אישה שאביה חולה (בהכרח נשאית)
  • יש לה 4 בנים בריאים
  • מה הסיכוי שהבת שלה נשאית?

חישוב:

סיטואציה Prior Conditional Joint
האישה נשאית + הבת נשאית 1/2 $(1/2)^4 \times 1/2$ 1/64
האישה נשאית + הבת לא נשאית 1/2 $(1/2)^4 \times 1/2$ 1/64
האישה לא נשאית 1/2 1 1/2

תוצאה:

  • סיכוי שהבת נשאית: $\frac{1/64}{1/64 + 1/64 + 1/2} = \frac{1}{33}$
  • סיכוי שהבת לא נשאית: $\frac{33}{34}$

דוגמה נוספת - מחלה דומיננטית עם חדירות חלקית

מחלת Cleft-hand/foot:

  • מחלה דומיננטית
  • חדירות (penetrance) של 70%
  • 30% מהנשאים לא מפתחים קליניקה

חישוב לאדם ללא סימנים קליניים:

  • סיכוי להיות נשא: $\frac{0.5 \times 0.3}{(0.5 \times 0.3) + (0.5 \times 1)} = \frac{3}{13}$

דוגמה מהתרגול

נתון אילן היוחסין הבא. שני האחים של הפרובנד סובלים ממחלת קנדי (צורת הורשה של X-link). מכיוון ששני האחים חולים אנחנו מינחים שאמא של הפרובנד נשאית אובליגטורית.

לפני שנודע לנו ששלושת הבנים של הברובנד אינם חולים, היינו אומרים שהסבירות או הסיכון שהיא תהיה נשאית כמו אמה הוא 1/2. אבל יש כאן נתונים נוספים.

כיצד משתנה הסיכוי של הפרובנד להיות נשאים אם ניקח בחשבון את העובדה שיש לה שלושה בנים בריאים?

             □ ─────┬────── ◐
                    │
         ┌──────────┬──────────┐
         ■          ■    prob->○ ──┬── □
                                   │
                        ┌──────────┬──────────┐
                        □          □          □

מצב                         Prior      Conditional      Joint
--------------------------------------------------------------------
הפרובנד נשאית (C)          1/2        (1/2)^3 = 1/8    (1/2)*(1/8) = 1/16
הפרובנד לא נשאית (¬C)      1/2        1                (1/2)*1     = 1/2

תוצאה:

  • סיכוי שהפרובנד נשאית: $\frac{1/16}{1/16 + 1/2} = \frac{1}{9}$

מיטוכונדריה ומחלות מיטוכונדריאליות

תפקוד המיטוכונדריה

  • ייצור אנרגיה: מגלוקוז דרך גליקוליזיס ← פירובט ← מעגל קרבס ← שרשרת הובלת אלקטרונים
  • Oxidative Phosphorylation: התהליך המרכזי לייצור ATP
  • β-Oxidation: ייצור אנרגיה משומנים

DNA מיטוכונדריאלי - מאפיינים

מבנה ותכונות

  • צורה: מעגלית
  • גודל: קטן יחסית ל-DNA גרעיני
  • מספר גנים- 37 גנים:
    • 13 גנים מקודדים לחלבוני Oxidative Phosphorylation
    • 22 גנים ל-Transfer RNA
    • 2 גנים ל-Ribosomal RNA
  • עותקים מרובים: הרבה עותקים בכל מיטוכונדריון

תורשה מיטוכונדריאלית

  • Maternal Inheritance: תורשה אימהית בלבד
  • האם מעבירה לכל ילדיה (בנים ובנות)
  • גברים חולים לא מעבירים לילדיהם
  • הזרע לא תורם DNA מיטוכונדריאלי (או תרומה זניחה)

מושגים חשובים

Replicative Segregation

  • המיטוכונדריות מתחלקות באופן עצמאי מהתא
  • חלוקה רנדומלית בין תאי הבת

Homoplasmy vs Heteroplasmy

  • Homoplasmy: כל ה-DNA המיטוכונדריאלי בתא זהה
  • Heteroplasmy: תערובת של DNA מיטוכונדריאלי תקין ומוטנטי
  • אחוז ההטרופלזמיה משפיע על חומרת המחלה

Threshold Effect

  • נדרש אחוז מינימלי של מיטוכונדריות פגועות לביטוי קליני
  • הסף משתנה בין רקמות שונות

סוגי מוטציות מיטוכונדריאליות

1. Deletions

  • Kearns-Sayre Syndrome:
    • בדרך כלל de novo בביצית
    • שיתוק שרירי עיניים
    • הפרעות קצב לב
    • בעיות ראייה

2. מוטציות ב-Transfer RNA או Ribosomal RNA

  • פגיעה רחבה בתפקוד המיטוכונדריה
  • ביטוי קליני חמור יותר
  • MELAS: מחלה קשה עם אירועים מוחיים, אפילפסיה, לקטת גבוה

3. מוטציות בגנים המקודדים לחלבוני Electron Transport Chain

  • 13 גנים מיטוכונדריאליים
  • מאות גנים גרעיניים נוספים

ביטוי קליני של מחלות מיטוכונדריאליות

רקמות מועדות לפגיעה (צורכות הרבה ATP)

  • מוח: אפילפסיה, אירועים דמויי stroke, פיגור
  • שריר: חולשה, Ragged Red Fibers בביופסיה
  • לב: קרדיומיופתיה, הפרעות הולכה
  • עיניים: לקות ראייה, שיתוק שרירי עיניים
  • אוזניים: לקות שמיעה
  • כליות: פגיעה כלייתית
  • כבד: פגיעה בתפקודי כבד

מאפיינים קליניים של מחלות מיטוכונדריאליות

  • וריאביליות רבה: אפילו באותה משפחה
  • גיל הופעה משתנה: מלידה ועד גיל מבוגר
  • לקטת גבוה בדם: סימן אופייני למחלות מיטוכונדריאליות
  • החמרה במצבי stress: מחלות חום, זיהומים

אתגרים באבחון

קשיים באיתור המוטציה

  • הטרופלזמיה משתנה בין רקמות
  • צורך בביופסיה מהרקמה הפגועה
  • ריצוף גנומי רגיל לא תמיד מכסה DNA מיטוכונדריאלי

בעיות בייעוץ גנטי

  • קושי לחזות חומרת המחלה בעובר
  • הטרופלזמיה משתנה בין אחים
  • סיכון שנות: 0-100%

טיפול במחלות מיטוכונדריאליות

  • אין טיפול מרפא
  • טיפול תומך בלבד
  • ניסיונות להחדרת מיטוכונדריות בריאות - עדיין בשלבי מחקר

Three-Parent Baby

  • טכניקה ניסיונית למניעת העברת מחלות מיטוכונדריאליות
  • שילוב של:
    • DNA גרעיני מהאם הביולוגית
    • DNA גרעיני מהאב
    • DNA מיטוכונדריאלי מתורמת ביצית

חשיבות קלינית

  • מחלות מיטוכונדריאליות יכולות להסביר:
    • תינוקות שמתמוטטים במחלת חום ראשונה
    • מחלות רב-מערכתיות עם תמונה לא ברורה
    • הזדקנות של רקמות (צבירת מוטציות עם הזמן)
דור פסקל
חזור לסיכום הקודם
המשך לסיכום הבא