שיעור 5 תורשה על כרומוזום X ו-Y, מחלות X-linked ורצסיביות, ופתולוגיות מיטוכונדריאליות

תוכן עניינים:

1. כרומוזום Y ותורשה Y-linked
2. כרומוזום X ו-X inactivation
3. מחלות X-linked Recessive
4. מחלות X-linked Dominant (דומיננטית בתאחיזה ל-X)
5. Pseudoautosomal Region
6. טיפים לזיהוי דפוסי תורשה
7. חישובי בייס (Bayesian Analysis)
8. מיטוכונדריה ומחלות מיטוכונדריאליות
9. שאלות תרגול מג׳ונרטות

כרומוזום Y ותורשה Y-linked

מאפייני כרומוזום Y

• גודל: קטן בהרבה מכרומוזום X
• תוכן גנטי מועט: רוב הכרומוזום לא מכיל גנים משמעותיים
• אזורים עיקריים:
  • Pseudoautosomal region (PAR): אזור קטן המשותף עם כרומוזום X
  • SRY gene: הגן הקריטי לקביעת המין הזכרי
  • AZF regions (A,B,C): גנים ליצירת זרע (spermatogenesis)

גן SRY

• ממוקם קרוב לאזור הפסאודו-אוטוזומלי
• קובע התפתחות זכרית בעובר (אשכים וגניטליה זכרית)
• יוצר קסקדה של התפתחות זכרית
• חסר של SRY: גורם ל-XY עם פנוטיפ נקבי
• SRY על כרומוזום X (עקב crossing over): גורם ל-XX עם פנוטיפ זכרי

תורשה Y-linked

דגש: אין באמת מחלות Y-linked חשובות (לפחות לצורך הקורס שלנו).

• העברה: רק מאב לבן
• המחלה היחידה המשמעותית: ליקויי פריון/אזוספרמיה
  • חסרים ב-AZF regions
  • בעיה: איך עובר לדור הבא אם יש בעיה בפריון?
  • תשובה: טיפולי פוריות (ביופסיה מהאשך, הזרקת זרע)

הערה על כהנים: ייתכן שיש מחקרים שבדקו כהנים ברחבי העולם ומצאו מרקרים של אותו אב קדמון בכרומוזום Y

כרומוזום X ו-X inactivation

X Inactivation (Lyonization)

אטימולוגיה: Mary Lyon תיארה את זה לראשונה, לכן קוראים לזה גם Lyonization

המנגנון

• X inactivation center (XIC): מייצר long non-coding RNA בשם XIST
• XIST RNA: עוטף את הכרומוזום X שעתיד להיות מושתק
• התוצאה: Barr body - כרומוזום X דחוס וקומפקטי
• הזמן: קורה בשלב מוקדם של העובר (20-10 תאים)
• הכרומוזום המושתק נותר מושתק במהלך חלוקת התא (תאי הבת של תא מסוים ימשיכו את ההשתקה)

עקרונות חשובים

1. רנדומליות: ההחלטה איזה X מושתק היא בדרך כלל אקראית
2. Non-random (skewed) X inactivation:
   • כאשר יש מוטציה ב-X אחד
   • התאים עם ה-X הפגום מסתדרים פחות טוב
   • לחץ אבולוציוני על התאים (לא על האדם!)

דוגמת החתולות: חתול עם 3 צבעים = נקבה, בגלל המוזאיקה מ-X inactivation.

מספר לא תקין של כרומוזומי X

• Turner (45,X0): לא בר-חיים ברוב המקרים
• Klinefelter (47,XXY): משתיק X אחד
• הכלל: תמיד נשאר רק X אחד פעיל

מחלות X-linked Recessive

• אמא נשאית ← 50% בנים חולים, 50% בנות נשאיות
• אבא חולה ← כל הבנות נשאיות, כל הבנים בריאים

               □ ─────┬────── ◐
                      │
      ┌──────────┬────┴─────┬──────┐
      □          ○          ◐      ■ ──┬── ○
                                       │
                              ┌────┬───┴───┬────┐
                              ◐    ◐       □    □

Duchenne Muscular Dystrophy (דוּשֶן)

הגן והחלבון

• גן DMD: מקודד לדיסטרופין
• דיסטרופין: מחבר בין היחידה המתכווצת לממברנת התא
• בלי דיסטרופין: התא לא יציב ומתפרק = דיסטרופיה

קליניקה (הוצגו תמונות)

• גיל 18 חודשים: איחור בהליכה
• Gower sign: “הילד מטפס על עצמו כדי לקום” - סימן לחולשת שרירי הירכיים
• Pseudohypertrophy: “נראה כאילו יש שרירים גדולים אבל זה החלפה לשומן”
• גיל 12: בכיסא גלגלים
• קרדיומיופתיה ובעיות נשימה
• CPK גבוה מאוד: עשרות אלפים, לא כמו מישהו שהלך לחדר כושר

דושן נמצא בבדיקות סקר גנטי לכל הזוגות בהריון

Duchenne vs Becker

• Duchenne: אין חלבון בכלל (deletion/frameshift)
• Becker: יש חלבון אבל קצר/לא תקין
• הבדל ניכר: בדושן - כיסא גלגלים בגיל 12, בבקר - עדיין הולכים בגיל 20

נשאיות

• יכולות להיות סימפטומטיות (בגלל X inactivation)
• CPK מעט גבוה
• סיכון לקרדיומיופתיה (בעיקר בדושן)

עיוורון צבעים

דגש: תכונה שכיחה שלא מקצרת חיים

• יותר שכיח בזכרים
• אם שכיח מאוד - יכול להיראות כמו אוטוזומלי רצסיבי
• דוגמה: אישה עם עיוורון צבעים = שני X פגומים
  • כל הבנים שלה יהיו עיוורי צבעים
  • הבנות - תלוי באבא

Fragile X Syndrome

המנגנון המיוחד

הערה: אחת מצורות התורשה הכי מעצבנות ומסובכות - גם X-linked, גם recessive, וגם repeats!

• גן FMR1: מכיל חזרות CGG
• תקין: עד 55 חזרות
• Premutation: 200-55 חזרות
• Full mutation: מעל 200 חזרות

Anticipation

• ככל שיש יותר חזרות, גדל הסיכוי להרחבה
• 100 חזרות: 100% סיכוי להרחבה מעל 200 בדור הבא
• הרחבה מתרחשת בעיקר במעבר מאם לילד

קליניקה

• פיגור שכלי (הסיבה השכיחה ביותר באוכלוסייה)
• אוטיזם, ADHD
• ראש גדול (macrocephaly)
• אורכידיזם (אשכים גדולים)
• פנים אופייניות: אוזניים גדולות, מצח גבוה, פנים משולשות

מחלות X-linked Dominant (דומיננטית בתאחיזה ל-X)

• גבר חולה ← כל הבנות חולות, כל הבנים בריאים
• אישה חולה ← 50% בנים חולים, 50% בנות חולות?

X-linked Hypophosphatemia

דוגמה מהקליניקה:

• ילדה עם רגליים לא סימטריות
• רככת (rickets) - עצמות רכות ומתעקמות
• “בורינג של הרגליים” - קשתות ברגליים
• פנים א-סימטריות
• טיפול: תוספת פוספט - הרגליים מסתדרות עם הזמן

Rett Syndrome

דגש: רואים רק בנות - Male lethal

מאפיינים קליניים

• התפתחות תקינה עד גיל שנה-שנה וחצי
• רגרסיה: “מה שהילדה ידעה - דיבור, הליכה - מאבדת”
• Hand-washing movements: תנועות ידיים אופייניות
• “לא purposeful use של הידיים”
• פיגור עמוק, אפילפסיה

הערה: המרצה ציינה שהיא מציגה את Rett Syndrome בגלל שהוא במבחן סקר גנטי לעוברים.

Incontinentia Pigmenti

סיפור מהקליניקה: תינוקת עם פריחה נוראית - חושבים הרפס, עושים workup מלא, אנטיביוטיקה, כלום לא עוזר

שלבי המחלה

1. שלב ראשון: פריחה שלפוחייתית (נראה כמו הרפס)
2. שלב שני: היפרקרטוזיס
3. שלב שלישי: היפרפיגמנטציה בדרמטומים

מעניין: זה מוזאיקה בגלל X inactivation - לכן רואים את הפסים

X-linked Dominant Male-sparing

הגבר יכול לשרוד - זה ההבדל העיקרי.

PCDH19-related epilepsy

המנגנון המיוחד:

• פוגע רק בנקבות
• זכרים עם המוטציה - בריאים
• צריך את המוזאיקה כדי ליצור בעיה בחשמל במוח
• בזכר - כל התאים אותו דבר = אין אפילפסיה
• בנקבה - מוזאיקה = בעיה בחיבורים = אפילפסיה

Pseudoautosomal Region

SHOX Deficiency

• גן הנמצא גם ב-X וגם ב-Y
• מתנהג כמו אוטוזומלי דומיננטי
• גורם לקומה נמוכה עם קיצור גפיים
• הערה: מגיב טוב להורמון גדילה - מוסיף 9-8 ס״מ
• חסר SHOX גורם גם לקומה הנמוכה בטרנר

טיפים לזיהוי דפוסי תורשה

סיכום:

• X-linked recessive:
  • בעיקר זכרים חולים
  • עובר דרך נשאיות
  • לא עובר מאב לבן
  • אב חולה ← כל הבנות נשאיות (אם האם בריאה)
• X-linked dominant:
  • גבר חולה = כל הבנות חולות, אף בן לא חולה (בנים מקבלים מהאב Y)
  • אישה חולה (הטרוזיגוטית) = 50% בנים חולים, 50% בנות חולות
• איך לשלול X-linked:
  • אם יש מעבר מאב לבן = לא X-linked
  • “אם רואים אבא מעביר לבן - 100% לא X-linked!”

הערה כללית: במקרה של דומיננטי, כל נשאית היא גם חולה. אז אם נתון שאישה נשאית (להבנתי בדרך כלל מתכוונים בריאה ונשאית - אחרת היו כותבים חולה), כנראה שמדובר במקרה של X-linked recessive ולא דומיננטי.

חישובי בייס (Bayesian Analysis)

עקרונות בסיסיים

• מטרה: לדייק את חישובי הסיכון בגנטיקה באמצעות מידע נוסף
• שימוש: כאשר יש לנו מידע נוסף על הפרובנד שיכול לדייק סטטיסטית את הסיכון

מרכיבי החישוב הבייזיאני

1. Prior Probability (הסתברות מוקדמת)

   • הסיכוי הבסיסי על סמך המידע הגנטי בלבד
   • לדוגמה: אישה שאביה חולה במחלה X-linked רצסיבית - סיכוי של 50% להיות נשאית

2. Conditional Probability (הסתברות מותנית)

   • מידע נוסף שמשפיע על ההסתברות
   • לדוגמה: אם לאישה יש ארבעה בנים בריאים

3. Joint Probability (הסתברות משותפת)

   • מכפלת ההסתברות המוקדמת בהסתברות המותנית:
   \[P(\text{joint}) = P(\text{prior}) \times P(\text{conditional})\]

4. Posterior Probability (הסתברות סופית)

   • ההסתברות המחושבת לאחר שקלול כל המידע

דוגמה מפורטת - מחלה X-linked רצסיבית

נתונים:

• אישה שאביה חולה (בהכרח נשאית)
• יש לה ארבעה בנים בריאים
• מה הסיכוי שהבת שלה נשאית?

חישוב:

תוצאה:

• סיכוי שהבת נשאית: $\frac{1/64}{1/64 + 1/64 + 1/2} = \frac{1}{33}$
• סיכוי שהבת לא נשאית: $\frac{33}{34}$

דוגמה נוספת - מחלה דומיננטית עם חדירות חלקית

מחלת Cleft-hand/foot:

• מחלה דומיננטית
• חדירות (penetrance) של 70%
• 30% מהנשאים לא מפתחים קליניקה

חישוב לאדם ללא סימנים קליניים:

• סיכוי להיות נשא: $\frac{0.5 \times 0.3}{(0.5 \times 0.3) + (0.5 \times 1)} = \frac{3}{13}$

דוגמה מהתרגול

נתון אילן היוחסין הבא. שני האחים של הפרובנד סובלים ממחלת קנדי (צורת הורשה של X-link). מכיוון ששני האחים חולים אנחנו מינחים שאמה של הפרובנד נשאית אובליגטורית.

לפני שנודע לנו ששלושת הבנים של הברובנד אינם חולים, היינו אומרים שהסבירות או הסיכון שהיא תהיה נשאית (Carrier) כמו אמה הוא 1/2. אבל יש כאן נתונים נוספים.

כיצד משתנה הסיכוי של הפרובנד להיות נשאית אם ניקח בחשבון את העובדה שיש לה שלושה בנים בריאים?

     □ ─────┬────── ◐
            │
 ┌──────────┼──────────┐
 ■          ■    prob->○ ──┬── □
                           │
                ┌──────────┼──────────┐
                □          □          □

event              Prior      Conditional      Joint
--------------------------------------------------------------------
Carrier      (C)   1/2        (1/2)^3 = 1/8    (1/2)*(1/8) = 1/16
Non-carrier (¬C)   1/2        1                (1/2)*1     = 1/2

תוצאה:

• סיכוי שהפרובנד נשאית: $\frac{1/16}{1/16 + 1/2} = \frac{1}{9}$

שאלת המשך מהתרגולים למבחן - מה הסיכון לילד חולה במחלת קנדי בהריון הבא?

מיטוכונדריה ומחלות מיטוכונדריאליות

תפקוד המיטוכונדריה

• ייצור אנרגיה: מגלוקוז דרך גליקוליזיס ← פירובט ← מעגל קרבס ← שרשרת הובלת אלקטרונים
• Oxidative Phosphorylation: התהליך המרכזי לייצור ATP
• β-Oxidation: ייצור אנרגיה משומנים

DNA מיטוכונדריאלי - מאפיינים

מבנה ותכונות

• צורה: מעגלית
• גודל: קטן יחסית ל-DNA גרעיני
• מספר גנים- 37 גנים:
  • 13 גנים מקודדים לחלבוני Oxidative Phosphorylation
  • 22 גנים ל-Transfer RNA
  • 2 גנים ל-Ribosomal RNA
• עותקים מרובים: הרבה עותקים בכל מיטוכונדריון

תורשה מיטוכונדריאלית

• Maternal Inheritance: תורשה אימהית בלבד
• האם מעבירה לכל ילדיה (בנים ובנות)
• גברים חולים לא מעבירים לילדיהם
• הזרע לא תורם DNA מיטוכונדריאלי (או תרומה זניחה)

מושגים חשובים

Replicative Segregation

• המיטוכונדריות מתחלקות באופן עצמאי מהתא
• חלוקה רנדומלית בין תאי הבת

Homoplasmy vs Heteroplasmy

• Homoplasmy: כל ה-DNA המיטוכונדריאלי בתא זהה
• Heteroplasmy: תערובת של DNA מיטוכונדריאלי תקין ומוטנטי
• אחוז ההטרופלזמיה משפיע על חומרת המחלה

Threshold Effect

• נדרש אחוז מינימלי של מיטוכונדריות פגועות לביטוי קליני
• הסף משתנה בין רקמות שונות

סוגי מוטציות מיטוכונדריאליות

1. Deletions

• Kearns-Sayre Syndrome:
  • בדרך כלל de novo בביצית
  • שיתוק שרירי עיניים
  • הפרעות קצב לב
  • בעיות ראייה

2. מוטציות ב-Transfer RNA או Ribosomal RNA

• פגיעה רחבה בתפקוד המיטוכונדריה
• ביטוי קליני חמור יותר
• MELAS: מחלה קשה עם אירועים מוחיים, אפילפסיה, לקטת גבוה

3. מוטציות בגנים המקודדים לחלבוני Electron Transport Chain

• 13 גנים מיטוכונדריאליים
• מאות גנים גרעיניים נוספים

ביטוי קליני של מחלות מיטוכונדריאליות

רקמות מועדות לפגיעה (צורכות הרבה ATP)

• מוח: אפילפסיה, אירועים דמויי stroke, פיגור
• שריר: חולשה, Ragged Red Fibers בביופסיה
• לב: קרדיומיופתיה, הפרעות הולכה
• עיניים: לקות ראייה, שיתוק שרירי עיניים
• אוזניים: לקות שמיעה
• כליות: פגיעה כלייתית
• כבד: פגיעה בתפקודי כבד

מאפיינים קליניים של מחלות מיטוכונדריאליות

• וריאביליות רבה: אפילו באותה משפחה
• גיל הופעה משתנה: מלידה ועד גיל מבוגר
• לקטת גבוה בדם: סימן אופייני למחלות מיטוכונדריאליות
• החמרה במצבי stress: מחלות חום, זיהומים

אתגרים באבחון

קשיים באיתור המוטציה

• הטרופלזמיה משתנה בין רקמות
• צורך בביופסיה מהרקמה הפגועה
• ריצוף גנומי רגיל לא תמיד מכסה DNA מיטוכונדריאלי

בעיות בייעוץ גנטי

• קושי לחזות חומרת המחלה בעובר
• הטרופלזמיה משתנה בין אחים
• סיכון שנות: 100-0%

טיפול במחלות מיטוכונדריאליות

• אין טיפול מרפא
• טיפול תומך בלבד
• ניסיונות להחדרת מיטוכונדריות בריאות - עדיין בשלבי מחקר

Three-Parent Baby

• טכניקה ניסיונית למניעת העברת מחלות מיטוכונדריאליות
• שילוב של:
  • DNA גרעיני מהאם הביולוגית
  • DNA גרעיני מהאב
  • DNA מיטוכונדריאלי מתורמת ביצית

חשיבות קלינית

• מחלות מיטוכונדריאליות יכולות להסביר:
  • תינוקות שמתמוטטים במחלת חום ראשונה
  • מחלות רב-מערכתיות עם תמונה לא ברורה
  • הזדקנות של רקמות (צבירת מוטציות עם הזמן)

שאלות תרגול מג׳ונרטות

• השבתת X (XIST, Barr bodies, Skewed inactivation)
• DMD vs BMD ונשאיות סימפטומטיות
• תורשה צמודת Y (גני SRY, AZF, ICSI)
• האזור הפסאודואוטוזומלי (SHOX)
• X-linked recessive ו-dominant (כולל male lethal - Rett, Incontinentia Pigmenti)
• Fragile X
• גנום מיטוכונדריאלי, הומופלסמיה/הטרופלסמיה, אפקט סף, סגרגציה מיטוטית
• סוגי מוטציות mtDNA (Kearns-Sayre, MERRF, MELAS)
• אנליזה בייסיאנית - עם obligate carrier, עם בנים בריאים, ועם חדירות חלקית (70%)
• אתגרים באבחון טרום-לידתי של מחלות מיטוכונדריאליות

שאלה 1: השבתת כרומוזום X - מנגנון מולקולרי

מהו התפקיד המרכזי של ה-RNA הלא-מקודד XIST בתהליך השבתת X?

1. XIST מתועתק ומתרגם לחלבון רגולטורי שנקשר לפרומוטורים על כרומוזום X ומכבה אותם אחד-אחד
2. XIST מפעיל באופן ישיר אנזימי DNA-methyltransferase שממתילים בעיקר את כרומוזום X הפעיל וכך מייצבים את הבחירה
3. XIST נשאר מולקולת RNA שמצפה את כרומוזום X המושבת ומגייס קומפלקסי השתקה (כגון קומפלקסי כרומטין) ליצירת הטרוכרומטין
4. XIST משמש כאתר התחלה לשכפול מוקדם של כרומוזום X הפעיל וכך יוצר הבדלי תזמון בין שני העותקים

שאלה 2: גופיפי Barr ומספר כרומוזומי X

אישה עם קריוטיפ 47,XXX - כמה גופיפי Barr נצפה למצוא בגרעיני התאים שלה?

1. 1, כי תמיד מושבת רק כרומוזום X אחד ללא תלות במספר העותקים הכולל
2. 2, כי מספר גופיפי Barr שווה למספר כרומוזומי X פחות אחד
3. 3, כי בכל תא כל כרומוזום X עובר קונדנסציה לגופיף Barr בנפרד
4. 0, כי כרומוזומי X עודפים אינם מושתקים אלא מפורקים במהלך חלוקת התא

שאלה 3: תכונות השבתת X

איזה מהמשפטים הבאים לגבי השבתת X הוא נכון?

1. ההשבתה מתרחשת בעיקר לאחר יצירת איברים, ולכן אינה יוצרת מוזאיקה משמעותית ברקמות
2. ההשבתה מוחלטת: כל הגנים על X המושבת מושתקים ללא חריגים
3. ההשבתה מתרחשת מוקדם, היא אקראית, וה-X שנבחר להשבתה נשאר לא-פעיל בכל תאי הבת של אותו שושלת תאים
4. ההשבתה אינה אקראית בבני אדם: תמיד X אימהי מושבת ו-X אבהי נשאר פעיל

שאלה 4: Skewed X Inactivation ומשמעות קלינית

נשאית של מוטציה בגן ה-DMD מפתחת חולשת שרירים וקרדיומיופתיה. מהו ההסבר הסביר לכך שנשאית הטרוזיגוטית מציגה תסמינים?

1. מוטציה חדשה הופיעה ב-X התקין בכל תאי השריר ולכן נוצר מצב פונקציונלי של “שני עותקים פגומים”
2. DMD מתנהגת כדומיננטית בנשים, ולכן כל נשאית צפויה לפתח תסמינים קבועים עם הגיל
3. השבתת X מוטה: ברוב התאים הושבת דווקא ה-X התקין, ולכן העותק הפעיל ברוב התאים הוא זה שנושא את המוטציה
4. הדיסטרופין המוטנטי פועל כ”חלבון דומיננטי-שלילי” ופוגע גם בתאים שמייצרים דיסטרופין תקין

שאלה 5: DMD לעומת BMD - מנגנון מולקולרי

מה מסביר את ההבדל בחומרה הקלינית בין Duchenne ל-Becker Muscular Dystrophy, למרות ששתיהן נגרמות ממוטציות באותו גן?

1. ב-DMD המוטציה לרוב פוגעת בפרומוטור ולכן אין תעתוק; ב-BMD המוטציה אקסונית ולכן יש תעתוק חלקי
2. ב-DMD מוטציות רבות גורמות ל-frameshift/Stop וחלבון לא-תפקודי; ב-BMD מוטציות In-frame מאפשרות חלבון קצר אך בעל תפקוד חלקי
3. ב-DMD אין כלל יצירת mRNA; ב-BMD יש mRNA אך אין כלל תרגום לחלבון
4. ההבדל נקבע בעיקר לפי מספר האקסונים שנמחקו, עם סף קבוע שמפריד בין DMD ל-BMD

שאלה 6: תורשה צמודת Y - מאפיינים

מהם המאפיינים המבדילים של תורשה צמודת כרומוזום Y?

1. התכונה עוברת מאב לכל ילדיו (בנים ובנות), כי Y מבצע רקומבינציה מלאה עם X
2. רק גברים מושפעים, ואב חולה מעביר את התכונה לכל בניו אך לאף אחת מבנותיו
3. רק גברים מושפעים, אך ההעברה תלויה בכך שהאם נשאית של אלל מקביל על כרומוזום X
4. נשים וגברים מושפעים בשווה, כי הגנים על Y זהים לאלה שעל X

שאלה 7: גנים על כרומוזום Y

לגבר אובחנה אזואוספרמיה והבדיקה מראה מיקרו-דלציה באזור AZFc על כרומוזום Y. מה נכון לגבי מצב זה?

1. אם ייוולד בן באמצעות ICSI - הוא לא יירש את הדלציה כי AZFc אינו באזור PAR
2. אם ייוולד בן באמצעות ICSI - הוא צפוי לרשת את כרומוזום ה-Y עם הדלציה ועלול לסבול מבעיות פוריות דומות
3. הדלציה מצביעה בהכרח על פגיעה ב-SRY ולכן ייתכן שהקריוטיפ אינו XY תקין
4. AZFc אינו קשור ליצירת זרע ולכן הממצא אינו רלוונטי לייעוץ גנטי

שאלה 8: האזור הפסאודואוטוזומלי (PAR)

מהי המשמעות הקלינית של העובדה שגן SHOX ממוקם באזור הפסאודואוטוזומלי (PAR1)?

1. מוטציה ב-SHOX תתבטא רק בזכרים כי הגן נמצא על כרומוזום Y בלבד
2. בגלל מיקום ב-PAR, דפוס ההורשה דומה לאוטוזומלי ויכול לעבור מכל הורה לכל ילד/ה ללא תלות במין
3. מכיוון שהגן על X בלבד, דפוס ההורשה הוא X-linked recessive קלאסי
4. הגן חומק מהשבתת X אך עדיין מועבר רק מאם לבנות ולכן נשאר “צמוד X”

שאלה 9: זיהוי דפוס תורשה - X-linked recessive

במשפחה: סבא (דור I) חולה בהמופיליה. בתו (דור II) בריאה ונשואה לגבר בריא. לזוג 4 בנים בריאים ובת אחת. מה הסיכון שהבת (דור III) היא נשאית?

1. 100%, כי כל בת של נשאית היא נשאית בהכרח
2. 50%, כי האם היא נשאית ודאית ולכן לכל בת יש הסתברות 1/2 לרשת את ה-X הפגום
3. 25%, כי יש להכפיל סיכוי שהאם נשאית (1/2) וסיכוי שהבת יורשת את האלל (1/2)
4. 0%, כי ארבעה בנים בריאים שוללים שהאם נשאית

שאלה 10: מאפייני X-linked dominant

איזו מהתצפיות הבאות עקבית עם דפוס תורשה X-linked dominant?

1. אב חולה ואם בריאה - כל הבנים חולים וכל הבנות בריאות
2. אב חולה ואם בריאה - כל הבנות חולות, אף אחד מהבנים לא חולה
3. אם חולה ואב בריא - כל הילדים חולים ללא תלות במין
4. שני ההורים בריאים - 25% מהבנים ו-25% מהבנות חולים בכל הריון

שאלה 11: X-linked dominant lethal בזכרים

תסמונת רט (Rett Syndrome) נגרמת ממוטציה בגן MECP2 על כרומוזום X. מדוע תסמונת רט מופיעה כמעט אך ורק בבנות?

1. MECP2 מבוטא רק כשיש שני כרומוזומי X, ולכן בזכרים הוא שקט לגמרי
2. בזכרים אין עותק X נוסף לפיצוי; מוטציה ב-X היחיד גורמת לרוב לפנוטיפ חמור שאינו מתיישב עם חיים
3. המוטציה אינה יכולה לעבור לזכרים כי MECP2 נמצא באזור שלא עובר רקומבינציה עם Y
4. MECP2 נמצא למעשה על כרומוזום Y, והמחלה בבנות נובעת מטרנסלוקציה נדירה בלבד

שאלה 12: Fragile X - מנגנון

מהו המנגנון המולקולרי בתסמונת Fragile X?

1. מחיקה מלאה של גן FMR1 שמונעת יצירת mRNA וגורמת להיעדר מוחלט של FMRP
2. התארכות חזרות CGG ב-FMR1 שמעל סף מסוים גורמת למתילציה/השתקה ולהיעדר FMRP
3. מוטציית Missense ב-FMR1 שמייצרת חלבון FMRP רעיל המצטבר במוח
4. טרנסלוקציה של FMR1 לאוטוזום שגורמת לביטוי יתר של FMRP

שאלה 13: הגנום המיטוכונדריאלי - מאפיינים

כמה גנים מכיל הגנום המיטוכונדריאלי, ומה הם מקודדים?

1. ~1,500 גנים המקודדים את רוב חלבוני המיטוכונדריה כולל אנזימי קרבס וחלבוני ETC
2. 37 גנים: 2 rRNAs, 22 tRNAs, ו-13 פוליפפטידים שהם תת-יחידות של OXPHOS
3. 13 גנים בלבד המקודדים רק לקומפלקסים I ו-II של שרשרת הנשימה
4. ~80 גנים המקודדים את כל תתי-היחידות של חמשת הקומפלקסים של שרשרת האלקטרונים

שאלה 14: תורשה מיטוכונדריאלית - מנגנון ההורשה האימהית

מדוע mtDNA עובר בתורשה אימהית בלבד?

1. ה-mtDNA האבהי מפורק עוד לפני ההפריה ולכן אינו נכנס כלל לזיגוטה
2. מיטוכונדריות הזרע נכנסות, אך מסולקות/מפורקות לאחר ההפריה ולכן mtDNA בזיגוטה מקורו בביצית
3. לזרע אין מיטוכונדריות ולכן אין לו mtDNA להעביר
4. ה-mtDNA האבהי משתלב בגרעין העובר ולכן אינו נשמר כאברוני

שאלה 15: הומופלסמיה והטרופלסמיה

מהו ההבדל בין הומופלסמיה להטרופלסמיה, ומדוע הוא משמעותי קלינית?

1. הומופלסמיה: כל עותקי mtDNA זהים; הטרופלסמיה: תערובת של mtDNA תקין ומוטנטי באותו תא
2. הומופלסמיה: לכל מיטוכונדריה אותו מספר עותקים; הטרופלסמיה: שונות במספר העותקים בין מיטוכונדריות
3. הומופלסמיה: קיימות רק מיטוכונדריות תקינות; הטרופלסמיה: אין מיטוכונדריות בתא
4. הומופלסמיה: כל רקמות הגוף זהות; הטרופלסמיה: רקמות שונות מכילות “מיטוכונדריה ממינים שונים”

שאלה 16: אפקט הסף במחלות מיטוכונדריאליות

מדוע תסמינים של מחלות מיטוכונדריאליות מופיעים בדרך כלל קודם ברקמת מוח, לב ושרירי שלד?

1. ברקמות אלו יש מעט מיטוכונדריות, ולכן גם שינוי קטן גורם לכשל מיידי
2. רקמות אלו תלויות במיוחד ב-OXPHOS ולכן סף הפגיעה הקלינית נמוך יותר ביחס הטרופלסמיה
3. רקמות אלו מתחלקות מהר ולכן מצטברות בהן מוטציות mtDNA בקצב הגבוה ביותר
4. רקמות אלו חשופות יותר לנזקים סביבתיים חיצוניים ולכן mtDNA נפגע בעיקר מהסביבה

שאלה 17: סגרגציה מיטוטית

כיצד מסבירה הסגרגציה המיטוטית (Mitotic segregation) את השונות הקלינית בתוך אותו חולה לאורך זמן?

1. בכל חלוקת תא נוצרת בהכרח מוטציה חדשה ב-mtDNA ולכן המחלה תמיד מחמירה בקצב קבוע
2. חלוקת מיטוכונדריות אקראית בין תאי בת משנה את יחס מוטנטי/תקין ברקמות שונות; רקמה יכולה לחצות סף ולהופיע סימפטום חדש
3. הסגרגציה מכוונת “לתקן” מוטציות ולכן עם הזמן היחס המוטנטי תמיד יורד
4. הסגרגציה מתייחסת רק לחלוקת כרומוזומים גרעיניים ולכן אין לה קשר ל-mtDNA

שאלה 18: סוגי מוטציות ב-mtDNA

מהם שלושת סוגי המוטציות העיקריים ב-mtDNA?

1. מוטציות נקודתיות ב-tRNA/rRNA, סידורים מחדש (מחיקות/כפילויות), ומוטציות missense בגנים של OXPHOS
2. טרנסלוקציות בין mtDNA לגרעין, אינוורזיות, ומוטציות בפרומוטור מיטוכונדריאלי
3. מחיקה של כל mtDNA, שכפול יתר של mtDNA, ומוטציות בגרעין בגני ETC
4. מוטציות nonsense בלבד, מחיקות rRNA, והחדרת טרנספוזונים ל-mtDNA

שאלה 19: אנליזה בייסיאנית - עקרון

בעץ משפחה של מחלה X-linked recessive, II-1 היא בת של אב חולה (obligate carrier). ל-II-1 יש 5 בנים בריאים. מהו הסיכון הפוסטריורי של III-6 להיות נשאית?

1. 1/2, כי II-1 נשאית ודאית ולכן לכל בת שלה סיכון 50% להיות נשאית
2. 1/64, כי מכפילים 1/2 עבור כל בן בריא ואז מכפילים שוב עבור הבת
3. 1/34, כי בייס “מוריד” את סיכוי II-1 להיות נשאית ולכן גם הבת יורדת מתחת ל-1/2
4. לא ניתן לחשב ללא בדיקה מולקולרית כי בנים בריאים תמיד משנים את הסיכון באופן לא ידוע

שאלה 20: אנליזה בייסיאנית עם בנים בריאים

ל-II-2 Prior של 1/2 להיות נשאית, ויש לה 5 בנים בריאים. מהו הסיכון הפוסטריורי של II-2 להיות נשאית?

1. 1/2, כי מידע על בנים בריאים לא משנה סיכון לנשאות
2. 1/33, כי מעדכנים לפי הסתברות של (1/2)^5 לקבל 5 בנים בריאים אם היא נשאית
3. 1/64, כי זהו הסיכוי המצטבר ל-5 בנים בריאים אם היא נשאית ולכן זהו הפוסטריור
4. 0, כי רצף של בנים בריאים שולל נשאות באופן דטרמיניסטי

שאלה 21: אנליזה בייסיאנית עם חדירות חלקית

במחלה אוטוזומלית דומיננטית עם חדירות 70%, III-4 היא בת בריאה לאם חולה ולאב בריא. מהו הסיכון שהיא נושאת את הגנוטיפ החיובי?

1. 50%, כי בכל מחלה דומיננטית בת של חולה נושאת בהכרח 1/2 סיכון בלי קשר לחדירות
2. 3/13, כי מעדכנים את ה-Prior (1/2) לפי ההסתברות להיות בריאה אם נושאת (0.3) מול אם אינה נושאת (1)
3. 30%, כי זו ההסתברות היחידה להיות בריאה אם נושאת מוטציה (1−0.7)
4. 0%, כי אדם בריא לא יכול לשאת גנוטיפ דומיננטי למחלה

שאלה 22: הבחנה בין דפוסי תורשה בעץ משפחה

אם חולה מעבירה את המחלה לכל ילדיה (בנים ובנות), ואב חולה מעביר את המחלה לכל ילדיו (בנים ובנות). אין דילוג על דורות. מה דפוס ההורשה הסביר?

1. אוטוזומלי דומיננטי
2. מיטוכונדריאלי
3. X-linked dominant
4. לא ניתן להבחין ללא בדיקה גנטית

שאלה 23: Kearns-Sayre Syndrome

מהי תסמונת Kearns-Sayre וכיצד היא מורשת?

1. נגרמת ממוטציית missense בגן גרעיני ועוברת בתורשה אוטוזומלית רצסיבית
2. נגרמת ממחיקה גדולה ב-mtDNA, לרוב מופיעה de novo ולא בתורשה אימהית “קלאסית” מאם חולה
3. נגרמת ממוטציה ב-mtDNA אך עוברת תמיד בתורשה אימהית עם חדירות מלאה
4. נגרמת מכפילות של כל mtDNA וגורמת לעודף ייצור אנרגיה ברקמות

שאלה 24: תורשה כפולה - גרעינית ומיטוכונדריאלית

מה המשמעות מבחינת דפוסי תורשה של מחלות OXPHOS?

1. כל מחלות OXPHOS עוברות אימהית בלבד כי התהליך מתרחש במיטוכונדריה
2. מחלות OXPHOS יכולות לעבור בכל דפוס (AD/AR/X-linked) אם המוטציה בגן גרעיני, או אימהי אם המוטציה ב-mtDNA
3. מחלות OXPHOS עוברות תמיד AR כי רוב החלבונים מקודדים בגרעין
4. מחלות OXPHOS לא יכולות להיות X-linked כי גני OXPHOS נמצאים רק על אוטוזומים

שאלה 25: אתגרים באבחון טרום-לידתי של מחלות מיטוכונדריאליות

מדוע אבחון טרום-לידתי של מחלות מיטוכונדריאליות מאתגר במיוחד?

1. mtDNA אינו ניתן לריצוף ולכן אי אפשר לזהות מוטציות בעובר
2. רמת הטרופלסמיה בדגימות (CVS/מי שפיר) לא בהכרח מייצגת רקמות קריטיות; Bottleneck יוצר שונות גדולה; וסיכון החזרה יכול לנוע בטווח רחב מאוד
3. כל המוטציות המיטוכונדריאליות הן סומטיות ולכן אינן קיימות בעובר
4. בדיקות טרום-לידתיות אסורות כאשר מדובר במחלות מיטוכונדריאליות