הסיכום עדיין בשלבי עריכה.

תגובות אלפא לקרבוניל - הקרבוניל כנוקלאופיל

הקדמה: מעבר מאלקטרופיליות לנוקלאופיליות בקרבונילים

בפרקים הקודמים התמקדנו בתגובות שבהן הפחמן הקרבונילי משמש כאלקטרופיל, כאשר המטען החלקי החיובי ($\delta^+$) על הפחמן נובע ממשיכת האלקטרונים על ידי החמצן האלקטרושלילי. בפרק זה נבחן תכונה ייחודית של קרבונילים - היכולת של הפחמן באלפא לקרבוניל לשמש כנוקלאופיל.

החומציות של פחמן אלפא לקרבוניל

נבחן את ערכי ה-pKa של מימנים במיקומים שונים ביחס לקרבוניל:

  • פחמן אלדהידי: pKa ≈ 50
  • פחמן אלפא לקרבוניל: pKa ≈ 17-19
  • פחמן בטא לקרבוניל: pKa ≈ 50

ההבדל המשמעותי בחומציות נובע מהיציבות של הבסיס המצומד. כאשר נתלש פרוטון מפחמן אלפא, נוצר אניון המיוצב ברזוננס:

\[\ce{R-CO-CH2-R' + B^- <=> R-CO-CH^--R' + BH}\]

האניון הנוצר, הנקרא אנולאט (enolate), מיוצב ברזוננס עם החמצן הקרבונילי:

\[\ce{R-CO-CH^--R' <=> R-C(O^-)=CH-R'}\]

די-קטונים: חומציות מוגברת

במערכות די-קטון (1,3-דיקרבוניל), החומציות עולה משמעותית (pKa ≈ 9). זאת משתי סיבות עיקריות:

  1. ייצוב רזוננס מוגבר: האניון מיוצב על ידי שני קרבונילים
  2. אפקט אינדוקטיבי: שתי קבוצות קרבוניל מושכות אלקטרונים מייצבות את המטען השלילי

שיווי משקל קטו-אנול

המנגנון בקטליזה חומצית

בנוכחות חומצה, הקרבוניל עובר טאוטומריזציה לאנול:

  1. פרוטונציה של החמצן הקרבונילי:

    \[\ce{R-CO-CH2-R' + H^+ -> R-C(OH^+)-CH2-R'}\]

  2. דה-פרוטונציה באלפא:

    \[\ce{R-C(OH^+)-CH2-R' + H2O -> R-C(OH)=CH-R' + H3O^+}\]

המנגנון בקטליזה בסיסית

  1. דה-פרוטונציה באלפא:

    \[\ce{R-CO-CH2-R' + OH^- -> R-CO-CH^--R' + H2O}\]

  2. פרוטונציה של החמצן:

    \[\ce{R-CO-CH^--R' + H2O -> R-C(OH)=CH-R' + OH^-}\]

יציבות האנול

בדרך כלל שיווי המשקל נוטה לכיוון הקטון, אך במקרים מסוימים האנול יציב יותר:

  1. די-קטונים: קשרי מימן תוך-מולקולריים יוצרים מבנה טבעתי יציב
  2. יצירת מערכת ארומטית: כאשר האנול יוצר טבעת בנזן

תגובת הלוגנציה באלפא

המנגנון בקטליזה חומצית

תגובת הלוגנציה באלפא מתרחשת דרך האנול כחומר ביניים:

  1. יצירת האנול (כמתואר לעיל)

  2. התקפת האנול על ההלוגן:

    \[\ce{R-C(OH)=CH-R' + Br2 -> R-C(OH^+)-CHBr-R' + Br^-}\]

  3. דה-פרוטונציה:

    \[\ce{R-C(OH^+)-CHBr-R' + H2O -> R-CO-CHBr-R' + H3O^+}\]

מגבלה חשובה: בקטליזה חומצית, רק מימן אחד מוחלף. הברום המוכנס מושך אלקטרונים ומקשה על פרוטונציה נוספת.

המנגנון בקטליזה בסיסית

  1. יצירת אנולאט:

    \[\ce{R-CO-CH2-R' + OH^- -> R-CO-CH^--R' + H2O}\]

  2. התקפה על הלוגן:

\[\ce{R-CO-CH^--R' + Br2 -> R-CO-CHBr-R' + Br^-}\]

הבדל מהותי: בקטליזה בסיסית, כל המימנים באלפא יכולים להיות מוחלפים. הברום המוכנס מגביר את החומציות של המימנים הנותרים.

תגובת אלדול - תחיסה של קרבונילים

תגובת אלדול היא אחת התגובות החשובות ביותר ליצירת קשרי פחמן-פחמן בכימיה אורגנית. בתגובה זו, פחמן אלפא של קרבוניל אחד (הנוקלאופיל) תוקף פחמן קרבונילי של מולקולה אחרת (האלקטרופיל).

המנגנון בקטליזה בסיסית

  1. יצירת אנולאט:

    \[\ce{CH3-CHO + OH^- -> CH2^--CHO + H2O}\]

  2. התקפה נוקלאופילית:

    \[\ce{CH2^--CHO + CH3-CHO -> CH3-CH(O^-)-CH2-CHO}\]

  3. פרוטונציה:

    \[\ce{CH3-CH(O^-)-CH2-CHO + H2O -> CH3-CH(OH)-CH2-CHO + OH^-}\]

התוצר הוא אלפא,בטא-הידרוקסי-קרבוניל.

המנגנון בקטליזה חומצית

בקטליזה חומצית, שני הקרבונילים דורשים הכנה:

  • הנוקלאופיל הופך לאנול
  • האלקטרופיל עובר פרוטונציה להגברת האלקטרופיליות
  1. יצירת אנול (מהקרבוניל הנוקלאופילי)
  2. פרוטונציה של הקרבוניל האלקטרופילי
  3. התקפת האנול על הקרבוניל המופרטן
  4. דה-פרוטונציה ליצירת התוצר

דהידרציה לתוצר אלפא,בטא-בלתי רווי

בחימום, תוצר האלדול עובר אלימינציה:

\[\ce{R-CH(OH)-CH2-CO-R' ->[\Delta] R-CH=CH-CO-R' + H2O}\]

התוצר הוא אלפא,בטא-קרבוניל בלתי רווי - מערכת מצומדת יציבה במיוחד.

תגובת אלדול מעורבת

כאשר מגיבים קרבונילים שונים, יש לקחת בחשבון:

  1. רק קרבוניל עם מימני אלפא יכול להיות נוקלאופיל
  2. אלדהידים אלקטרופיליים יותר מקטונים
  3. בתגובה בין קטון לאלדהיד: הקטון משמש כנוקלאופיל, האלדהיד כאלקטרופיל

תגובת אלדול תוך-מולקולרית

בתגובות ציקליזציה, גודל הטבעת הנוצרת קובע את אתר התגובה. טבעות של 5 ו-6 איברים עדיפות תרמודינמית.

פתרון שאלות מבחן - תגובת אלדול

דוגמה 1: תגובת אלדול בין קטון לאלדהיד

נתונים: קטון + אלדהיד + $\ce{OH^-}$ → תוצר

ניתוח השאלה: בתגובה בין קטון לאלדהיד, הקטון תמיד ישמש כנוקלאופיל (בשל האלקטרופיליות הנמוכה יותר שלו) והאלדהיד כאלקטרופיל.

מנגנון התגובה:

  1. יצירת אנולאט מהקטון:

    \[\ce{R2CH-CO-R' + OH^- -> R2C^--CO-R' + H2O}\]

  2. התקפה נוקלאופילית על האלדהיד:

    \[\ce{R2C^--CO-R' + R''-CHO -> R2C(CHO-R'')-CO-R'}\]

  3. פרוטונציה של האוקסיאניון:

    \[\ce{R2C(CHO^--R'')-CO-R' + H2O -> R2C(CHOH-R'')-CO-R' + OH^-}\]

התוצר הסופי הוא אלפא,בטא-הידרוקסי-קטון. ללא חימום, התגובה עוצרת בשלב זה (תשובה D).

עקרון חשוב: בהיעדר חימום, לא מתרחשת אלימינציה לתוצר אלפא,בטא-בלתי רווי.

דוגמה 2: תגובת אלדול תוך-מולקולרית מורכבת

כאשר נתבקשים לסנתז מולקולה ציקלית המכילה קשר כפול צמוד לקרבוניל, יש לעבוד אחורנית:

ניתוח רטרוסינתטי:

  1. זיהוי התוצר: אלפא,בטא-קרבוניל בלתי רווי מעיד על תוצר אלדול שעבר אלימינציה

  2. שלב אחורה ראשון: לפני האלימינציה היה אלפא,בטא-הידרוקסי-קרבוניל:

    \[\ce{R-CH=CH-CO-R' <- R-CH(OH)-CH2-CO-R'}\]
  3. שלב אחורה שני: זיהוי הקרבונילים המקוריים:
    • הקשר שנוצר הוא בין פחמן אלפא של קרבוניל אחד לפחמן קרבונילי של השני
    • יש לזהות היכן היו שני הקרבונילים לפני התחיסה
  4. תכנון הסינתזה:
    • הכנת הקרבונילים הדרושים (למשל על ידי הידרציה של אלקינים)
    • ביצוע תגובת אלדול תוך-מולקולרית
    • חימום לאלימינציה

תגובת קלייזן - תחיסת אסטרים

המנגנון המלא

תגובת קלייזן מתרחשת בין שני אסטרים ליצירת β-קטו-אסטר:

  1. יצירת אנולאט מאסטר:

    \[\ce{CH3-CO2Et + EtO^- -> CH2^--CO2Et + EtOH}\]

  2. התקפה על אסטר שני:

    \[\ce{CH2^--CO2Et + CH3-CO2Et -> CH3-C(O^-)(CH2-CO2Et)-OEt}\]

  3. אלימינציה של אלקוקסיד:

    \[\ce{CH3-C(O^-)(CH2-CO2Et)-OEt -> CH3-CO-CH2-CO2Et + EtO^-}\]

  4. חומצה לנטרול:

    \[\ce{CH3-CO-CH2-CO2Et + H3O^+ -> CH3-CO-CH2-CO2Et + H2O}\]

הבדל מהותי מאלדול: בקלייזן יש יציאת קבוצה עוזבת (אלקוקסיד) במקום פרוטונציה של אוקסיאניון.

תגובת קלייזן תוך-מולקולרית (ציקליזציית דיקמן)

כאשר שני האסטרים נמצאים באותה מולקולה, נוצרות טבעות. העדיפות היא לטבעות של 5 או 6 איברים:

\[\ce{EtO2C-(CH2)4-CO2Et ->[EtO^-][\Delta] \text{cyclic β-keto ester}}\]

דקרבוקסילציה של β-קטו-חומצות

התנאי המבני הקריטי

דקרבוקסילציה ספונטנית מתרחשת רק כאשר חומצה קרבוקסילית נמצאת בעמדה β לקרבוניל:

\[\ce{R-CO-CH2-COOH ->[\Delta] R-CO-CH3 + CO2}\]

המנגנון המלא

  1. מעבר ציקלי דרך מצב מעבר בן 6 איברים:
    • הפרוטון של החומצה עובר לחמצן הקרבונילי
    • הקשר C-C נשבר
    • נוצר קשר כפול C=C

  2. יציאת CO₂ ויצירת אנול:

    \[\ce{R-CO-CH2-COOH -> R-C(OH)=CH2 + CO2}\]

  3. טאוטומריזציה לקטון:

    \[\ce{R-C(OH)=CH2 -> R-CO-CH3}\]

זיהוי במולקולות מורכבות: יש לחפש קרבוניל וחומצה המופרדים על ידי פחמן אחד בדיוק.

יישומים ביולוגיים

תגובת אלדול בהזדקנות - Cross-linking של קולגן

הקולגן, החלבון הנפוץ ביותר בגוף, עובר תגובות אלדול ספונטניות עם הגיל:

  1. חמצון אנזימטי: האנזים ליזיל אוקסידאז מחמצן קבוצות אמינו של ליזין לאלדהידים

  2. תחיסת אלדול: שני אלדהידים מגיבים ליצירת cross-links

  3. אלימינציה: יצירת קשרים צולבים בלתי רוויים

השלכות: הקשרים הצולבים מפחיתים את גמישות הרקמות, תורמים להזדקנות העור והרקמות.

אמינים - מבנה ותכונות

סיווג אמינים

  • אמין ראשוני: $\ce{R-NH2}$
  • אמין שניוני: $\ce{R2NH}$
  • אמין שלישוני: $\ce{R3N}$

בסיסיות של אמינים

סדר הבסיסיות: אמין שניוני > אמין ראשוני > אמין שלישוני > אמוניה

הסיבות:

  1. אפקט אינדוקטיבי: קבוצות אלקיל דוחפות אלקטרונים
  2. הפרעה סטרית: באמין שלישוני מפריעה לקליטת פרוטון

גורמים המשפיעים על בסיסיות

  1. רזוננס: אנילין פחות בסיסי מציקלוהקסילאמין בגלל דה-לוקליזציה של הזוג הבודד

  2. אפקט אינדוקטיבי: קבוצות מושכות אלקטרונים מפחיתות בסיסיות

תגובות של אמינים

  1. אלקילציה (SN2):

    \[\ce{RNH2 + R'X -> RR'NH + HX}\]

  2. יצירת אימין (תגובת שיף):

    \[\ce{RNH2 + R'2C=O -> R'2C=NR + H2O}\]

  3. חיזור אימינים לאמינים:

    \[\ce{R2C=NR' ->[H2/Pd] R2CH-NHR'}\]
דור פסקל
חזור לשיעור הקודם