פרטי הקורס
סגל הוראה
מרצים:
- פרופ׳ ציפי פליק זכאי
- ד”ר הדר נוימן - פוסט-דוקטורנט, תלמד חלק מהזמן
- ד”ר טובה הרשקוביץ
- פרופ’ גיל סיגל - פרופסור במכללת אונו, רופא, משפטן ואתיקן. ידבר על אתיקה וגנטיקה
- ד”ר יאסר חוג’יראת - חבר כנסת, יושב ראש ועדת המדע בכנסת. עושה דוקטורט בגנטיקה מולקולרית
מתרגלים:
- ד”ר נורית אדרי - מנהלת מעבדה של פרופ’ קובי מרמן
- אילהאם מוראני - סטודנטית לדוקטורט, מנהלת מעבדה לגנטיקה מולקולרית בבית חולים זיו (בעבר ניהלה מעבדה ציטוגנטית)
- אביב מסיקה - סטודנט MD-PhD, דוקטורנט שלישי, מתחיל שנים קליניות
- מריים הייב - מתחילה דוקטורט במעבדה של פרופ’ אופי קורן
מבנה הקורס
הרצאות:
- מוקלטות
- יש להגיע להרצאות (לא מומלץ להסתמך רק על הקלטות)
תרגולים:
- כל יום ראשון
- מתחילים בשעה 14:00
- בנושאים של ההרצאה מהשבוע שעבר
מטלות:
- תינתן כל יום שלישי
- יש להגיש עד יום ראשון בשעה 14:00 (לפני התרגול)
- ההגשה נסגרת בדיוק בשעה 14:00
- משקל: 25% מהציון הסופי
- עבודה אישית בלבד
- מומלץ לשלוח שאלות למתרגלים עד יום שישי כדי שיוכלו להתכונן
מבחן:
- מבחן אמריקאי
- 60 שאלות
- מועדים עדיין לא נקבעו
- ציון עובר: 60
- חובה להגיש את כל התרגילים (ציון עובר 75)
מאמר:
- יש לקרוא מאמר שפורסם בכתב עת מוביל
- המאמר נבחר כך שיכסה את כל העקרונות שנלמדים בקורס
- יש לו השלכות קליניות משמעותיות
- המטלה הראשונה על המאמר תוגש ב-11 בחודש הראשון
חלוקה לקבוצות
הכיתה חולקה ל-4 קבוצות תרגול. כל קבוצה קיבלה מתרגל אחראי שהוא הכתובת הראשונה לכל שאלה ובעיה.
מבוא לגנטיקה
הגדרות בסיסיות
גנטיקה vs. תורשה:
- גנטיקה: ענף במדעי החיים החוקר שינויים ב-DNA (בכל מקום בגוף)
- תורשה: שינויים גנטיים שנמצאים בתאי המין ועוברים מדור לדור
חשוב: גנטיקה ותורשה הם לא מונחים נרדפים!
דוגמה - מלנומה מחשיפה לשמש:
- קרינת UV גורמת לשינוי ב-DNA של תאי העור
- השינוי הוא גנטי (שינוי ב-DNA)
- אך לא תורשתי - כי השינוי קרה רק בתאי העור ולא בתאי המין
- לכן, לא יעבור לילדים
כלל: תכונה או סיכון יעברו לילדים רק אם השינוי הגנטי נמצא בתאי המין.
ארבע השאלות המרכזיות ברפואה
כרופאים, אנחנו עוסקים בארבעה שאלות מרכזיות:
- אבחנה (Diagnosis) - מה יש למטופל?
- טיפול (Treatment) - איך לטפל?
- פרוגנוזה (Prognosis) - איך המטופל יתפתח? איך לשפר את מצבו?
- למה זה קרה? - מה הגורם למחלה?
גנטיקה עוזרת לנו לענות על כל ארבע השאלות הללו.
היסטוריה של הגנטיקה - אבני דרך
התחלות מקראיות
סיפור יעקב ולבן (בראשית פרק ל׳):
- יעקב עבד 14 שנה עבור לבן (7 שנים עבור לאה, 7 שנים עבור רחל)
- הסכם לגבי הצאן: כל הצאן הלבן יהיה של לבן, כל צאן עם צבעים מיוחדים (נקודות, כתמים, חום, אדום) יהיה של יעקב
- לבן הרחיק את כל הצאן הצבעוני 3 ימי הליכה
- כל גדי שיוולד בעדר הלבן עם צבעים - יהיה של יעקב
- תוצאה: נולדו הרבה גדיים צבעוניים בעדר הלבן
- זהו ניסוי גנטי ראשון שתועד בהיסטוריה
אבני דרך מדעיות
1863 - גרגור מנדל:
- ניסח את החוקים הבסיסיים של הגנטיקה
- המאמר שלו לא זכה להכרה בתקופתו
- רק כ-40 שנה אחרי מותו הבינו שהחוקים שלו נכונים
- החוקים שלו תקפים עד היום (עם כמה שיפורים)
1953 - ווטסון וקריק:
- גילו את מבנה ה-DNA (Double Helix)
- הסבירו את תהליך השכפול של DNA
- זכו בפרס נובל ב-1962
- חשוב: רוזלין פרנקלין צילמה את ה-DNA בקרני רנטגן והובילה לגילוי, אך לא קיבלה הכרה. היא נפטרה בגיל 37
2003 - פרויקט הגנום האנושי:
- רצפו את הגנום האנושי המלא לראשונה
- לקח $\approx 10$ שנים
- עלה מיליארדי דולרים
- דרש שיתוף פעולה בינלאומי
- היום: רצף גנום עולה פחות מ-$1,000 ונעשה תוך שבוע
2009:
- תגלית הטלומרים והחומוזומים
2012 - יאמאנאקה:
- הצליח להחזיר תא בוגר להיות תא גזע (pluripotent)
- טכנולוגיה מאפשרת יצירת איברים מתאי המטופל עצמו
- שימושים: מחקר מחלות ללא צורך בניתוחים, תיקון גנים
2024 - פרס נובל לאמבוס ומייבאוסטון:
- גילו את microRNA
- microRNA משפיע על רגולציה של גנים
- מסביר איך מכ-25,000 גנים נוצרים חלבונים רבים יותר
מבנה ה-DNA והגנום
מבנה DNA
DNA = חומצה דאוקסיריבונוקלאית
- פולימר של נוקלאוטידים
- כל נוקלאוטיד מורכב מ:
- סוכר (דאוקסיריבוז)
- פוספט
- בסיס חנקני
ארבעת הבסיסים:
- A (אדנין)
- T (תימין)
- G (גואנין)
- C (ציטוזין)
כללי הזיווג:
- $A \leftrightarrow T$
- $G \leftrightarrow C$
כל שינוי בכללי הזיווג הוא מוטציה שעלולה לגרום למחלה (אך לא בהכרח)
מבנה הגנום האנושי
בכל תא:
- 3 מיליארד זוגות בסיסים בכל עותק (חצי גנום)
- 6 מיליארד זוגות בסיסים סה”כ (שני עותקים)
- כ-25,000 גנים
- 23 זוגות כרומוזומים:
- 22 זוגות אוטוזומים (ממוספרים 22-1)
- זוג אחד כרומוזומי מין (XX או XY)
חריגה: תאי דם אדומים בוגרים מאבדים את הגרעין ולכן אין להם DNA
מגן לחלבון
\[\text{DNA} \xrightarrow{\text{transcription}} \text{RNA} \xrightarrow{\text{translation}} \text{Protein}\]תיאוריה קלאסית: גן אחד → אנזים אחד (היום יודעים שזה לא מדויק לחלוטין)
מינוח גנטי
גן (Gene)
הגדרה: יחידה בסיסית של חומר גנטי - מקטע DNA שמכיל מידע לייצור חלבון ספציפי
מבנה הגן:
[פרומוטר] ──► [רצף מקודד] ──► [סטופ קודון]
▲ ▲ ▲
אזור בקרה הקוד לחלבון סיום
- פרומוטר: אזור בקרה שאומר לגן מתי להתחיל לעשות תעתיק
- רצף מקודד: מכיל את המידע לבניית החלבון
- סטופ קודון: סימן סיום - מסמן היכן החלבון מסתיים
אללים (Alleles)
הגדרה: שני העותקים של אותו גן (אחד מאמא, אחד מאבא)
דוגמה - צבע עיניים:
- גן לצבע עיניים
- אלל 1: חום (מאמא)
- אלל 2: ירוק (מאבא)
- הצבע הסופי נקבע לפי האינטראקציה בין שני האללים
דוגמה - צבע פרחים (ניסויי מנדל):
- אלל 1: סגול
- אלל 2: לבן
- הצבע הסופי תלוי באלל הדומיננטי
כרומוזום (Chromosome)
הגדרה: מבנה המכיל הרבה מאוד DNA ארוז בצורה מאוד ספציפית
תפקיד: ארגון ושמירה על הגנים בצורה מסודרת
פנוטיפ וגנוטיפ
הגדרות
גנוטיפ (Genotype):
- הקוד הגנטי
- מה כתוב ב-DNA
- הבסיס המולקולרי לתכונה
פנוטיפ (Phenotype):
- התכונה שניתן להגדיר ולראות
- ההתרשמות הקלינית/פיזית
- מה שנראה כלפי חוץ
דוגמאות:
- צבע שיער: פנוטיפ = שחור/חום/בלונד; גנוטיפ = גנים לפיגמנט
- גובה: פנוטיפ = מטר וחצי/מטר שמונים וכו’; גנוטיפ = גנים לגדילה
- צבע עור: פנוטיפ = בהיר/כהה; גנוטיפ = גנים למלנין
סוגי פנוטיפים
פנוטיפים המשכיים (Continuous)
מאפיינים:
- טווח רחב של ערכים
- אין קטגוריות חדות
- מושפעים ממספר רב של גנים
- מושפעים גם מהסביבה
דוגמאות:
- גובה: 1.50m, 1.60m, 1.70m, 1.80m… (רצף)
- צבע עור: בהיר מאוד → כהה מאוד (רצף)
- משקל: מושפע מגנים ותזונה
פנוטיפים דיסקרטיים (Discrete)
מאפיינים:
- קטגוריות ברורות: יש או אין
- אין ערכי ביניים
- בדרך כלל נובעים מגן אחד
- פחות מושפעים מהסביבה
דוגמאות:
- סוג דם: A, B, AB, או O (ללא ביניים)
- מחלות גנטיות: יש המופיליה או אין המופיליה
- צבע פרחים (מנדל): סגול או לבן (ללא ביניים)
חוקי מנדל
חוק ההפרדה (חוק ראשון)
עיקרון בסיסי: בכל תכונה יש שני אללים (עותקים של הגן). האללים הללו מסתובבים יחד לתאי הגוף, אבל בתאי המין (גמטות) הם נפרדים.
תהליך:
- כל תא גוף מכיל שני אללים
- במיוזיס (יצירת תאי מין), האללים נפרדים
- כל גמטה מקבלת רק אלל אחד
- בהפריה, התינוק מקבל אלל אחד מאמא ואלל אחד מאבא
דוגמה:
- אם לגן מסוים יש אלל A מאמא ואלל a מאבא
- בתאי המין יהיו:
- מחצית עם אלל A
- מחצית עם אלל a
- כל ילד יקבל צירוף חדש של אללים
חוק ההתפלגות העצמאית (חוק שני)
עיקרון: אללים של גנים שונים (תכונות שונות) מתחלקים לגמטות באופן עצמאי ובלתי תלוי זה בזה.
משמעות: לא משנה איזה אלל של צבע עיניים הלך לגמטה מסוימת - זה לא משפיע על איזה אלל של גובה או צבע שיער ילך לאותה גמטה.
דוגמה:
- גן לצבע עיניים: אלל A או a
- גן לגובה: אלל B או b
- כל גן מתחלק באופן עצמאי
- הגמטות יכולות להיות: AB, Ab, aB, ab (כל הצירופים אפשריים)
חריג חשוב: החוק תקף רק לגנים שנמצאים על כרומוזומים שונים! גנים על אותו כרומוזום נוטים לעבור יחד (linkage).
שונות גנטית ומקורותיה
מנדל ועקרונות הניסוי
גישה מדעית:
מנדל היה מדען מאוד מדוקדק:
- בחר תכונות ברורות - קל למדוד (גדול/קטן, חלק/מקומט)
- בדק תכונה אחת בכל פעם - לא ניסה לבדוק כמה תכונות ביחד
- חזר על הניסויים - עשה מאות ניסויים
- השתמש בסטטיסטיקה - בניתוח נתונים
מה בדק:
- צבע פרחים (סגול/לבן)
- גובה הצמח (גבוה/נמוך)
- צורת הגרגר (חלק/מקומט)
- צבע הגרגר (צהוב/ירוק)
גישה זו הניחה את היסודות למחקר גנטי מודרני
שילוב אקראי של כרומוזומים
במיוזיס (יצירת תאי מין):
כל תא מין מקבל 23 כרומוזומים בודדים מתוך 23 זוגות כרומוזומים:
- מכל זוג - אפשר לקבל את הכרומוזום מאמא או מאבא
- הבחירה אקראית לחלוטין
- מספר האפשרויות: $2^{23} = 8,388,608$ צירופים אפשריים!
תוצאה:
- כל תא מין שונה
- כל ילד מקבל צירוף ייחודי של כרומוזומים
- אפילו אחים לא יהיו זהים גנטית (למעט תאומים זהים)
חישוב הסתברויות:
הורה 1: 8,388,608 גמטות אפשריות
הורה 2: 8,388,608 גמטות אפשריות
───────────────────────────────────
סה"כ: 8,388,608 × 8,388,608
≈ 70 טריליון צירופים אפשריים!
זו הסיבה שילדים לא נראים זהים (למעט תאומים זהים)
רקומבינציה הומולוגית (Homologous Recombination)
תהליך Crossing Over:
במהלך המיוזיס, כרומוזומים הומולוגיים (מאמא ומאבא) יכולים להחליף חלקים:
- כרומוזומים מתיישרים זה ליד זה
- מתרחשת שבירה באותן נקודות
- חלקים מתחלפים בין הכרומוזומים
- התיקון יוצר שילוב חדש
תוצאה:
- כרומוזום “היברידי” - חלק מאמא וחלק מאבא
- עוד יותר שונות גנטית!
- כל גמטה יכולה להיות ייחודית לחלוטין