שיעור 3 הבסיס הנוירוביולוגי של הפרעות פסיכיאטריות

חלק 1 - האם הפרעות פסיכיאטריות הן מחלות של המוח?

הפסיכיאטריה הביולוגית מבקשת להבין כיצד תהליכים המתרחשים במוח קשורים לחוויה הנפשית, להתנהגות ולהיווצרותן של הפרעות פסיכיאטריות. בניגוד למחלות שבהן קל יחסית לזהות פגיעה ברקמה או מסלול פיזיולוגי מוגדר, במחלות פסיכיאטריות הקשר בין מנגנון ביולוגי לבין התסמינים לעיתים מורכב וקשה יותר לחקירה. אף על פי כן, ההתנהגות, הוויסות הרגשי, הזיכרון והמחשבה קשורים לפעילות המוח, וניתן לחקור אותם באמצעים ביולוגיים.

הגישה אינה מניחה שכל הפרעה נגרמת מפגיעה במיקום יחיד במוח. תפקודים נפשיים רבים תלויים בפעילות משולבת של אזורים שונים וברשתות עצביות, וכדי להבין אותם צריך להתבונן במבנה המוח, בפעילותו, בהתפתחותו ובאינטראקציה שלו עם הסביבה. המטרה המחקרית היא להבין את המנגנונים ולזהות בעתיד סמנים ביולוגיים (Biomarkers) שיסייעו בהבנת הפרעות פסיכיאטריות ובאבחונן.

מהסברים על־טבעיים לתיאוריות גופניות

בעת העתיקה יוחסו הפרעות נפשיות לעיתים להתערבות אלוהית או לכוחות על־טבעיים, ואף נתפסו כעונש על מעשים של האדם. במסגרת תפיסות כאלה לא חיפשו בהכרח את מקור התסמינים במנגנון גופני.

היפוקרטס הציע הסבר גופני במסגרת תיאוריית ארבע הליחות: מצב הבריאות הוסבר באמצעות האיזון בין נוזלי הגוף. הביטוי מלנכוליה (Melancholia) משקף זאת: melan - שחור, ו־chole - מרה. עודף של ״מרה שחורה״ שימש אז הסבר למצב נפשי דיכאוני. התיאוריה עצמה אינה ההסבר הרפואי המקובל כיום, אך היא מייצגת מעבר חשוב לניסיון לקשר בין הנפש לבין תהליכים בגוף.

בהמשך התפתחה התפיסה שמקורם של תהליכים נפשיים מסוימים במוח עצמו:

• תומאס ויליס (Thomas Willis) קשר בין תופעות שנחשבו בעבר ל״היסטריה״ לבין תפקוד מוחי, ובכך הפנה את ההתבוננות מן הגוף באופן כללי אל המוח.
• פרנולוגיה (Phrenology), שהייתה נפוצה במאות ה־18 וה־19, ניסתה להסיק על אישיות ויכולות באמצעות צורת הגולגולת ובליטותיה. זו הייתה גישה חסרת בסיס מדעי, ואף נעשה בה שימוש אידאולוגי גזעני; חשיבותה בהקשר ההיסטורי היא בעצם הניסיון לקשור בין מבנה הראש לבין תכונות נפשיות.
• וילהלם גריזינגר (Wilhelm Griesinger), באמצע המאה ה־19, הציג תפיסה שלפיה מחלות נפש הן מחלות הקשורות למוח ולמערכת העצבים. גישה זו נעשתה אבן דרך בהתפתחות הפסיכיאטריה הביולוגית.

פיניאס גייג׳: משמעות המיקום של פגיעה מוחית

בשנת 1848 נפגע פיניאס גייג׳ (Phineas Gage), פועל רכבת אמריקאי, בתאונת עבודה שבה מוט מתכת חדר לראשו ופגע באזור המצחי של המוח, בעיקר באזורי ה־Frontal lobe. למרות חומרת הפציעה הוא שרד, והפגיעה תועדה בידי רופאים שטיפלו בו.

לאחר הפציעה תואר שינוי משמעותי בהתנהגותו ובאופיו. אדם שתואר קודם לכן כאחראי ומווסת הפך, לפי התיאורים, לחסר מעצורים, גס רוח ולעיתים תוקפני. המשפט שהפך מזוהה עם המקרה הוא “No longer Gage” - כבר אינו אותו גייג׳. השינוי המרכזי היה בתחום ההתנהגות והוויסות, ולאו דווקא ביכולת לדבר או ללכת.

המקרה הדגים שני עקרונות:

1. שינוי מוחי עשוי להתבטא בשינוי נפשי והתנהגותי, גם כאשר תפקודים אחרים נשארים יחסית שמורים.
2. למיקום הפגיעה יש חשיבות: האזורים הפרונטליים, ובייחוד ה־Prefrontal cortex, קשורים לתכנון, לעיכוב תגובות ולוויסות התנהגות.

גייג׳ היה דוגמה היסטורית חשובה למעבר מהקביעה הכללית שהמוח קשור לנפש להבנה שאזורים שונים בו תורמים לתפקודים שונים.

ממיקומים בודדים לרשתות: המעגל של פייפז

בשנת 1937 הציע ג׳יימס פייפז (James Papez) תפיסה שלפיה העיבוד הרגשי נשען על מעגל המחבר כמה אזורים במוח. בין המבנים שתוארו בהקשר זה נמצאים Hippocampus, הגופים הממילריים (Mammillary bodies), אזורים בתלמוס וה־Cingulate cortex.

הרעיון המרכזי הוא שרגש ועיבוד נפשי אינם בהכרח תוצר של אזור יחיד, אלא של תקשורת בין אזורים שונים. חלק מן המבנים שנכללו בתיאור ההיסטורי של המעגל עדיין נתפסים כבעלי חשיבות למערכת הלימבית ולתפקודים הקשורים לרגש ולזיכרון, גם אם ההבנה העכשווית של הרשתות מורכבת יותר מן התרשים המקורי.

ההתפתחות ההיסטורית של חקר המוח התבססה בתחילה במידה רבה על תצפיות בפגיעות מוחיות ועל הקשר בין אזור הפגיעה לתפקוד שנפגע. בהמשך התאפשר לחקור את המוח גם באמצעות הדמיות, רישום פעילות חשמלית ושיטות מחקר גנטיות ומולקולריות.

חלק 2 - מטרות ואתגרים בחקר הפרעות פסיכיאטריות

מחקר בסיסי לעומת מחקר קליני

מחקר בסיסי (Basic science) מבקש להבין את המנגנונים הביולוגיים שמאחורי תהליכים תקינים או פתולוגיים. הוא יכול להתבצע ברמת התא, ברמת המעגל העצבי, בבעלי חיים ובשיטות נוספות שמאפשרות לבדוק כיצד שינוי מסוים משפיע על פעילות המוח ועל ההתנהגות.

מחקר קליני מתמקד במטופלים ובשאלות הנוגעות לאבחון, לטיפול ולהשפעת התערבויות. לדוגמה, אפשר להשוות בין קבוצות מטופלים או לבדוק באופן שיטתי את יעילותו של טיפול מסוים.

ההבחנה חשובה במיוחד בפסיכיאטריה: זיהוי הבדל בין מוחם של אנשים עם הפרעה מסוימת לבין מוחם של אנשים בלעדיה אינו מוכיח בהכרח שההבדל הוא הגורם להפרעה. ייתכן שהוא קדם לה, התפתח בעקבותיה או קשור לגורמים נוספים. מחקרים העוקבים אחר אנשים לאורך זמן עשויים לסייע בבירור סדר הזמנים והקשרים בין השינויים.

מדוע קשה לחקור את המוח האנושי?

פעילות המוח כוללת אותות חשמליים, תקשורת כימית בין נוירונים וקשרים בין אזורים שונים. כדי לבדוק מנגנון באופן ישיר היה לעיתים מועיל לרשום פעילות מתוך רקמת המוח או לשנות אותה באופן ניסויי, אך התערבויות כאלה עלולות לסכן את האדם. לכן חלק ניכר מן המחקר בבני אדם נשען על מדדים עקיפים או על שיטות שאינן חודרניות.

לדוגמה, יש הבדל מהותי בין רישום ישיר של פעילות חשמלית בנוירונים לבין מדידת שינוי באספקת הדם לאזור במוח והסקה מכך שהוא היה פעיל. גם אם המדד העקיף שימושי מאוד, יש לזכור מה הוא מודד בפועל ומהו המנגנון שמקשר בין המדידה לבין פעילות עצבית.

אתיקה והסכמה מדעת במחקר פסיכיאטרי

במחקר בבני אדם נדרשת הסכמה מדעת: המשתתף צריך להבין את מהות המחקר ואת הסיכונים הכרוכים בו, ולהסכים להשתתף. בהפרעות פסיכיאטריות מסוימות עלולות להיות פגיעה בבוחן המציאות, בשיפוט או ביכולת להבין השלכות, ולכן עולה שאלה מיוחדת לגבי יכולתו של אדם לתת הסכמה תקפה.

אין להסיק מעצם קיומה של אבחנה פסיכיאטרית שאדם אינו יכול להסכים למחקר. היכולת להבין ולהסכים נבחנת ביחס למצבו של האדם בזמן ההחלטה. מטופל עם סכיזופרניה, למשל, עשוי להיות במצב יציב ולהבין היטב את ההסברים; לעומת זאת, אדם שנמצא במצב חריף מאוד עלול להתקשות בכך ולא להתאים להשתתפות במחקר.

קיימת גם רגישות מיוחדת לפער שבין המטופל החושק בעזרה לבין החוקר או הרופא שמציע השתתפות במחקר. לצד הצורך החיוני לקדם מחקר פסיכיאטרי, יש להגן על המשתתפים, לבחון את מידת הבנתם ולשים לב לסיכון של פגיעה או ניצול של אוכלוסיות פגיעות.

חלק 3 - איך חוקרים את המוח? הדמיה, רישום פעילות וגנטיקה

שיטות המחקר נבדלות זו מזו במה שהן מודדות. חלקן מראות בעיקר מבנה מוחי, אחרות מספקות מדד לפעילות תפקודית, ויש שיטות המתמקדות בפעילות חשמלית או בגורמים גנטיים.

הדמיות מבניות: CT, ‏MRI ו־DTI

CT מבוסס על יצירת חתכים מתוך צילומי רנטגן ומאפשר לראות שינויים במבנה: פגיעות בכלי דם, שינויים ברקמת המוח, בחדרי המוח ובעצמות. במרבית השאלות הפסיכיאטריות תרומתו המחקרית מוגבלת ביחס לשיטות אחרות, אך יש לו חשיבות היסטורית. בשנות ה־70 דווח באמצעות CT על הגדלה של חדרי המוח בקבוצות של אנשים עם סכיזופרניה בהשוואה לקבוצות ללא ההפרעה. מדובר בממצא מחקרי ברמת הקבוצה, ולא בבדיקה שמספיקה בפני עצמה לאבחון אדם עם סכיזופרניה.

MRI מאפשר הבחנה טובה יותר בין סוגי רקמה במוח, ובייחוד בין:

• חומר לבן (White matter) - בעיקר מסלולים אקסונליים העטופים במיאלין.
• חומר אפור (Gray matter) - אזורים עשירים בגופי תאי עצב, המצויים בין היתר בקורטקס ובגרעינים שונים.

השוואת הנפח והמבנה של אזורים אלה מאפשרת ללמוד על הבדלים אנטומיים בין קבוצות. אף שה־MRI מבוסס על עקרונות פיזיקליים שונים מ־CT, בשני המקרים המתוארים כאן המטרה העיקרית היא לראות מבנה.

DTI (Diffusion Tensor Imaging) היא שיטה המבוססת על הדמיית MRI ועל התנהגות הדיפוזיה של מים. באמצעותה ניתן להציג מסלולים בחומר הלבן ולהעריך את הקישוריות האנטומית בין אזורים מוחיים. השיטה רלוונטית, למשל, למחקרים על הבדלים בקישוריות המוח באוטיזם. היא אינה רישום ישיר של פעילות חשמלית בין נוירונים.

הדמיות תפקודיות: PET ו־fMRI

PET (Positron Emission Tomography) משתמש בחומרים מסומנים רדיואקטיבית כדי לחקור תהליכים ביולוגיים. אפשר להשתמש בסמנים הקשורים לניצול גלוקוז, או בסמנים הקשורים למולקולות ולמערכות של נוירוטרנסמיטורים. המעקב אחר פיזור הסמן מספק מידע על תהליכים שמתרחשים באזורים שונים במוח.

יתרון השיטה הוא האפשרות להתמקד בתהליך מולקולרי או מטבולי מסוים. מגבלותיה כוללות את הצורך בהחדרת חומר מסומן ואת השאלות הנלוות לחשיפה רדיואקטיבית. לעיתים משלבים את המידע התפקודי עם הדמיה מבנית כדי למקם את הפעילות ביחס לאנטומיה.

fMRI (Functional MRI) מודד שינויים בסיגנל הקרוי BOLD - Blood Oxygenation Level Dependent. הסיגנל קשור לשינויים בחמצון הדם ובתגובה של אספקת הדם לפעילות מוחית. לכן הוא מאפשר להסיק אילו אזורים קשורים למשימה מסוימת, למשל צפייה בתמונות רגשיות, קשב או ריכוז.

הנקודה המרכזית היא ש־BOLD הוא מדד עקיף לפעילות עצבית. הנוירונים מעבירים אותות חשמליים וכימיים, ואילו ב־fMRI מודדים שינוי הקשור לדם. פעילות חשמלית משתנה בקנה מידה מהיר מאוד, של מילישניות, בעוד שהתגובה ההמודינמית איטית יותר. לכן קיימות מגבלות ברזולוציית הזמן, וגם היכולת למקם פעילות בדיוק מוחלט מוגבלת.

לצד המגבלות, ל־fMRI יתרון חשוב: הוא מאפשר לבדוק פעילות הקשורה גם למבנים עמוקים במוח, ללא החדרה של אלקטרודות וללא חשיפה לקרינה מייננת. במחקר אפשר להשוות בין פעילותן של קבוצות, למשל בעת הצגת גירוי רגשי לאנשים עם דיכאון לעומת אנשים בלעדיו.

EEG ו־MEG: רישום אותות בזמן אמת

EEG (Electroencephalography) מודד שינויים בפוטנציאל החשמלי באמצעות אלקטרודות על הקרקפת. המדידה מאפשרת לזהות מאפיינים של פעילות מוחית לאורך זמן - תדירות, עוצמה ודפוסים של גלים. בין סוגי הגלים שהוזכרו: Alpha, Beta, Gamma ו־Delta. שינויים בדפוסי פעילות אלה משמשים, בין היתר, בחקר השינה ובחקר אפילפסיה.

ל־EEG רזולוציית זמן גבוהה, אך קשה באמצעות מדידה מן הקרקפת לזהות במדויק מקורות פעילות עמוקים. מדידת האות מושפעת גם מהמעבר דרך הרקמות והגולגולת, והיכולת למקם את המקור המרחבי מוגבלת.

MEG (Magnetoencephalography) מודד שדות מגנטיים הנוצרים מפעילות עצבית, במקום שינויים בפוטנציאל החשמלי כפי שמודדים ב־EEG. השיטה מפחיתה חלק מן ההשפעות הנלוות למעבר אות חשמלי דרך הגולגולת, אך הציוד יקר והשימוש בה מוגבל יותר.

החיפוש אחר Biomarkers

ביומרקר (Biomarker) הוא סמן ביולוגי שאפשר למדוד ושעשוי לספק מידע על מצב רפואי או תהליך ביולוגי. בפסיכיאטריה יש עניין רב במציאת סמנים שיאפשרו להבחין טוב יותר בין מצבים, לזהות מנגנונים או להעריך שינוי בעקבות טיפול.

עם זאת, אבחון ההפרעות הפסיכיאטריות המתוארות בשיעור עדיין מבוסס בעיקרו על הערכה קלינית, ולא על בדיקת דם או הדמיית מוח אחת שמאבחנת את ההפרעה. גם כאשר מחקר מוצא הבדל מובהק בין קבוצות, הוא לא בהכרח מדויק ואמין דיו כדי לקבוע אבחנה אצל מטופל יחיד.

מחקר גנטי: GWAS, ‏CNV ותורשתיות

מחלות פסיכיאטריות רבות הן פוליגניות: הסיכון להתפתחותן מושפע מגורמים גנטיים רבים, שכל אחד מהם עשוי לתרום חלק מן ההשפעה, לצד גורמים סביבתיים. כדי לחקור זאת משתמשים, בין היתר, במחקרי GWAS (Genome-Wide Association Studies), הבוחנים קשרים בין וריאנטים גנטיים לבין תכונות או מחלות בקבוצות גדולות.

סוג נוסף של שינוי גנטי הוא CNV (Copy Number Variation) - שינוי במספר העותקים של מקטע גנטי. הוזכרו דוגמאות של CNVs הקשורים להפרעות נוירו־התפתחותיות, ובהן אוטיזם, ושלעיתים ניתן לזהותם בבדיקות גנטיות.

Heritability (תורשתיות) מבטאת את חלקה של השונות הגנטית בהבדלים בין אנשים באוכלוסייה לגבי תכונה או מחלה. הדרך שבה הוצגה משמעות המרכיב הגנטי הייתה באמצעות השוואות בין קרובי משפחה ובעיקר בין תאומים מונוזיגוטיים, הדומים מאוד מבחינה גנטית, לבין תאומים דיזיגוטיים.

סכיזופרניה כדוגמה להשפעה גנטית וסביבתית

סכיזופרניה תוארה כהפרעה הכוללת תסמינים פסיכוטיים, כגון שינויים בתפיסה ובחשיבה, לצד תסמינים שליליים וקושי בתפקוד קוגניטיבי, בתכנון ובביצוע פעולות. ההרצאה השתמשה בה כדי להדגים השפעה גנטית משמעותית שאינה מסבירה לבדה את כל המקרים.

שכיחות הסכיזופרניה באוכלוסייה הוצגה בסדר גודל של כ־1%. בהשוואות בין קבוצות קרבה משפחתית הסיכון גבוה יותר ככל שקיימת קרבה גנטית רבה יותר, אך גם בין תאומים מונוזיגוטיים לא כל זוג תאומים מפתח את ההפרעה בשני האחים. לפי המספרים שהוצגו בדוגמה, הוזכרו שיעורים בסדר גודל של 48% בתאומים מונוזיגוטיים לעומת 8% בתאומים דיזיגוטיים.

הפער מעיד על חשיבות הגנטיקה, ואילו העובדה שאין התאמה מלאה גם בתאומים מונוזיגוטיים מדגישה שגורמים נוספים משתתפים בהתפתחות ההפרעה. סביבה וביולוגיה קשורות זו בזו: לחוויות ולגירויים סביבתיים עשויות להיות גם השפעות על ביטוי גנים ועל התפתחות המוח.

בהקשר זה הוזכרה גם השאלה של סכיזופרניה אצל אנשים עם עיוורון מולד. הוצגה טענה מחקרית שלפיה לא תועדו מקרים מסוימים של סכיזופרניה בקבוצה זו, והועלו השערות בדבר השפעת ההתפתחות של מערכות הראייה על ארגון המוח. הוצג נושא מחקרי פתוח, ולא מנגנון מוכח או כלל אבחנתי. הדוגמה נועדה להמחיש עד כמה ההתפתחות הביולוגית תלויה גם בגירויים שהמוח מקבל מן הסביבה.

חלק 4 - מחקר בבעלי חיים ואופטוגנטיקה

מה אפשר ללמוד ממודלים בבעלי חיים?

השימוש בבעלי חיים מאפשר מחקר מנגנוני שלא ניתן לבצע באותה מידה בבני אדם. במחקר כזה אפשר לעקוב אחר התנהגות, לרשום פעילות עצבית, לבצע שינויים גנטיים או לבחון כיצד התערבות תרופתית משנה את פעילות המוח.

הדמיון האבולוציוני בין בני אדם לבעלי חיים מסוימים מאפשר לחקור חלק מהמנגנונים העצביים המשותפים להם. המחקר אינו מוגבל לעכברים: הוזכרו גם Drosophila (זבוב הפירות) ודגי זברה, המשמשים לחקר גנים, התפתחות ותפקודים התנהגותיים.

לצד היתרונות יש מגבלה עקרונית: מודל של בעל חיים יכול לשחזר מרכיב מסוים של הפרעה אנושית, אך לא בהכרח את מכלול החוויה האנושית של אותה הפרעה. לדוגמה, ניתן לנסות ליצור בבעלי חיים התנהגויות הקשורות למרכיבים של סכיזופרניה באמצעות התערבויות גנטיות או חומרים המשפיעים על הפעילות העצבית, אך אין פירוש הדבר שהחיה חווה סכיזופרניה אנושית במלואה.

Optogenetics: הפעלה של נוירונים באמצעות אור

אופטוגנטיקה (Optogenetics) היא שיטה שמאפשרת להשפיע על פעילות של תאי עצב באמצעות תעלות יוניות הרגישות לאור. הרעיון נשען על חלבונים, כגון Channelrhodopsins, שמגיבים לאור באורך גל מתאים ומשנים את הפעילות החשמלית של התא.

במחקר אפשר לגרום לתאי עצב מסוימים לבטא את החלבון הרגיש לאור, ולאחר מכן להאיר את האזור באמצעות סיב אופטי. בדרך זו ניתן לבדוק מה קורה כאשר מפעילים אוכלוסייה מסוימת של נוירונים או מסלול עצבי מסוים. הדוגמה שהוצגה הייתה עכבר ששינוי בהארת אזור מוחי משנה את התנהגותו.

המיקוד בנוירונים מסוימים יכול להתבסס על מיקום אנטומי, על שיטות גנטיות ועל שימוש בנגיפים כנשאים של חומר גנטי. הוזכרה גם האפשרות להשתמש בנגיפים או במערכות המסוגלות לנוע לאורך קשרים עצביים כדי לחקור מסלולים בין נוירונים.

היתרון הגדול של השיטה הוא האפשרות להתקרב לשאלה סיבתית: האם הפעלה של תאים מסוימים משנה התנהגות מסוימת? זהו סוג התערבות שקשה מאוד לבצע במחקר רגיל בבני אדם, ולכן הוא מדגים את התרומה הייחודית של מחקר בבעלי חיים לחקר מנגנונים מוחיים.

חלק 5 - התפתחות המוח והקשר לפסיכופתולוגיה

הבנת הפרעות פסיכיאטריות מחייבת גם התייחסות למועד שבו המוח מתפתח. פגיעה בתהליך התפתחותי מוקדם יכולה להשפיע על מבנה רשתות עצביות ולהתבטא מבחינה קלינית רק שנים מאוחר יותר. התפתחות המוח אינה מתרחשת בו־זמנית בכל האזורים: מערכות שונות מבשילות בקצב שונה, ולכן קיימים חלונות התפתחותיים שבהם מתבלטות הפרעות שונות.

התפתחות עוברית: Neurogenesis, Migration ו־Subplate

בשלבים העובריים מתרחשים שני תהליכים מרכזיים:

1. Neurogenesis - יצירה של נוירונים חדשים.
2. Neuronal migration - נדידת נוירונים למיקומם במסגרת ההתארגנות של המוח והשכבות הקורטיקליות.

במהלך ההתפתחות מופיע גם מבנה זמני המכונה Subplate. הוא משתתף בארגון מוקדם של מעגלים עצביים, ובהמשך עובר שינוי ונסיגה עם הבשלת הקורטקס. הפרעות בהתפתחות המוקדמת של המוח עשויות להקדים בהרבה את הופעת התסמינים הפסיכיאטריים.

הדוגמה שהוצגה הייתה סכיזופרניה, אשר מתבטאת בדרך כלל בבגרות צעירה, אך חלק מהמחקרים בוחנים אפשרות למקורות נוירו־התפתחותיים מוקדמים בהרבה, לרבות תהליכים הקשורים לשכבות הזמניות של המוח העוברי. זו מסגרת מחקרית להבנת מקור אפשרי של הפגיעות, ולא טענה שכל מקרה נובע ממנגנון יחיד שניתן לזהות בעובר.

ינקות וילדות מוקדמת: יצירת קשרים והבשלת אזורים

לאחר הלידה ובמהלך הילדות המוקדמת מתרחשת Synaptogenesis משמעותית - יצירה של קשרים סינפטיים רבים. במקביל חלה צמיחה של המוח והבשלה הדרגתית של מערכות עצביות.

ההתפתחות מתרחשת בשלבים. מערכות מוטוריות וחושיות מבשילות מוקדם יחסית, ואילו אזורים אסוציאטיביים הקשורים לתכנון ולתפקודים מורכבים מבשילים מאוחר יותר. בהקשר לחלון ההתפתחותי הזה הוזכרו אוטיזם, מוגבלות שכלית התפתחותית והפרעות הקשורות להתקשרות בין הילד לבין סביבתו.

ילדות מאוחרת: Synaptic pruning ו־Myelination

לאחר תקופה שבה נוצרים קשרים סינפטיים רבים, מתרחש תהליך של Synaptic pruning - גיזום של קשרים סינפטיים. העיקרון שהוצג הוא “Use it or lose it”: קשרים ומעגלים עצביים משתנים בהתאם לפעילות ולשימוש בהם, וחלק מן הקשרים שאינם מחוזקים מצטמצמים.

במקביל מתקדם תהליך ה־Myelination, שבו מתפתחת המעטפת המיאלינית של האקסונים ומתרחבים מסלולי החומר הלבן. הוזכרו שינויים בנפחי החומר האפור והלבן במהלך הילדות המאוחרת, סביב תחילת גיל ההתבגרות.

מנגנונים אלה קשורים להבשלה של יכולות לימודיות, חברתיות והתנהגותיות. בהקשר ההתפתחותי הוזכרו הפרעות כגון ADHD, הפרעות התנהגות דוגמת ODD ו־Conduct disorder, וכן הפרעות חרדה.

גיזום סינפטי הוא חלק תקין והכרחי של התפתחות המוח. גם אם בדפוסי הפעילות של אנשים שונים יהיו הבדלים, אין להסיק מפעילות מסוימת או מהיעדרה אבחנה פסיכיאטרית על סמך עיקרון הגיזום בלבד.

גיל ההתבגרות: פער בין מערכות תגמול ושליטה

בגיל ההתבגרות מתרחש פער בין קצב ההבשלה של מערכות מוחיות שונות. מערכות תת־קורטיקליות הקשורות ברגש, בדחפים ובתגמול מבשילות מוקדם יחסית, בעוד שאזורים פרה־פרונטליים הקשורים בוויסות, בתכנון ובעיכוב תגובות ממשיכים להבשיל בהמשך.

הפער מסייע להבין מאפיינים מוכרים של גיל ההתבגרות: אימפולסיביות, חיפוש תגמולים, נטילת סיכונים ורגישות גבוהה לקבוצת השווים. במקביל נמשכים תהליכי גיזום סינפטי והבשלה של מסלולים מוחיים.

זהו גם חלון שבו עשויות להתבטא הפרעות הקשורות למצב רוח, שימוש בחומרים ולעיתים סכיזופרניה. בהקשר של סכיזופרניה הוצגו מחקרים הבוחנים קשר בין גיזום סינפטי מוגבר לבין התפתחות ההפרעה, אך הובהר שמדובר בתחום מחקר שעדיין אינו מספק כלי ביולוגי חד־משמעי לאבחנה.

הקשרים בטבלה מתארים את הדוגמאות והחלונות ההתפתחותיים שהוצגו, ולא חלוקה בלעדית של כל הפרעה לגיל מסוים.

חלק 6 - PTSD כמקרה מבחן: סטרס, ציר HPA וזיכרון טראומטי

PTSD (Post-Traumatic Stress Disorder) היא הפרעת דחק פוסט־טראומטית. בניתוח הקליני שלה, חשיפה לאירוע טראומטי היא תנאי מרכזי לאבחנה, אך לא כל אדם שנחשף לאירוע כזה יפתח את ההפרעה. העובדה שאנשים שונים עשויים להגיב אחרת לאותה חשיפה ממחישה את האינטראקציה בין חוויה סביבתית לבין מאפיינים ביולוגיים ואישיים.

הדוגמה של PTSD נועדה להראות כיצד אפשר לחבר בין חוויה אנושית - תחושת סכנה, שחזור של אירוע וזיכרון טראומטי - לבין מנגנונים מוחיים והורמונליים.

ציר HPA: תגובת הגוף לסטרס

ציר HPA (Hypothalamic–Pituitary–Adrenal axis) הוא מערכת הורמונלית המשתתפת בתגובת הגוף לדחק. הרצף המרכזי שתואר הוא:

1. Hypothalamus - מפריש CRH בתגובה לסטרס.
2. Pituitary gland (היפופיזה) - מגיבה ל־CRH ומפרישה ACTH.
3. Adrenal gland (בלוטת האדרנל) - מגיבה ל־ACTH ומפרישה Cortisol.

כך מתורגמת חשיפה לסטרס לתגובה הורמונלית מערכתית. התגובה משתלבת במנגנונים המכינים את הגוף להתמודד עם איום, בהקשר המוכר של Fight or flight.

משוב שלילי וחשיבות ההיפוקמפוס

במצב של בקרה תקינה, קורטיזול משתתף במשוב שלילי (Negative feedback) על המשך פעילות הציר. כאשר רמתו עולה, הוא תורם להפחתת הגירוי להמשך הפרשת ההורמונים שבתחילת המסלול.

ההיפוקמפוס (Hippocampus), המוכר בעיקר בשל חשיבותו בזיכרון, משתתף גם בבקרה על תגובת הדחק. במסגרת ההסבר שהוצג, פגיעה בוויסות הקשור להיפוקמפוס עלולה להקשות על כיבוי התגובה לסטרס לאחר שהאיום הסתיים.

ב־PTSD הוצגה האפשרות שקיימת הפרעה בוויסות של ציר HPA: המערכת מתקשה להבחין בין מצב שבו יש סכנה לבין מצב שבו ניתן להפסיק את תגובת הדחק. בהקשר זה הוזכר שגם כאשר האירוע עצמו היה קצר, תחושת הדחק והשלכותיה עשויות להימשך.

חשוב לדייק בכיוון השינוי בקורטיזול: ההסבר עסק בהפעלה מתמשכת או מופרעת של ציר הדחק, אך צוין גם שבחלק מהממצאים המחקריים ב־PTSD נצפות רמות קורטיזול נמוכות. לכן אין להסיק מן השיעור כלל שלפיו רמת הקורטיזול ב־PTSD בהכרח גבוהה; הדגש הוא על שיבוש הבקרה והמשוב, ולא על ערך יחיד בכיוון קבוע.

BDNF, פלסטיות סינפטית וזיכרון

פלסטיות סינפטית (Synaptic plasticity) היא יכולתם של קשרים בין נוירונים להשתנות לאורך זמן. היא חיונית לתהליכים של למידה ושל יצירת זיכרונות. בהקשר זה הוזכר החלבון BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor), המשתתף בתהליכים הקשורים להתפתחות קשרים עצביים ולפלסטיות שלהם.

בשיעור הוצג קשר מחקרי בין דחק ממושך, פעילות ציר HPA, שינויים בפלסטיות הסינפטית ומעורבות אפשרית של BDNF. קשרים כאלה עשויים לתרום להבנת הקושי בעיבוד של זיכרונות טראומטיים. בהקשר דומה הוזכר גם דיכאון, כמצב שבו נחקרים קשרים בין דחק, קורטיזול, פלסטיות ושינויי מצב רוח.

ההסבר המנגנוני אינו צריך להיקרא כאילו קיימת שרשרת אחת מוכחת שמסבירה את כל התסמינים: הוא מציע דרך לחקור את הקשר בין הסטרס לבין הפעילות וההסתגלות של רשתות מוחיות.

מדוע זיכרון טראומטי עשוי להיות מקוטע?

אחד הביטויים שתוארו ב־PTSD הוא זיכרון טראומטי פרגמנטרי (Fragmented memory). בניגוד לזיכרון שאדם יכול לתאר כסיפור רציף, בעל התחלה, אמצע וסוף, זיכרון טראומטי עשוי להופיע כחלקי תחושות וזיכרונות: ריח מסוים, צליל, מראה, תחושה גופנית או רגע בודד מן האירוע.

המרצה תיאר מתוך ניסיון מחקרי כיצד אנשים עשויים לזכור פרטים חושיים בעוצמה גבוהה, אך להתקשות לשחזר את רצף ההתרחשויות או לספר מה אירע להם בסדר כרונולוגי. לעיתים חלק מן הסיפור נודע להם בהמשך מאנשים אחרים, בעוד שהזיכרון הישיר נשאר מקוטע.

במסגרת השיעור הועלתה האפשרות שקושי בארגון הזיכרון קשור לתהליכי פלסטיות סינפטית ולהשפעות של מערכות הדחק על מבנים המשתתפים בזיכרון, ובייחוד ההיפוקמפוס. כך ניתן לקשר בין התיאור הסובייקטיבי של החוויה הטראומטית לבין שאלות שניתן לחקור מבחינה נוירוביולוגית.

לצד הזיכרונות החודרניים והחוויה המחודשת של האירוע, הודגש כי PTSD עשויה לכלול גם ירידה במצב הרוח. בכך קיים דמיון מסוים לתהליכים הנחקרים בדיכאון, בלי שהדבר הופך את שתי האבחנות לאותה הפרעה.

חלק 7 - רשתות מוחיות, מגבלות הידע והקשר בין גוף לנפש

Default Mode Network - פעילות גם ללא משימה חיצונית

מחקרי fMRI מתבצעים לעיתים כאשר המשתתפים מבצעים משימה, אך אפשר למדוד אותות מוחיים גם בזמן שבו אינם מתבקשים לבצע פעולה מוגדרת. במחקרים כאלה תוארה רשת הקרויה Default Mode Network (DMN), שניתן לזהות פעילות מתואמת שלה גם במצב מנוחה.

הרשת נקשרה בשיעור לפעילות שבה האדם עסוק במחשבות על עצמו ובעיבוד פנימי, ולאו דווקא בגירוי שמגיע מבחוץ. הוזכר כי שינויים בפעילות של רשתות מוחיות, ובהן רשת זו, נחקרים בהקשרים של הפרעות פסיכיאטריות. הדוגמה ממחישה שוב את המעבר מהסתכלות על אזור בודד להסתכלות על פעילות מתואמת של רשתות.

מדוע אין עדיין הסבר ביולוגי מלא להפרעות נפשיות?

המחקר הצליח להראות שיש קשרים בין מיקום של פגיעות מוחיות, קישוריות בין אזורים, דפוסי פעילות חשמלית, מערכות הורמונליות, גנטיקה והתפתחות המוח לבין היבטים של ההתנהגות ושל ההפרעות הנפשיות. עם זאת, הקשר בין ממצא מחקרי לבין החוויה הסובייקטיבית של אדם עדיין אינו פשוט, ובמקרים רבים אינו מספיק כדי לקבוע את הסיבה למחלה או לבנות בדיקה אבחנתית מדויקת.

התערבויות ישירות במוח מאפשרות ללמוד הרבה על מנגנונים, אך הן מוגבלות מבחינה אתית בבני אדם. גם כאשר מבצעים רישומים חודרניים במסגרת טיפול רפואי, למשל במקרים מסוימים של אפילפסיה, מטרת ההתערבות היא בראש ובראשונה טיפול במטופל. חקר המוח הפסיכיאטרי מתקדם לכן באמצעות שילוב של מדידות עקיפות בבני אדם, מחקרים קליניים, מחקר בסיסי ומודלים בבעלי חיים.

בעיית הגוף–נפש והמשמעות הרפואית

השאלה כיצד פעילות ביולוגית של מוח יוצרת או מתווכת חוויה סובייקטיבית היא גם שאלה פילוסופית - בעיית הגוף–נפש. בהקשר זה הוזכר המאמר של תומאס נייגל (Thomas Nagel), What Is It Like to Be a Bat?, הבוחן את הקושי להבין חוויה של יצור אחר מן החוץ.

מבחינה רפואית, החקירה הביולוגית מאפשרת לתאר מנגנונים חשובים של מחלות נפש, אך אינה פותרת לבדה את שאלת החוויה האנושית. לכן יש חשיבות להחזיק יחד את המדידה הביולוגית, ההתנהגות והתפקוד הקליני, והדיווח של האדם על החוויה שהוא עובר.

ההבנה המרכזית העולה מהשיעור היא שהפרעות פסיכיאטריות קשורות לפעילות המוח ולרשתות עצביות, אך אינן מצטמצמות למדד מוחי יחיד. חקר המוח מספק כלים להבין בהדרגה את המנגנונים, ובמקביל מחייב זהירות בפרשנות, הכרה במגבלות המחקר והתייחסות לאדם עצמו.