שאלות תרגול נוספות למבחן בגנטיקה

שאלות אלו מבוססות על נושאים שנלמדו בשיעורים ובתרגולים לאורך הסמסטר. נוצרו בסיוע של Claude ובסבירות גבוהה כוללות טעויות ואי דיוקים. אולי בכל זאת יסייעו. בהצלחה!

שאלה 1: הארדי-ויינברג – חישוב שכיחויות

באוכלוסיית שועלים מבודדת (80 פרטים) נמצאה שכיחות הגנוטיפים הבאה עבור צבע כפות הרגליים:

  • BB (כהות): 32 פרטים
  • Bb (ביניים): 40 פרטים
  • bb (בהירות): 8 פרטים

מה שכיחות האלל B באוכלוסייה?

  1. 0.40
  2. 0.50
  3. 0.65
  4. 0.80
פתרון

התשובה הנכונה היא (3) - 0.65.

חישוב:

סך כל האללים = $2 \times 80 = 160$

מספר אללי B:

  • מפרטי BB: $32 \times 2 = 64$
  • מפרטי Bb: $40 \times 1 = 40$
  • סה”כ: $64 + 40 = 104$
\[p = \frac{104}{160} = \boxed{0.65}\]

בדיקה: $q = 1 - p = 1 - 0.65 = 0.35$

שכיחות הטרוזיגוטים צפויה: $2pq = 2 \times 0.65 \times 0.35 = 0.455$ (45.5%)

שכיחות נצפית: $\frac{40}{80} = 0.50$ (50%) — קרוב לצפוי, הפרש קטן.

טיפ למבחן: לחשב שכיחות אללים תמיד מהנוסחה $p = \frac{2 \times \text{HomDom} + \text{Het}}{2N}$

מקור: שיעור 12 – גנטיקה של אוכלוסיות

שאלה 2: הארדי-ויינברג – מחלה צמודת X

ביישוב מבודד בשיווי משקל הרדי-ויינברג נמצאו 18 גברים חולים במחלה רצסיבית צמודת X מתוך מדגם של 1,200 גברים. מהי שכיחות הנשים הנשאיות באוכלוסייה?

  1. 0.015%
  2. 0.0225%
  3. 1.5%
  4. 2.96%
פתרון

התשובה הנכונה היא (4) - 2.96%.

שלב 1 – שכיחות האלל:

בגברים (XY), שכיחות חולים = שכיחות האלל:

\[q = \frac{18}{1200} = 0.015\] \[p = 1 - q = 0.985\]

שלב 2 – שכיחות נשאיות:

נשים נשאיות = הטרוזיגוטיות ($X^A X^a$):

\[2pq = 2 \times 0.985 \times 0.015 = \boxed{0.02955 \approx 2.96\%}\]

למה האחרות שגויות:

  • (1) 0.015 = q, שכיחות האלל, לא שכיחות הנשאיות
  • (2) 0.0225% = $q^2$ = שכיחות נשים חולות (הומוזיגוטיות), לא נשאיות
  • (3) 1.5% = q באחוזים, לא $2pq$

טיפ למבחן: במחלות X-linked, שכיחות חולים בגברים = $q$ ישירות (כי יש להם X אחד).

מקור: שיעור 12 – גנטיקה של אוכלוסיות

שאלה 3: תורשה מיטוכונדריאלית

איזה מהמשפטים הבאים נכון לגבי מחלות מיטוכונדריאליות?

  1. גבר חולה מעביר את המחלה לכל בנותיו אך לא לבניו
  2. אם חולה מעבירה את המחלה בדיוק ל-50% מילדיה
  3. חומרת המחלה יכולה להשתנות בין רקמות שונות באותו חולה בשל Threshold Effect
  4. ל-DNA המיטוכונדריאלי יש כ-20,000 גנים
פתרון

התשובה הנכונה היא (3).

Threshold Effect הוא עקרון מרכזי במחלות מיטוכונדריאליות:

  • נדרש אחוז מינימלי של מיטוכונדריות פגומות כדי שהמחלה תתבטא קלינית
  • הסף משתנה בין רקמות — רקמות עתירות ATP (מוח, שריר, לב, עיניים) רגישות יותר
  • לכן אותו חולה יכול להציג פגיעה נוירולוגית חמורה אבל תפקוד כליות תקין

למה האחרות שגויות:

  • (1) תורשה מיטוכונדריאלית היא אימהית בלבד — גברים חולים לא מעבירים כלל (לא לבנות ולא לבנים). הזרע כמעט לא תורם מיטוכונדריות.
  • (2) אם חולה מעבירה DNA מיטוכונדריאלי לכל ילדיה (בנים ובנות). חומרת המחלה יכולה להשתנות בגלל Heteroplasmy ו-Replicative Segregation, אבל ההעברה היא ל-100%.
  • (4) ל-mtDNA יש רק 37 גנים (13 לחלבוני שרשרת הובלת אלקטרונים, 22 ל-tRNA, 2 ל-rRNA).

מקור: שיעור 5 – תורשה מיטוכונדריאלית

שאלה 4: הטרופלזמיה

מהי הטרופלזמיה (Heteroplasmy)?

  1. מצב שבו לתא יש שני גרעינים שונים
  2. תערובת של DNA מיטוכונדריאלי תקין ומוטנטי באותו תא
  3. מצב שבו כל המיטוכונדריות בתא נושאות את אותה מוטציה
  4. מעבר של DNA גרעיני לתוך המיטוכונדריה
פתרון

התשובה הנכונה היא (2).

הטרופלזמיה = נוכחות של שני סוגי mtDNA (תקין + מוטנטי) באותו תא.

למה זה חשוב קלינית:

  • אחוז ההטרופלזמיה (כמה מהמיטוכונדריות פגומות) משפיע ישירות על חומרת המחלה
  • בזמן חלוקת תאים, המיטוכונדריות מתחלקות באופן רנדומלי בין תאי הבת (Replicative Segregation)
  • לכן ייתכן שתא אחד יקבל יותר מיטוכונדריות פגומות ותא אחר פחות

למה האחרות שגויות:

  • (1) שני גרעינים = לא קשור למיטוכונדריה
  • (3) זה מתאר Homoplasmy — ההיפך מהטרופלזמיה
  • (4) לא תהליך פיזיולוגי מוכר

טיפ למבחן: הטרופלזמיה + Threshold Effect = ההסבר לשונות הקלינית הגדולה במחלות מיטוכונדריאליות.

מקור: שיעור 5 – מיטוכונדריה והטרופלזמיה

שאלה 5: טרנספוזונים

מה ההבדל המרכזי בין DNA Transposons (Class II) לבין Retrotransposons (Class I)?

  1. DNA Transposons עובדים בשיטת Copy and Paste, ואילו Retrotransposons בשיטת Cut and Paste
  2. DNA Transposons משתמשים באנזים Reverse Transcriptase, ואילו Retrotransposons משתמשים בטרנספוזאז
  3. DNA Transposons עובדים בשיטת Cut and Paste, ואילו Retrotransposons עובדים בשיטת Copy and Paste דרך מתווך RNA
  4. שני הסוגים עובדים באותו מנגנון אך על כרומוזומים שונים
פתרון

התשובה הנכונה היא (3).

תכונה DNA Transposons (Class II) Retrotransposons (Class I)
מנגנון Cut and Paste Copy and Paste
אנזים טרנספוזאז Reverse Transcriptase
מתווך DNA ישירות דרך RNA ← cDNA
עותק מקורי נעלם ממקומו נשאר במקומו
מספר עותקים לא משתנה גדל

Retrotransposons עוברים שעתוק ל-RNA, ואז Reverse Transcriptase יוצר cDNA שמשתלב במיקום חדש — העותק המקורי נשאר. זה מסביר למה ~60% מהגנום הוא רצפים חזרתיים.

למה האחרות שגויות:

  • (1) הפוך — DNA Transposons הם Cut and Paste
  • (2) הפוך — RT שייך ל-Retrotransposons, טרנספוזאז ל-DNA Transposons
  • (4) המנגנונים שונים לחלוטין

מקור: שיעור 11 – טרנספוזונים

שאלה 6: Forward vs. Reverse Genetics

חוקר גילה גן חדש ורוצה לברר מה תפקידו. איזו גישת מחקר מתאימה?

  1. Forward Genetics — יצירת עכבר Knockout
  2. Reverse Genetics — מחקר GWAS
  3. Forward Genetics — מחקר GWAS
  4. Reverse Genetics — יצירת עכבר Knockout
פתרון

התשובה הנכונה היא (4).

Reverse Genetics = מגנוטיפ ← לפנוטיפ:

  • יש לנו גן ידוע ← שואלים: מה הוא עושה?
  • שיטות: Knockout, מוטגנזה מכוונת, ביטוי אקטופי, שימוש בטרנספוזונים

Forward Genetics = מפנוטיפ ← לגנוטיפ:

  • יש לנו תכונה/מחלה ← שואלים: איזה גן אחראי?
  • שיטות: GWAS, מוטגנזה אקראית + סריקה

למה האחרות שגויות:

  • (1) Knockout = Reverse, לא Forward
  • (2) GWAS = Forward, לא Reverse
  • (3) נכון ש-GWAS הוא Forward, אך לא מתאים כשכבר יודעים את הגן ורוצים למצוא תפקיד

טיפ למבחן:

  • יש לי מחלה, מחפש גן ← Forward
  • יש לי גן, מחפש תפקיד ← Reverse
מקור: שיעור 11 – שיטות מחקר גנטי שיעור 12

שאלה 7: תאחיזה ורקומבינציה

בהכלאת מבחן נבדקו 1,000 צאצאים. התקבלו התוצאות הבאות:

  • ירוק וחלק: 402
  • צהוב ומשונן: 398
  • ירוק ומשונן: 104
  • צהוב וחלק: 96

מהו המרחק בין שני הגנים?

  1. 10 cM
  2. 20 cM
  3. 40 cM
  4. 50 cM
פתרון

התשובה הנכונה היא (2) - 20 cM.

שלב 1 — זיהוי הורים ורקומביננטים:

הקבוצות הגדולות (402, 398) הם השילובים ההוריים (Parental).

הקבוצות הקטנות (104, 96) הם השילובים הרקומביננטיים — נוצרו מ-Crossing Over.

שלב 2 — חישוב תדירות רקומבינציה:

\[\text{RF} = \frac{\text{רקומביננטים}}{\text{סה"כ}} = \frac{104 + 96}{1000} = \frac{200}{1000} = 0.20 = 20\%\]

שלב 3 — המרחק:

\[\text{מרחק} = 20\text{ cM}\]

(1 cM = 1% תדירות רקומבינציה)

למה האחרות שגויות:

  • (1) 10 cM = 10% רקומבינציה, לא מתאים
  • (3) 40 cM = היה צריך 400 רקומביננטים
  • (4) 50 cM = פיצול חופשי (כאילו על כרומוזומים שונים)

טיפ למבחן:

  • אם RF < 50% ← הגנים בתאחיזה (Linkage)
  • אם RF = 50% ← הגנים על כרומוזומים שונים (או רחוקים מאוד)
  • קבוצות גדולות = הוריים; קבוצות קטנות = רקומביננטים

מקור: תרגול 3 – תאחיזה ורקומבינציה

שאלה 8: אנזימי רסטריקציה ו-SNP

מקטע DNA באורך 1,200 bp מכיל אתר הכרה של EcoRI בדיוק באמצע (ב-600 bp). מוטציה נקודתית (SNP) הורסת את אתר ההכרה. איזה דפוס פסים נראה בהטרוזיגוט לאחר חיתוך ואלקטרופורזה?

  1. פס אחד של 1,200 bp בלבד
  2. שני פסים של 600 bp בלבד
  3. שלושה פסים: 1,200 bp + שני פסים של 600 bp
  4. ארבעה פסים: שני פסים של 1,200 bp + שני פסים של 600 bp
פתרון

התשובה הנכונה היא (3).

הטרוזיגוט נושא שני אללים — אחד תקין ואחד מוטנטי:

אלל אתר EcoRI תוצאה
תקין קיים 2 מקטעים: 600 bp + 600 bp
מוטנטי הרוס מקטע אחד: 1,200 bp

בג’ל רואים שלושה פסים: פס של 1,200 bp (מהאלל המוטנטי) + פס/ים של 600 bp (מהאלל התקין).

        הומו-תקין  |  הטרוזיגוט  |  הומו-מוטנטי
1200bp     -       |     ████     |     ████
 600bp    ████     |     ████     |      -

למה האחרות שגויות:

  • (1) זה היה דפוס של הומוזיגוט מוטנטי בלבד
  • (2) זה היה דפוס של הומוזיגוט תקין בלבד
  • (4) אין “ארבעה פסים” — הפסים הזהים (600+600) מתמזגים לפס אחד עבה יותר

טיפ למבחן: הטרוזיגוט תמיד מראה שילוב של שני הדפוסים = יותר פסים.

מקור: תרגול 3 – אנזימי רסטריקציה ו-SNP

שאלה 9: VNTR ו-PCR

באזור VNTR יש רצף חזרתי באורך 20 bp. משני צידי ה-VNTR יש רצפי פריימר באורך 100 bp כל אחד. אם לפרט יש אלל אחד עם 7 חזרות ואלל שני עם 14 חזרות, מה הגדלים שנראה לאחר PCR?

  1. 340 bp ו-480 bp
  2. 140 bp ו-280 bp
  3. 240 bp ו-380 bp
  4. 540 bp ו-680 bp
פתרון

התשובה הנכונה היא (1).

חישוב:

גודל מוצר PCR = רצפי פריימר + (מספר חזרות × גודל חזרה)

אלל עם 7 חזרות:

\[100 + (7 \times 20) + 100 = 100 + 140 + 100 = \boxed{340 \text{ bp}}\]

אלל עם 14 חזרות:

\[100 + (14 \times 20) + 100 = 100 + 280 + 100 = \boxed{480 \text{ bp}}\]

למה VNTR שימושי לזיהוי פלילי:

  • פולימורפי מאוד — הרבה אללים שונים באוכלוסייה
  • לכל אדם שילוב ייחודי של אורכי VNTR
  • תורשה יציבה ואמינה

מקור: תרגול 3 – VNTR ו-PCR

שאלה 10: חדירות (Penetrance) לעומת ביטויות (Expressivity)

אישה נושאת מוטציה דומיננטית למחלת Cleft-hand/foot. החדירות של המחלה היא 70%. מה ההסתברות שבנה יירש את המוטציה אך לא יפתח סימנים קליניים?

  1. 15%
  2. 30%
  3. 35%
  4. 50%
פתרון

התשובה הנכונה היא (1) - 15%.

שלב 1 — הסתברות שהבן יירש:

מחלה דומיננטית, האם $Aa$, האב $aa$:

\[P(\text{ירושת המוטציה}) = \frac{1}{2} = 50\%\]

שלב 2 — בהינתן שירש, הסתברות שלא יפתח:

חדירות = 70%, כלומר 30% מהנשאים לא מפתחים קליניקה.

שלב 3 — חישוב כולל:

\[P(\text{נשא ללא סימנים}) = \frac{1}{2} \times 0.30 = \boxed{0.15 = 15\%}\]

הבהרת מונחים:

מונח הגדרה
Penetrance האם המוטציה תתבטא בכלל (כן/לא)
Expressivity אם כן — עד כמה חמור הביטוי

דוגמה: Neurofibromatosis — חדירות ~100% (כמעט כולם מפתחים), אבל Expressivity משתנה (חלק עם כתמים בלבד, חלק עם גידולים חמורים).

מקור: שיעור 4 – חדירות וביטויות שיעור 5 – חישובי בייס

שאלה 11: אנטיציפציה (Anticipation)

מהי תופעת אנטיציפציה במחלות הרחבת חזרות כמו הנטינגטון?

  1. המחלה מדלגת על דור אחד ומופיעה שוב בדור הבא
  2. המחלה הופכת קלה יותר מדור לדור
  3. המחלה מתחילה בגיל מוקדם יותר ובחומרה גדולה יותר מדור לדור
  4. המחלה מופיעה רק בזכרים
פתרון

התשובה הנכונה היא (3).

אנטיציפציה = החמרה מדור לדור במחלות הרחבת חזרות (Trinucleotide Repeat Expansion):

  • מספר החזרות גדל מדור לדור
  • גיל הופעה מוקדם יותר
  • תסמינים חמורים יותר

דוגמאות:

מחלה חזרה תקין Premutation מחלה
הנטינגטון CAG 10-26 27-35 >40
Fragile X CGG <55 55-200 >200

הנטינגטון:

  • תנועות כוריאיפורמיות, דמנציה, הפרעות פסיכיאטריות
  • ככל שיותר חזרות CAG ← גיל הופעה מוקדם יותר

Fragile X:

  • הסיבה השכיחה ביותר לפיגור שכלי תורשתי
  • מאפיינים: ראש גדול, אוזניים גדולות, אשכים גדולים (בגברים)

למה האחרות שגויות:

  • (1) דילוג על דור = מתאר יותר לרצסיבי, לא אנטיציפציה
  • (2) הפוך — המחלה מחמירה, לא מתקלה
  • (4) לא קשור למין

מקור: שיעור 4 – מחלות הרחבת חזרות

שאלה 12: Haploinsufficiency לעומת Dominant Negative

מה ההבדל בין Haploinsufficiency לבין Dominant Negative כמנגנון דומיננטי?

  1. ב-Haploinsufficiency החלבון הפגום מפריע לתקין; ב-Dominant Negative אין מספיק חלבון
  2. ב-Haploinsufficiency 50% חלבון לא מספיק לתפקוד תקין; ב-Dominant Negative החלבון הפגום מפריע לפעילות החלבון התקין
  3. שניהם אותו מנגנון עם שמות שונים
  4. ב-Haploinsufficiency המוטציה רצסיבית; ב-Dominant Negative המוטציה דומיננטית
פתרון

התשובה הנכונה היא (2).

שני מנגנונים שונים שבהם מוטציה באלל אחד גורמת למחלה דומיננטית:

מנגנון הסבר דוגמה
Haploinsufficiency 50% חלבון לא מספיק לתפקוד תקין OI Type I (קולגן)
Dominant Negative החלבון הפגום מפריע באופן פעיל לחלבון התקין OI Type II (קולגן)

Osteogenesis Imperfecta (OI) — דוגמה קלאסית לשני המנגנונים באותה מחלה:

  • Type I (קל): Haploinsufficiency — אלל אחד לא מייצר קולגן, אלל שני מייצר 50%. עצמות שבירות אבל מצב קל יחסית.
  • Type II (קטלני): Dominant Negative — החלבון הפגום משתלב בסיבי קולגן ומשבש את כל המבנה. גם ה-50% שנוצרו מהאלל התקין נפגעים.

למה האחרות שגויות:

  • (1) הפוך
  • (3) מנגנונים שונים לגמרי
  • (4) שניהם דומיננטיים!

מקור: שיעור 4 – מנגנוני דומיננטיות

שאלה 13: גנטיקה התפתחותית – מורפוגנים

מה תפקידם של מורפוגנים בהתפתחות העוברית?

  1. הם יוצרים עותקים של DNA בזמן חלוקת תאים
  2. הם מולקולות סיגנל שיוצרות גרדיאנט ריכוזים וקובעות גורל תאים
  3. הם חלבונים שמשמידים תאים פגומים
  4. הם אנזימים שמבצעים שחלוף (Crossing Over)
פתרון

התשובה הנכונה היא (2).

מורפוגנים הם חלבוני סיגנל שמופרשים ממקור מסוים ויוצרים גרדיאנט ריכוזים:

  • קרוב למקור = ריכוז גבוה ← מפעילים גנים מסוימים
  • רחוק מהמקור = ריכוז נמוך ← מפעילים גנים אחרים

דוגמאות מזבוב פירות (Drosophila):

  • Bicoid — מורפוגן ראש: ריכוז גבוה בקדמת העובר
  • Caudal — מורפוגן זנב: ריכוז גבוה בחלק האחורי

שלושת התהליכים המקבילים בהתפתחות עוברית:

  1. חלוקה מוגברת — הכפלה מהירה של תאים
  2. התמיינות (Differentiation) — תאים מקבלים תפקידים ספציפיים
  3. מורפוגנזה — יצירת צורת הגוף וארגון האיברים

גנים הומיאוטיים (Hox):

  • קובעים את צירי הגוף — “מה הולך לאן”
  • שמורים מאוד באבולוציה (מזבובים ועד בני אדם)
  • מוטציה ב-Hox יכולה לגרום לגפה לצמוח במיקום הלא נכון

מקור: שיעור 11 – גנטיקה התפתחותית

שאלה 14: תאי גזע ופוטנציאל התמיינות

סדרו מפוטנציאל ההתמיינות הגבוה ביותר לנמוך ביותר:

  1. Multipotent ← Pluripotent ← Totipotent
  2. Totipotent ← Multipotent ← Pluripotent
  3. Totipotent ← Pluripotent ← Multipotent
  4. Pluripotent ← Totipotent ← Multipotent
פתרון

התשובה הנכונה היא (3).

רמה הגדרה דוגמה
Totipotent יכול להתחלק לכל סוגי התאים כולל שליה זיגוטה (ביצית מופרית)
Pluripotent יכול להתחלק לרוב סוגי התאים (לא שליה) תאי ICM בבלסטוציסט
Multipotent יכול להתחלק למספר סוגי תאים בתוך רקמה תאי גזע המטופויאטיים (מח עצם)
Tissue-specific תא בוגר עם תפקיד ספציפי תא דם אדום, נוירון

הסדר מגבוה לנמוך:

\[\text{Totipotent} > \text{Pluripotent} > \text{Multipotent} > \text{Tissue-specific}\]

דוגמה קלינית: תאי גזע ממח העצם הם Multipotent — יכולים להתמיין לכל סוגי תאי הדם (אדומים, לבנים, טסיות) אבל לא לנוירונים או תאי שריר.

מקור: שיעור 11 – גנטיקה התפתחותית ותאי גזע

שאלה 15: הרכב הגנום האנושי

מתוך הגנום האנושי כולו, כמה אחוז מקודד לחלבונים?

  1. כ-25%
  2. כ-10%
  3. כ-1.5%
  4. כ-60%
פתרון

התשובה הנכונה היא (3) - כ-1.5%.

הרכב הגנום האנושי:

רכיב אחוז
רצפים מקודדים (אקסונים) ~1.5%
רצפים חזרתיים ~60%
רצפי בקרה (אינטרונים, פרומוטורים, אנהנסרים) משתנה
רצפים לא מוכרים משתנה

תובנה חשובה: רק 1.5% מה-DNA שלנו מקודד לחלבונים. עם זאת, חלקים רבים מהרצף ה”לא-מקודד” ממלאים תפקידים חיוניים בבקרת ביטוי גנים (כמו lncRNA, XIST לאינאקטיבציית X).

למה האחרות שגויות:

  • (1) 25% = הערכת יתר גדולה
  • (2) 10% = עדיין יותר מדי
  • (4) ~60% = שכיחות רצפים חזרתיים, לא מקודדים

טיפ למבחן: 1.5% מקודד. ~60% חזרתי. הנתונים האלה אוהבים לשאול עליהם.

מקור: שיעור 11 – ריצוף הגנום האנושי

שאלה 16: חישוב בייסיאני – עדכון נשאות X-linked

אישה שאביה חולה במחלה X-linked רצסיבית. יש לה 4 בנים בריאים. מה ההסתברות שהיא נשאית?

  1. 1/2
  2. 1/16
  3. 1/17
  4. 1/9
פתרון

רגע — שימו לב לנתון הקריטי: אביה חולה.

אם אביה חולה ($X^a Y$), אז הוא העביר לה $X^a$. בוודאות.

  • היא קיבלה $X^a$ מאביה
  • היא קיבלה $X^H$ מאמה (אחרת הייתה חולה)
  • לכן היא בוודאות $X^H X^a$ = נשאית
\[P(\text{נשאית}) = \boxed{1} = 100\%\]

4 הבנים הבריאים לא משנים! הגנוטיפ שלה נקבע בוודאות מהמידע על אביה.

מתי כן צריך בייס?

אם הנתון היה: “אמה נשאית” (ולא “אביה חולה”):

  • Prior: $P(\text{נשאית}) = 1/2$
  • Conditional: $P(4 \text{ בנים בריאים} \mid \text{נשאית}) = (1/2)^4 = 1/16$
  נשאית (1/2) לא נשאית (1/2)
4 בנים בריאים $(1/2)^4 = 1/16$ $1$
Joint $1/32$ $1/2$
\[P(\text{נשאית} \mid 4 \text{ בנים בריאים}) = \frac{1/32}{1/32 + 1/2} = \frac{1}{17}\]

טיפ למבחן:

  • אם אב חולה ב-X-linked רצסיבי ← הבת בוודאות נשאית (אין צורך בבייס!)
  • אם אם נשאית ← סיכוי 1/2 להיות נשאית ← אז מפעילים בייס עם הבנים הבריאים

מקור: שיעור 5 – חישובי בייס

נקודה חשובה: השאלה הזו היא “מלכודת” נפוצה במבחנים. אם אביה חולה, אין צורך בבייס — היא בוודאות נשאית. בייס רלוונטי רק כשיש אי-ודאות לגבי הגנוטיפ.

שאלה 17: סוגי דם – קו-דומיננטיות

מערכת סוגי הדם MN היא דוגמה לקו-דומיננטיות. בהכלאה של MN × NN, מה הסיכוי לצאצא עם פנוטיפ M?

  1. 0%
  2. 25%
  3. 50%
  4. 100%
פתרון

התשובה הנכונה היא (1) - 0%.

בקו-דומיננטיות, לכל גנוטיפ יש פנוטיפ ייחודי:

גנוטיפ פנוטיפ
$L^M L^M$ M
$L^M L^N$ MN
$L^N L^N$ N

הכלאה: MN × NN = $L^M L^N \times L^N L^N$

  $L^N$ (מהורה NN) $L^N$ (מהורה NN)
$L^M$ (מהורה MN) $L^M L^N$ (MN) $L^M L^N$ (MN)
$L^N$ (מהורה MN) $L^N L^N$ (N) $L^N L^N$ (N)

תוצאה: 1/2 MN + 1/2 N

אי אפשר לקבל פנוטיפ M ($L^M L^M$) כי שום הורה לא תורם שני אללי $L^M$.

\[P(M) = P(L^M L^M) = \boxed{0\%}\]

ההבדל בין קו-דומיננטיות לחצי-דומיננטיות:

  קו-דומיננטיות חצי-דומיננטיות
הטרוזיגוט שני הפנוטיפים במלואם פנוטיפ ביניים
דוגמה AB בסוגי דם (A וגם B) פרח ורוד (לא אדום ולא לבן)
מקור: שיעור 6 – תורשה לא מנדלית תרגול 1

שאלה 18: מוזאיציזם

אם הורה בריא מביא לעולם שני ילדים חולים במחלה דומיננטית (שלא קיימת בשאר המשפחה), מה ההסבר הסביר ביותר?

  1. מוטציה De Novo בכל ילד בנפרד
  2. Germline Mosaicism בהורה
  3. חדירות של 100%
  4. טעות באבחנה
פתרון

התשובה הנכונה היא (2) - Germline Mosaicism.

Germline Mosaicism = המוטציה קיימת בחלק מתאי הנבט (Germ cells) של ההורה, אבל לא בתאים הסומטיים שלו.

  • ההורה נראה בריא לחלוטין (אין מוטציה בתאי הגוף שלו)
  • אבל חלק מתאי הזרע/הביצית נושאים את המוטציה
  • לכן הוא יכול להעביר את המוטציה לכמה ילדים

למה לא De Novo (תשובה 1)?

מוטציה De Novo מתרחשת באופן אקראי ונדיר. שני ילדים עם אותה מוטציה דומיננטית באופן בלתי תלוי — סטטיסטית כמעט בלתי אפשרי.

ההבדל בין סוגי מוזאיציזם:

סוג מיקום המוטציה ביטוי בהורה העברה לדור הבא
Somatic חלק מתאי הגוף ביטוי קל/חלקי לא
Germline חלק מתאי הנבט ללא ביטוי כן

חשיבות קלינית: גם אם בדיקת דם של ההורה תצא תקינה (בדיקת תאים סומטיים), עדיין יש סיכון להעברה — כי המוטציה בתאי הנבט בלבד.

מקור: שיעור 4 – De Novo ומוזאיציזם

שאלה 19: Loss of Function לעומת Gain of Function

מה נכון לגבי מוטציות Gain of Function?

  1. הן בדרך כלל רצסיביות כי צריך ששני האללים יהיו פגומים
  2. הן בדרך כלל דומיננטיות כי החלבון מקבל פעילות חדשה/מוגברת שמספיק עותק אחד שלה לגרום לנזק
  3. הן גורמות תמיד לאובדן מוחלט של פעילות החלבון
  4. הן מופיעות רק במחלות רצסיביות X-linked
פתרון

התשובה הנכונה היא (2).

סוג מוטציה מנגנון דפוס תורשה
Loss of Function אובדן פעילות בד”כ רצסיבי (העותק השני מפצה)
Gain of Function עודף פעילות / פעילות חדשה בד”כ דומיננטי (מספיק עותק אחד)

דוגמה ל-Gain of Function:

אכונדרופלזיה (Achondroplasia):

  • מוטציה G380R בגן FGFR3
  • הקולטן פעיל יתר על המידה ← מעכב צמיחת סחוס
  • 80% De Novo, Hot Spot ← אותה מוטציה ב-90% מהמקרים
  • קשר ישיר לגיל האב — תאי זרע מצטברות בהם מוטציות לאורך השנים

למה האחרות שגויות:

  • (1) Gain of Function הן דומיננטיות, לא רצסיביות
  • (3) Gain of Function = תוספת פעילות, לא אובדן
  • (4) מופיעות בכל דפוסי התורשה

מקור: שיעור 4 – מנגנוני דומיננטיות

שאלה 20: GWAS – מקורלציה לסיבתיות

במחקר GWAS נמצא שוריאנט גנטי X מופיע ב-40% מהאנשים עם השמנה לעומת 15% בלבד בקבוצת הביקורת. מה לא ניתן להסיק מתוצאה זו?

  1. יש קורלציה בין הוריאנט להשמנה
  2. הוריאנט מהווה גורם סיכון להשמנה
  3. הוריאנט גורם להשמנה באופן ישיר
  4. הוריאנט שכיח יותר באוכלוסיית ההשמנה
פתרון

התשובה הנכונה היא (3) — לא ניתן להסיק סיבתיות מ-GWAS.

מה GWAS כן מספק:

  • קורלציה בין אתרים גנטיים לפנוטיפים ← (1) ✓
  • זיהוי גורמי סיכון ← (2) ✓
  • שכיחות שונה בין קבוצות ← (4) ✓

מה GWAS לא מספק:

  • קשר סיבתי ישיר ← (3) ✗
  • ייתכן שהאתר שנמצא קשור דרך Linkage Disequilibrium לגן אחר
  • ייתכן שהוא משפיע דרך אפיסטזיס (אינטראקציה עם גנים אחרים)
  • בתכונות מורכבות, גן בודד הוא גורם סיכון ולא גורם דטרמיניסטי

איך מוכיחים סיבתיות?

שילוב גישות:

  1. GWAS מזהה קורלציה (Forward Genetics)
  2. יצירת מודל בעלי חיים (Knockout, CRISPR) ← Reverse Genetics
  3. Mendelian Randomization — שימוש בוריאנט כמשתנה אינסטרומנטלי
  4. מחקרי תאומים — הפרדת תורשה מסביבה
מקור: שיעור 11 – GWAS שיעור 12 – תכונות מורכבות

כלל חשוב למבחן: GWAS = קורלציה ≠ סיבתיות. כדי להוכיח סיבתיות צריך Reverse Genetics (Knockout, CRISPR) או Mendelian Randomization.

שאלות תרגול נוספות - סט ב’

שאלות מבוססות על שיעורים 3, 5, 8–13: ציטוגנטיקה, ריפוי גני, CRISPR, שיטות אבחון, וגנטיקה קלינית.

שאלה 21: אי-הפרדה כרומוזומלית (Non-disjunction)

אי-הפרדה כרומוזומלית במיוזה I תיצור:

  1. שתי גמטות תקינות ושתי גמטות לא תקינות
  2. ארבע גמטות תקינות
  3. ארבע גמטות לא תקינות — שתיים עם כרומוזום עודף ושתיים עם חסר
  4. גמטה אחת עם כרומוזום עודף ושלוש תקינות
פתרון

התשובה הנכונה היא (3).

במיוזה I — הכרומוזומים ההומולוגיים נכשלים בהיפרדות:

  • שני הכרומוזומים ההומולוגיים הולכים לאותו צד
  • כל ארבע הגמטות לא תקינות:
    • 2 גמטות עם n+1 כרומוזומים
    • 2 גמטות עם n-1 כרומוזומים

ההבדל ממיוזה II:

במיוזה II — הכרומטידות האחיות נכשלות בהיפרדות:

  • רק 2 גמטות מושפעות (אחת n+1, אחת n-1)
  • 2 גמטות נשארות תקינות (n)
  מיוזה I מיוזה II
מה נכשל הומולוגיים כרומטידות אחיות
גמטות תקינות 0 מתוך 4 2 מתוך 4
גמטות לא תקינות 4 מתוך 4 2 מתוך 4

טיפ למבחן: אם שואלים “כמה גמטות תקינות” — מיוזה I = אף אחת, מיוזה II = שתיים.

מקור: שיעור 3 – ציטוגנטיקה ואנאופלואידיה

שאלה 22: תסמונת דאון – מנגנונים

איזה מהבאים לא גורם לתסמונת דאון?

  1. טריזומיה חופשית (47,XX,+21)
  2. טרנסלוקציה רוברטסונית 14;21
  3. מוזאיציזם — חלק מהתאים 47 וחלק 46
  4. מונוזומיה 21
פתרון

התשובה הנכונה היא (4) — מונוזומיה 21 לא גורמת לדאון.

מונוזומיה = חסר כרומוזום. מונוזומיה אוטוזומלית היא קטלנית ולא תואמת חיים (למעט מונוזומיה X — תסמונת טרנר).

שלוש הדרכים לתסמונת דאון:

מנגנון שכיחות הסבר
טריזומיה חופשית ~95% אי-הפרדה במיוזה ← 3 עותקים של כרומוזום 21
טרנסלוקציה ~4% חומר מכרומוזום 21 מחובר לכרומוזום אחר (לרוב 14)
מוזאיציזם ~1% חלק מהתאים טריזומיים, חלק תקינים

מאפיינים קליניים:

  • עיכוב התפתחותי (IQ 25-70)
  • היפוטוניה (רפיון שרירים)
  • מומי לב מולדים (40-50%)
  • קו סימיאני בכף היד
  • סיכון מוגבר ללוקמיה (פי 10-20)
  • אלצהיימר מוקדם (גן APP על כרומוזום 21)

מקור: שיעור 3 – שינויים מספריים בכרומוזומים

שאלה 23: השוואת תסמונות כרומוזומי מין

איזה קריוטיפ מתאים לתסמונת קליינפלטר?

  1. 45,X
  2. 47,XXY
  3. 47,XYY
  4. 47,XXX
פתרון

התשובה הנכונה היא (2) - 47,XXY.

השוואת תסמונות כרומוזומי מין:

תסמונת קריוטיפ מין מאפיינים עיקריים
טרנר 45,X נקבה קומה נמוכה, דיסגנזה שחלות, צוואר עם קפלי עור, Coarctation of Aorta
קליינפלטר 47,XXY זכר גובה מעל הממוצע, היפוגונדיזם, אשכים קטנים, עקרות, גינקומסטיה
סופר-זכר 47,XYY זכר גובה מעל הממוצע, פוריות תקינה, אקנה חמורה
טריזומיה X 47,XXX נקבה פנוטיפ תקין ברוב המקרים, פוריות תקינה

נקודות מפתח לקליינפלטר:

  • שכיחות: 1:1,000 לידות זכרים
  • X נוסף = עודף גנים מכרומוזום X שלא עוברים אינאקטיבציה מלאה
  • אזואוספרמיה (היעדר תאי זרע) ← עקרות
  • טיפול: טסטוסטרון, ואפשר טיפולי פוריות (ביופסיה מאשך)
מקור: שיעור 3 – תסמונות כרומוזומי מין שיעור 5

שאלה 24: Noonan לעומת Turner

ילדה עם קומה נמוכה, צוואר רחב, ואוזניים נמוכות. באקו לב נמצא Pulmonic Stenosis. מה האבחנה הסבירה?

  1. תסמונת טרנר (45,X) — כי יש קומה נמוכה וצוואר רחב
  2. תסמונת Noonan — כי מום הלב מתאים
  3. תסמונת דאון — כי יש קומה נמוכה
  4. תסמונת אדוארדס — כי יש מום לב
פתרון

התשובה הנכונה היא (2) - Noonan.

המפתח הוא מום הלב:

תסמונת מום לב אופייני
Turner Coarctation of Aorta (היצרות אאורטה)
Noonan Pulmonic Stenosis (היצרות מסתם ריאתי)

Noonan = “ה-Turner האוטוזומלי”:

  • מאפיינים פנוטיפיים דומים לטרנר (קומה נמוכה, צוואר רחב, אוזניים נמוכות)
  • אבל: Noonan = מוטציה אוטוזומלית (לרוב PTPN11 במסלול RAS-MAPK)
  • Turner = מונוזומיה X (45,X)
  • Noonan מופיעה בשני המינים, Turner רק בנקבות

Noonan שייכת לקבוצת ה-RASopathies (Locus Heterogeneity):

  • PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS ועוד
  • כל הגנים על אותו Pathway — RAS-MAPK

מקור: שיעור 13 – גנטיקה קלינית

שאלה 25: דושן לעומת בקר

מה ההבדל המרכזי בין דושן (DMD) לבקר (BMD)?

  1. דושן X-linked ובקר אוטוזומלי
  2. בדושן יש חלבון קצר, בבקר אין חלבון כלל
  3. בדושן אין דיסטרופין כלל, בבקר יש דיסטרופין קצר/לא תקין
  4. בקר חמור יותר מדושן
פתרון

התשובה הנכונה היא (3).

דיסטרופין = חלבון שמחבר בין היחידה המתכווצת לממברנת תא השריר. בלי דיסטרופין — התא לא יציב ומתפרק.

  דושן (DMD) בקר (BMD)
חלבון אין כלל יש, אבל קצר/לא תקין
סוג מוטציה Deletion/Frameshift In-frame deletion
חומרה חמור קל יותר
כיסא גלגלים בגיל 12 עדיין הולכים בגיל 20+
CPK עשרות אלפים גבוה אבל פחות

סימנים קליניים בדושן:

  • Gower sign — הילד “מטפס על עצמו” כדי לקום (חולשת שרירי ירכיים)
  • Pseudohypertrophy — נראה כאילו שרירי שוק גדולים, אבל זו החלפה לשומן
  • קרדיומיופתיה ובעיות נשימה

נשאיות (נשים Carrier):

  • יכולות להיות סימפטומטיות (בגלל X inactivation לא אקראית)
  • CPK מעט גבוה
  • סיכון לקרדיומיופתיה

מקור: שיעור 5 – מחלות X-linked

שאלה 26: CRISPR-Cas9 — מנגנון

מה לא נכון לגבי מנגנון CRISPR-Cas9?

  1. Cas9 הוא אנדונוקלאז שחותך את שני גדילי ה-DNA
  2. Guide RNA מכוון את Cas9 לאתר המטרה הספציפי
  3. Cas9 יכול לחתוך רק באתרי הכרה קבועים כמו אנזימי רסטריקציה
  4. כדי לתקן רצף (ולא רק להשתיק) צריך להוסיף תבנית (Template)
פתרון

התשובה הנכונה (= לא נכון) היא (3).

ההבדל הקריטי בין CRISPR לאנזימי רסטריקציה:

  אנזימי רסטריקציה CRISPR-Cas9
ספציפיות אתר הכרה קבוע (4-8 bp) כל רצף שה-Guide RNA מכוון אליו
גמישות לא ניתן לשינוי ניתן לתכנת לכל מטרה
מקור חיידקים שונים מערכת חיסונית חיידקית

שלושת רכיבי CRISPR:

  1. Cas9 — אנדונוקלאז שחותך שני גדילים (Double Strand Break)
  2. Tracer RNA — חיוני לפעילות Cas9
  3. CRISPR RNA — מכוון למטרה

ג’ניפר דאודנה (2013) איחדה את שני ה-RNA ל-Guide RNA אחד ← פישטה את המערכת לשני רכיבים בלבד.

שני שימושים:

  • השתקת גן — חיתוך בלבד, תיקון שגוי ע”י NHEJ
  • תיקון רצף — חיתוך + תבנית (Template) ← רקומבינציה הומולוגית

מקור: שיעור 13 – CRISPR

שאלה 27: ריפוי גני — בחירת וקטור

רוצים להכניס גן מדווח לתאי עצב (שאינם מתחלקים). באיזה וקטור נשתמש?

  1. רטרו-וירוס פשוט (Simple Retrovirus)
  2. רטרו-וירוס מורכב (לנטי-וירוס)
  3. ליפוזומים בלבד
  4. אדנו-וירוס
פתרון

התשובה הנכונה היא (2) — לנטי-וירוס (רטרו-וירוס מורכב).

וקטור תאים מתחלקים תאים שאינם מתחלקים אינטגרציה
רטרו-וירוס פשוט (MLV) ✓ ✗ כן
לנטי-וירוס (מבוסס HIV) ✓ ✓ כן
אדנו-וירוס ✓ ✓ לא (זמני)
ליפוזומים ✓ ✓ לא (זמני)

למה רטרו-וירוס פשוט לא עובד?

רטרו-וירוס פשוט צריך שמעטפת הגרעין תתפרק (= מיטוזה) כדי לגשת ל-DNA ולבצע אינטגרציה. תאי עצב לא מתחלקים ← אין מיטוזה ← לא יכול להיכנס לגרעין.

למה לנטי-וירוס כן עובד?

ללנטי-וירוס יש מנגנוני ייבוא פעיל לגרעין — הוא יכול לחדור דרך הנקבוביות של מעטפת הגרעין גם בלי שהיא מתפרקת.

דוגמה קלינית: CAR-T (אמילי ווייטהד)

  • HIV מהונדס שימש כוקטור להכנסת גן CAR לתאי T
  • הווירוס “רוקן” מהאזורים הפתוגניים
  • תאי T הונדסו לזהות ולתקוף CD19 על תאי סרטן

מקור: שיעור 13 – ריפוי גני

שאלה 28: שיטות Blotting

חוקר רוצה לבדוק האם חלבון מסוים מיוצר ברקמת לב. באיזו שיטה ישתמש?

  1. Southern Blot
  2. Northern Blot
  3. Western Blot
  4. PCR
פתרון

התשובה הנכונה היא (3) - Western Blot.

הכלל הפשוט לזכירה (SNoW DRoP):

שיטה מה בודקת מולקולה
Southern DNA DNA
Northern RNA RNA
Western Protein חלבון

SNoW = Southern, Northern, Western DRoP = DNA, RNA, Protein

מתי משתמשים בכל שיטה:

  • Southern Blot — בדיקת רצף DNA ספציפי, דליציות גדולות, RFLP
  • Northern Blot — האם גן מתבטא ברקמה מסוימת (= האם יש mRNA)
  • Western Blot — האם חלבון מיוצר, בכמה, ובאיזה גודל

למה לא PCR (תשובה 4)?

PCR בודק DNA — הוא יגלה אם הגן קיים, אבל לא אם החלבון מיוצר. גן יכול להיות קיים ולא להתבטא ברקמה מסוימת.

מקור: שיעור 8 – שיטות אבחון מולקולריות

שאלה 29: NGS — Coverage לעומת Depth

מה ההבדל בין Coverage ל-Depth בריצוף NGS?

  1. Coverage = כמה פעמים נקרא כל נוקלאוטיד; Depth = אחוז הגנום שרוצף
  2. Coverage = האם כל האזור רוצף; Depth = כמה פעמים נקראה כל עמדה
  3. שניהם אותו דבר עם שמות שונים
  4. Coverage רלוונטי רק ל-Exome ו-Depth רלוונטי רק ל-Genome
פתרון

התשובה הנכונה היא (2).

מונח שאלה דוגמה
Coverage האם ריצפתי את כל האזור? אם Probe לא תפס אזור מסוים — אין Coverage שם
Depth כמה פעמים ריצפתי כל עמדה? אם ראיתי נוקלאוטיד 30 פעמים — Depth = 30x

למה Depth חשוב?

אם ראיתי אות פעם אחת בלבד — אולי זו טעות טכנית. אם ראיתי אותה 30 פעמים — אני בטוחה שזו האות הנכונה.

סטנדרט מינימלי: 20x — לפחות 20 קריאות בכל עמדה.

איך מזהים הטרוזיגוט?

אם ב-Depth של 30x רואים:

  • 15 קריאות T + 15 קריאות C ← הטרוזיגוט (אלל אחד T, אלל אחד C)
  • 30 קריאות T ← הומוזיגוט

מקור: שיעור 8 – NGS ומדדי איכות

שאלה 30: Panel לעומת Exome לעומת Genome

מה נכון לגבי Whole Exome Sequencing (WES)?

  1. מרצף את כל הגנום כולל אינטרונים
  2. מרצף רק את האזור המקודד — כ-1% מהגנום
  3. מרצף רק רשימת גנים ספציפית למחלה
  4. מרצף רק כרומוזומי מין
פתרון

התשובה הנכונה היא (2).

בדיקה מה מרוצף אחוז מהגנום כמות וריאנטים יתרון
Panel רשימת גנים ספציפית מעט מאוד מעט ממוקד, זול
WES (Exome) כל האזור המקודד ~1% ~100,000 מאזן בין היקף לעלות
WGS (Genome) הכל 100% הרבה מאוד מקיף, מהיר (ללא Capture)

למה Exome פופולרי?

רוב המוטציות שגורמות למחלות מונוגניות נמצאות באקסונים (אזורים מקודדים). לכן ריצוף 1% מהגנום תופס את רוב המוטציות הרלוונטיות — במחיר נמוך בהרבה מ-Genome.

מתי WGS עדיף?

  • BabySeq (תינוקות בטיפול נמרץ) — כי WGS מהיר יותר (מדלג על שלב ה-Capture)
  • כשחושדים במוטציות מחוץ לאקסום (אינטרונים, רגולטורים)

האתגר: מ-100,000 וריאנטים ב-Exome, צריך למצוא את האחד שגורם למחלה.

מקור: שיעור 8 – סוגי בדיקות NGS

שאלה 31: סיווג וריאנטים — ACMG

מהו VUS (Variant of Unknown Significance)?

  1. וריאנט שנקבע כגורם מחלה
  2. וריאנט שנקבע כשפיר
  3. וריאנט שאין מספיק מידע כדי לקבוע אם הוא גורם מחלה או שפיר
  4. וריאנט שנמצא רק בגברים
פתרון

התשובה הנכונה היא (3).

סולם ACMG:

סיווג ודאות פעולה
Pathogenic >99% מדווחים, משפיע על טיפול
Likely Pathogenic ~90% מדווחים, מתייחסים כפתוגני
VUS לא ידוע מדווחים, אבל לא פועלים על פיו
Likely Benign ~90% לרוב לא מדווחים
Benign >99% לא מדווחים

הנקודה הקריטית שהמרצה הדגישה:

VUS לא שווה אבחנה! רופאים רבים רואים “נמצא שינוי גנטי” וחושבים שזו ההבחנה — אבל VUS אומר “לא יודעים”.

למה בכל זאת מדווחים VUS?

כי בעתיד עשוי להצטבר מידע (עוד חולים, מחקרים חדשים) שיאפשר לסווג אותו מחדש.

הראיה החזקה ביותר לסיווג:

שכיחות באוכלוסייה — אם וריאנט מופיע ב->0.5% מהאוכלוסייה (במאגר gnomAD), הוא כנראה לא גורם מחלה נדירה.

מקור: שיעור 8 – Variant Classification

שאלה 32: De Novo כראיה

מדוע מוטציה De Novo (שקיימת בילד אך לא בהורים) נחשבת ראיה חזקה לפתוגניות?

  1. כי מוטציות De Novo תמיד גורמות למחלה
  2. כי ההופעה הספונטנית של מוטציה חדשה במקביל להופעת מחלה מעלה מאוד את הסבירות לקשר
  3. כי מוטציות De Novo נובעות תמיד מאב מבוגר
  4. כי מוטציות מורשות תמיד שפירות
פתרון

התשובה הנכונה היא (2).

הלוגיקה:

מוטציה שלא עברה בתורשה = נוצרה ספונטנית באותו הריון. העובדה שהתרחשה בדיוק מוטציה חדשה, ובדיוק הילד חולה — הסבירות שזה מקרי היא נמוכה מאוד.

בסולם ACMG: De Novo = 4 נקודות (Strong Evidence).

למה האחרות שגויות:

  • (1) לא תמיד — יש גם מוטציות De Novo שפירות
  • (3) לא בהכרח. קשר לגיל האב נכון בחלק מהמקרים (כמו אכונדרופלזיה), אבל לא תמיד
  • (4) שגוי — מוטציות מורשות יכולות גם הן להיות פתוגניות

ההיפך גם נכון:

אם מוטציה מורשת מהורה בריא במחלה דומיננטית חמורה — זו ראיה חזקה ששפירה (אחרת ההורה היה חולה).

מקור: שיעור 8 – ראיות לסיווג וריאנטים

שאלה 33: Secondary Findings

מהם Secondary Findings בריצוף גנטי?

  1. ממצאים שקשורים ישירות לשאלה הקלינית
  2. רשימה של 84 גנים Actionable שמחפשים באופן אקטיבי גם אם לא קשורים לשאלה המקורית
  3. ממצאים שנמצאו בטעות ולא מדווחים עליהם
  4. ממצאים שרלוונטיים רק לילדים
פתרון

התשובה הנכונה היא (2).

למה מחפשים 84 גנים שלא קשורים לשאלה?

כי אלה גנים Actionable — אם מוצאים בהם מוטציה, יש מה לעשות:

גן מחלה פעולה
BRCA1/2 סרטן שד/שחלות מעקב הדוק, ניתוח מניעתי
Lynch genes סרטן מעי קולונוסקופיות תכופות
APC FAP מעקב פוליפים
גני אריתמיות מוות לבבי פתאומי טיפול מונע

כלל חשוב: לא מדווחים BRCA בילדים!

  • הילד צריך אוטונומיה להחליט בעצמו בגיל 18
  • חריג: מחלות שמתחילות בילדות (כמו APC עם פוליפים מגיל 12)

הבדל: Secondary ≠ Incidental:

  • Secondary = מחפשים באופן אקטיבי (84 גנים)
  • Incidental = עלה במקרה ולא חיפשנו

מקור: שיעור 8 – Secondary Findings

שאלה 34: Sanger לעומת NGS

מה נכון לגבי ריצוף סנגר?

  1. מרצף מיליוני מקטעים במקביל
  2. מוגבל לכ-500 bp בריאקציה אחת
  3. זול ומהיר יותר מ-NGS
  4. לא משתמשים בו יותר כיום
פתרון

התשובה הנכונה היא (2).

  Sanger NGS
אורך ~500 bp בריאקציה מיליוני מקטעים במקביל
מהירות איטי מהיר
עלות יקר ליחידת מידע זול ליחידת מידע
עיקרון ddNTP שעוצרים סינתזה ריצוף מקבילי
שימוש היום אישור ממצאים, מוטציות ידועות בדיקות רחבות (Panel, Exome, Genome)

Sanger עדיין בשימוש! (לכן תשובה 4 שגויה)

שימושים עכשוויים של Sanger:

  • אישור ממצאים שנמצאו ב-NGS (Gold Standard)
  • בדיקת מוטציות ידועות במשפחה
  • בדיקות משפחתיות — כשכבר יודעים מה לחפש

מקור: שיעור 8 – Sanger Sequencing

שאלה 35: Genomic Imprinting

מה נכון לגבי החתמה גנומית (Genomic Imprinting)?

  1. כל הגנים מתבטאים באופן שווה משני ההורים
  2. ביטוי של גנים מסוימים תלוי במקור ההורי — אימהי או אבהי
  3. תהליך שקורה רק בנקבות
  4. שם אחר לאינאקטיבציית X
פתרון

התשובה הנכונה היא (2).

Genomic Imprinting = מנגנון אפיגנטי שבו גנים מסוימים מתבטאים רק מהעותק האימהי או רק מהעותק האבהי.

דוגמה מהשיעור — טריפלואידיה:

מקור הסט הנוסף תוצאה
סט נוסף מהאב שליה גדולה (Hyperplasia), עובר קטן
סט נוסף מהאם שליה קטנה, עובר גדול, הפלה מוקדמת

הפנוטיפ שונה למרות שבשני המקרים יש 69 כרומוזומים — כי למקור ההורי יש משמעות.

למה האחרות שגויות:

  • (1) לא נכון — יש גנים שמתבטאים רק מעותק אחד
  • (3) לא נכון — קורה בשני המינים
  • (4) לא נכון — אינאקטיבציית X הוא תהליך אחר (XIST/lncRNA)

מקור: שיעור 3 – פוליפלואידיה והחתמה גנומית

שאלה 36: PCR — בעיית Pseudogenes

מהי הבעיה העיקרית של Pseudogenes בבדיקות PCR?

  1. הם גורמים לזיהום של הדגימה
  2. ה-Primers עלולים לתפוס את ה-Pseudogene במקום הגן האמיתי
  3. הם מעלים את עלות הבדיקה
  4. הם גורמים לפריימרים להתפרק
פתרון

התשובה הנכונה היא (2).

Pseudogenes = רצפי DNA שדומים מאוד לגן פעיל, אבל לא מתפקדים (עותקים “שבורים” שנוצרו באבולוציה).

הבעיה ב-PCR:

אם ה-Primer מתוכנן לגן X, אבל יש Pseudogene עם רצף כמעט זהה — ה-Primer יכול להיקשר לשני המקומות. התוצאה:

  • מקבלים מוצר PCR מה-Pseudogene במקום מהגן האמיתי
  • או בנוסף לגן האמיתי
  • לא ניתן להבחין ביניהם בקלות

אותה בעיה קיימת גם ב-NGS — בשלב ה-Alignment, חתיכה שהגיעה מ-Pseudogene עלולה “להתיישר” על הגן האמיתי.

פתרון: תכנון Primers שספציפיים לאזור שבו הגן והפסאודוגן שונים.

מקור: שיעור 8 – PCR ובעיות טכניות

שאלה 37: Locus Heterogeneity

מה מתאר הכי טוב את המושג Locus Heterogeneity?

  1. מוטציה אחת גורמת למחלות שונות
  2. מוטציות בגנים שונים גורמות לאותה מחלה
  3. מוטציה שמתבטאת בחומרה שונה אצל אנשים שונים
  4. מוטציה שעוברת רק מהאם
פתרון

התשובה הנכונה היא (2).

Locus Heterogeneity = גנים שונים ← אותה מחלה.

דוגמה קלאסית: Noonan Syndrome

אפשר לקבל Noonan מ-PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS ועוד — כי כולם על אותו מסלול (RAS-MAPK). פגיעה בכל נקודה במסלול ← תוצאה דומה.

הבחנה ממושגים דומים:

מושג הגדרה דוגמה
Locus Heterogeneity גנים שונים ← אותה מחלה Noonan מ-PTPN11 או SOS1
Allelic Heterogeneity מוטציות שונות באותו גן ← אותה מחלה מוטציות שונות ב-CFTR ← CF
Variable Expressivity אותה מוטציה ← חומרה שונה NF1 קל עד חמור
Pleiotropy מוטציה אחת ← מחלות שונות FGFR3 ← אכונדרופלזיה או תנטופוריק

מקור: שיעור 13 – RASopathies ו-Locus Heterogeneity

שאלה 38: הכלאה דו-גנית

בהכלאה של AaBb × AaBb (שני גנים אוטוזומליים בלתי תלויים), מה ההסתברות לצאצא עם פנוטיפ רצסיבי בשני הגנים (aabb)?

  1. 1/4
  2. 3/16
  3. 9/16
  4. 1/16
פתרון

התשובה הנכונה היא (4) - 1/16.

עקרון מנדל השני (Independent Assortment):

כשהגנים על כרומוזומים שונים (בלתי תלויים), מחשבים כל גן בנפרד ומכפילים:

גן A: $Aa \times Aa$ \(P(aa) = \frac{1}{4}\)

גן B: $Bb \times Bb$ \(P(bb) = \frac{1}{4}\)

שניהם יחד:

\[P(aabb) = \frac{1}{4} \times \frac{1}{4} = \boxed{\frac{1}{16}}\]

יחסי הפנוטיפים המלאים מ-AaBb × AaBb:

פנוטיפ יחס הסתברות
A_B_ (דומיננטי בשניהם) 9 9/16
A_bb (דומיננטי A, רצסיבי B) 3 3/16
aaB_ (רצסיבי A, דומיננטי B) 3 3/16
aabb (רצסיבי בשניהם) 1 1/16

סה”כ: 9:3:3:1

מקור: שיעור 6 – הכלאות דו-גניות תרגול 1

שאלה 39: BabySeq — ריצוף מהיר לתינוקות

מדוע ב-BabySeq (ריצוף גנום מהיר לתינוקות בטיפול נמרץ) משתמשים ב-Whole Genome ולא ב-Whole Exome?

  1. כי Genome זול יותר
  2. כי Genome מהיר יותר — מדלג על שלב ה-Capture
  3. כי Exome לא יכול לזהות מוטציות נקודתיות
  4. כי Genome בודק רק כרומוזומי מין
פתרון

התשובה הנכונה היא (2).

בשלב ה-Capture (ב-Exome), משתמשים ב-Probes שתופסים רק את האקסונים. שלב זה לוקח זמן — ובמצב של תינוק קריטי, כל יום חשוב.

ב-Genome — מדלגים על ה-Capture ומרצפים הכל ישר ← תשובה תוך 5 ימים במקום שבועות.

מקרה חיובי מהשיעור:

תינוק בן 48 שעות, פרכוסים בלתי נשלטים ← נמצאה מוטציה ב-B6-Dependent Epilepsy ← נתנו ויטמין B6 ← התינוק חזר להיות תקין. הצלנו חיים.

מקרה “שלילי” שגם עוזר:

תינוק דומה ← נמצאה Epileptic Encephalopathy עמידה לטיפול ← הפסיקו טיפולים אגרסיביים ← עזר להורים לסגור מעגל.

המסר: גם כשאין טיפול, יש ערך לאבחנה — מניעת בירור מיותר, תשובות להורים, ותכנון הריונות עתידיים.

מקור: שיעור 8 – BabySeq

שאלה 40: שיטות חדירה לתאים בריפוי גני

איזו שיטה מתאימה לריפוי גני Ex Vivo?

  1. הזרקת DNA ישירות לריאות
  2. הוצאת תאים מהגוף, ביצוע השינוי במעבדה, והחזרתם
  3. שימוש באדנו-וירוס שמוזרק לגוף ישירות
  4. שימוש בליפוזומים שמוזרקים לוורידים
פתרון

התשובה הנכונה היא (2).

שני סוגי ריפוי גני:

  Ex Vivo In Vivo
עיקרון הוצאת תאים ← טיפול במעבדה ← החזרה הגעה לתאים בתוך הגוף
יתרון שליטה מלאה, בטיחות נגיש לרקמות פנימיות
מתאים ל תאי דם, מח עצם, תאי T ריאות (CF), רשתית, מוח
דוגמה CAR-T (אמילי ווייטהד) טיפול גנטי לציסטיק פיברוזיס

שיטות להכנסת DNA לתאים:

שיטה עיקרון יתרון חיסרון
וירוסים חדירה טבעית לתאים יעילות גבוהה חשש מפתוגניות
שוק חשמלי ערעור ממברנה פשוט פוגע בתאים
ליפוזומים מעטפת שומנית מתמזגת עם ממברנה בטוח פחות שליטה

מקור: שיעור 13 – ריפוי גני

שאלות תרגול נוספות - סט ג’

שאלות מבוססות על שיעורים 2, 3, 5, 7, 8: ציטוגנטיקה מתקדמת, מוטציות ותיקון DNA, תורשה X-linked, בקרת ביטוי גנים ואפיגנטיקה.

שאלה 41: X Inactivation (Lyonization)

מה נכון לגבי אינאקטיבציית X?

  1. תמיד מושתק ה-X שהגיע מהאם
  2. התהליך מתווך על ידי long non-coding RNA בשם XIST שעוטף את ה-X המושתק
  3. ה-X המושתק ממשיך לבטא את כל הגנים שלו
  4. התהליך מתרחש רק בתאי מין
פתרון

התשובה הנכונה היא (2).

מנגנון X Inactivation:

  1. X Inactivation Center (XIC) מייצר lncRNA בשם XIST
  2. XIST RNA עוטף את הכרומוזום X שעתיד להיות מושתק
  3. מגויסים אנזימי מתילציה ודה-אצטילציה
  4. הכרומוזום הופך ל-Barr Body — כרומוזום X דחוס וקומפקטי
  5. מתרחש בשלב מוקדם של העובר (10-20 תאים)

עקרונות חשובים:

  • רנדומלי בדרך כלל — לא תמיד מהאם (לכן תשובה 1 שגויה)
  • Non-random (Skewed) X Inactivation — כשיש מוטציה ב-X אחד, תאים עם ה-X הפגום “מסתדרים פחות טוב” ← לחץ סלקציה על התאים (לא על האדם!)
  • הכלל: תמיד נשאר רק X אחד פעיל (גם ב-XXY, גם ב-XXX)

דוגמה קלינית — חתולות:

חתול עם 3 צבעים = נקבה — בגלל המוזאיקה מ-X Inactivation.

מקור: שיעור 5 – X Inactivation

שאלה 42: כרומוזום פילדלפיה

מהו כרומוזום פילדלפיה ולאיזו מחלה הוא קשור?

  1. דליציה בכרומוזום 22 הגורמת לתסמונת DiGeorge
  2. טרנסלוקציה רציפרוקלית t(9;22) היוצרת גן היברידי BCR-ABL הגורם ל-CML
  3. טריזומיה של כרומוזום 22
  4. אינברסיה בכרומוזום 9 הגורמת ללימפומה
פתרון

התשובה הנכונה היא (2).

כרומוזום פילדלפיה — t(9;22):

  • טרנסלוקציה רציפרוקלית בין כרומוזומים 9 ו-22
  • השבר נמצא בתוך גנים — ולכן למרות שהטרנסלוקציה מאוזנת, היא פתוגנית
  • נוצר גן היברידי חדש: BCR-ABL
  • הגן ההיברידי מקודד לחלבון לא תקין עם פעילות קינאז מוגברת

המחלה: CML (Chronic Myeloid Leukemia)

  • לוקמיה מיאלואידית כרונית
  • פוגעת בתאי גזע של מח העצם
  • מוטציה סומטית — לא עוברת לצאצאים

נקודת מפתח: טרנסלוקציה מאוזנת לא תמיד שפירה — אם השבר בתוך גן, יכול ליצור גן היברידי חדש ← סרטן.

מקור: שיעור 3 – טרנסלוקציות סומטיות

שאלה 43: FISH לעומת CMA

איזו שיטה מזהה טרנסלוקציה מאוזנת?

  1. CMA (Chromosomal Microarray)
  2. FISH (Fluorescence In Situ Hybridization)
  3. קריוטיפ רגיל
  4. PCR
פתרון

התשובה הנכונה היא (3) — קריוטיפ.

למה דווקא קריוטיפ?

שיטה מה רואים מזהה טרנסלוקציה מאוזנת?
קריוטיפ כל הכרומוזומים (~5 Mb רזולוציה) כן — רואים שינויי מבנה
CMA CNVs — דליציות ודופליקציות לא — אין שינוי בכמות החומר
FISH אתר ספציפי (צריך להשערה) רק אם יודעים מה לחפש
PCR רצף ספציפי לא

הנקודה הקריטית של CMA:

CMA מזהה שינויים בכמות (Copy Number Variants) — דליציות ודופליקציות. אבל בטרנסלוקציה מאוזנת אין שינוי בכמות, רק במיקום ← CMA “עיוור” לטרנסלוקציות מאוזנות.

מגבלת FISH:

FISH דורש השערה מראש — “צריכה להיות פה איזושהי חשיבה לגבי הבעיה של הילד”, כפי שהמרצה הדגישה. FISH לא נותן הסתכלות מלאה על כל הכרומוזומים.

מקור: שיעור 2 – שיטות ציטוגנטיות

שאלה 44: אינברסיה פריצנטרית לעומת פאראצנטרית

מה ההבדל בין אינברסיה פריצנטרית לפאראצנטרית?

  1. פריצנטרית כוללת את הצנטרומר, פאראצנטרית לא
  2. פאראצנטרית כוללת את הצנטרומר, פריצנטרית לא
  3. שתיהן כוללות את הצנטרומר
  4. אינברסיה לא משפיעה על פוריות
פתרון

התשובה הנכונה היא (1).

  פריצנטרית (Pericentric) פאראצנטרית (Paracentric)
צנטרומר כלול בהיפוך לא כלול
מיקום משתרעת על שתי הזרועות בתוך זרוע אחת בלבד
תוצרי Crossing Over דליציה + דופליקציה כרומוזום דיצנטרי + פרגמנט אצנטרי
הישרדות צאצאים 5-15% viable (אך עם בעיות) כמעט 0% viable

נשאים של אינברסיות:

  • בדרך כלל בריאים (כל החומר הגנטי קיים)
  • בעיות פוריות: הפלות חוזרות, כי Crossing Over בתוך לולאת האינברסיה מייצר גמטות לא מאוזנות
  • שיעור רקומבינציה באזור האינברסיה שואף לאפס

מקור: שיעור 3 – אינברסיות כרומוזומליות

שאלה 45: Rett Syndrome

מה נכון לגבי תסמונת Rett?

  1. מופיעה בשני המינים באופן שווה
  2. X-linked דומיננטית, Male Lethal — מופיעה רק בבנות
  3. אוטוזומלית רצסיבית
  4. ביטוי קליני מלידה
פתרון

התשובה הנכונה היא (2).

Rett Syndrome — מאפיינים:

  • תורשה: X-linked Dominant, Male Lethal
  • גן: MECP2 (Methyl CpG binding protein 2)
  • רואים רק בנות — בנים עם המוטציה לא שורדים

מהלך קליני:

  1. התפתחות תקינה עד גיל שנה-שנה וחצי
  2. רגרסיה — הילדה מאבדת כישורים שכבר רכשה (דיבור, הליכה)
  3. Hand-washing movements — תנועות ידיים אופייניות, ללא שימוש תכליתי
  4. פיגור עמוק, אפילפסיה

למה האחרות שגויות:

  • (1) Male Lethal — לא שווה בשני המינים
  • (3) לא אוטוזומלית — X-linked
  • (4) הביטוי מתחיל אחרי שנה (לפני כן — תקינה)

המרצה ציינה: “למה אני מביאה את זה? כי זה במבחן סקר גנטי לעוברים”

מקור: שיעור 5 – X-linked Dominant

שאלה 46: Fragile X — מספר חזרות

ילד עם פיגור שכלי, אוזניים גדולות, ומקרוצפליה. בבדיקה גנטית נמצאו 250 חזרות CGG בגן FMR1. מה המצב?

  1. Premutation — הילד בסיכון לעתיד
  2. Full Mutation — תסמונת Fragile X
  3. תקין — עד 300 חזרות אין בעיה
  4. מוטציה אחרת שאינה קשורה ל-FMR1
פתרון

התשובה הנכונה היא (2).

טווחי חזרות CGG ב-FMR1:

חזרות סיווג ביטוי
עד 55 תקין בריא
55-200 Premutation סיכון להרחבה בדור הבא
מעל 200 Full Mutation תסמונת Fragile X

250 חזרות = Full Mutation.

מאפיינים קליניים:

  • הסיבה השכיחה ביותר לפיגור שכלי תורשתי
  • אוטיזם, ADHD
  • מקרוצפליה (ראש גדול)
  • אורכידיזם (אשכים גדולים — לאחר ההתבגרות)
  • פנים אופייניות: אוזניים גדולות, מצח גבוה, פנים משולשות

Anticipation מיוחד:

  • הרחבת החזרות קורה בעיקר במעבר מאם לילד
  • 100 חזרות = 100% סיכוי להרחבה מעל 200 בדור הבא

מקור: שיעור 5 – Fragile X

שאלה 47: סוגי מוטציות נקודתיות

איזה סוג מוטציה גורם לנזק החמור ביותר?

  1. Silent Mutation
  2. Missense Mutation
  3. Frameshift Mutation
  4. Read-through Mutation
פתרון

התשובה הנכונה היא (3) — Frameshift.

סוג מה קורה חומרה
Silent קודון חדש מקודד לאותה חומצת אמינו אין נזק
Missense החלפת חומצת אמינו אחת משתנה (Conservative ← קל; Non-conservative ← חמור)
Nonsense Stop codon מוקדם חמור — חלבון קצר
Frameshift הוספה/חסר שלא כפולת 3 ← כל הרצף משתבש הכי חמור — כל הקודונים מנקודת המוטציה שגויים
Read-through Stop codon הופך לחומצת אמינו חלבון ארוך מדי

למה Frameshift הכי חמור?

כי הוא משפיע על כל הרצף מנקודת המוטציה ואילך — לא רק על חומצה אמינית אחת, אלא על כל החלבון.

דוגמה:

מקורי: AUG-GCA-UGC-UAA

הוספת A: AUG-AGC-AUG-CUA-A... ← כל הקודונים השתנו!

מקור: שיעור 8 – סוגי מוטציות

שאלה 48: P53 — שומר הגנום

מה לא מתפקידי חלבון P53?

  1. עצירת מחזור התא בנקודות בקרה
  2. גיוס מנגנוני תיקון DNA
  3. הפעלת אפופטוזיס כשהתיקון נכשל
  4. ביצוע שכפול ה-DNA
פתרון

התשובה הנכונה (= לא מתפקידיו) היא (4).

P53 לא מבצע שכפול DNA — שכפול נעשה על ידי DNA Polymerase.

שלושת תפקידי P53 (“שומר הגנום”):

  1. זיהוי נזק ועצירת מחזור התא — עוצר בנקודות בקרה (G1, G2)
  2. גיוס מנגנוני תיקון — מפעיל BER, NER, MMR וכו’
  3. הפעלת אפופטוזיס — אם התיקון נכשל ← מוות תאי מתוכנת

חשיבות קלינית:

P53 (גן TP53) הוא ה-Tumor Suppressor הנחקר ביותר. מוטציות ב-TP53 נמצאות ב>50% מכלל הסרטנים.

נקודות בקרה במחזור התא:

נקודה שלב מה נבדק?
G1 לפני S האם התא מוכן לשכפול?
G2 אחרי S האם ה-DNA החדש תקין?
M מיטוזה האם הכרומוזומים מחוברים לציר?

מקור: שיעור 8 – תיקון DNA

שאלה 49: NER — Xeroderma Pigmentosum

חולה עם רגישות קיצונית ל-UV וסיכון מוגבר פי 2,000 לסרטן עור. באיזה מנגנון תיקון הפגם?

  1. BER (Base Excision Repair)
  2. NER (Nucleotide Excision Repair)
  3. MMR (Mismatch Repair)
  4. NHEJ (Non-Homologous End Joining)
פתרון

התשובה הנכונה היא (2) — NER.

Xeroderma Pigmentosum (XP):

  • מוטציה בגנים של NER
  • אוטוזומלית רצסיבית
  • רגישות קיצונית ל-UV (דימרי T)
  • סיכון מוגבר פי 2,000 לסרטן עור

השוואת מנגנוני תיקון:

מנגנון סוג נזק גודל תיקון מחלה כשנפגע
BER בסיס בודד פגום בסיס אחד —
NER דימרי T (UV), עיוותים 24-32 בסיסים XP
MMR טעויות אי-התאמה בשכפול משתנה HNPCC (Lynch)
HR שבר דו-גדילי משתנה BRCA-related cancers
NHEJ שבר דו-גדילי משתנה —

NER מתקן דימרי תימין שנוצרים מקרינת UV — לכן פגיעה ב-NER גורמת לרגישות ל-UV.

מקור: שיעור 8 – מנגנוני תיקון DNA

שאלה 50: HR לעומת NHEJ

מה ההבדל בין Homologous Recombination (HR) ל-NHEJ בתיקון שברים דו-גדיליים?

  1. HR לא מדויק ו-NHEJ מדויק
  2. HR מדויק (משתמש בהומולוג), NHEJ לא מדויק (מדביק קצוות)
  3. שניהם מדויקים באותה מידה
  4. HR פועל רק במיטוזה ו-NHEJ רק במיוזה
פתרון

התשובה הנכונה היא (2).

  HR NHEJ
מנגנון משתמש בכרומוזום הומולוגי כתבנית מדביק קצוות שבורים ישירות
דיוק מדויק לא מדויק — עלול לגרום למוטציות
זמינות רק בS/G2 (יש כרומטידה אחות) בכל שלב של מחזור התא
סיכון מינימלי טרנסלוקציות — חיבור קצוות מכרומוזומים שונים

חשיבות קלינית — BRCA1/2:

גני BRCA1 ו-BRCA2 חיוניים לתיקון HR. כשהם פגועים ← התא “נופל” על NHEJ ← יותר טעויות ← סרטן שד ושחלות.

מקור: שיעור 8 – תיקון שברים דו-גדיליים

שאלה 51: אנמיה חרמשית — יתרון ההטרוזיגוט

מדוע מוטציית אנמיה חרמשית שכיחה באזורים אנדמיים למלריה?

  1. כי המלריה גורמת למוטציה
  2. כי נשאים הטרוזיגוטים עמידים למלריה — יתרון אבולוציוני
  3. כי הומוזיגוטים לאנמיה חרמשית חסינים מכל מחלה
  4. כי אין קשר — זה מקרי
פתרון

התשובה הנכונה היא (2).

יתרון ההטרוזיגוט (Heterozygote Advantage):

גנוטיפ מצב יתרון/חיסרון
HbA/HbA בריא פגיע למלריה
HbA/HbS נשא (Sickle Cell Trait) עמיד למלריה + בריא
HbS/HbS חולה (Sickle Cell Disease) אנמיה חמורה

המנגנון:

  • מוטציה נקודתית: Glutamic Acid ← Valine בהמוגלובין
  • טפיל המלריה לא יכול להתפתח בכדוריות דם עם HbS
  • נשאים (HbA/HbS) נהנים מהגנה חלקית מפני מלריה — בלי לחלות באנמיה

העיקרון: מוטציות לא תמיד רעות — “עסקת חבילה” אבולוציונית.

מקור: שיעור 8 – מוטציות ואבולוציה

שאלה 52: זיהוי תורשה X-linked

איזה ממצא בעץ משפחה שולל ודאית תורשה X-linked?

  1. רק זכרים חולים
  2. מעבר מאב חולה לבן חולה
  3. נשים נשאיות בלבד
  4. דילוג דורות
פתרון

התשובה הנכונה היא (2).

הכלל: אב מעביר רק Y לבנים, ו-X לבנות.

אם המחלה X-linked — אב חולה לא יכול להעביר את ה-X הפגום לבן. אם רואים אב חולה ← בן חולה — זה 100% לא X-linked.

סיכום טיפים לזיהוי דפוסי תורשה:

דפוס מאפיינים
X-linked Recessive רק זכרים חולים, עובר דרך נשאיות, לא מאב לבן
X-linked Dominant גבר חולה = כל הבנות חולות, אף בן לא חולה
AD כל דור מושפע, 50% סיכון
AR דילוג דורות, נישואי קרובים מגבירים

המרצה: “אם רואים אבא מעביר לבן — 100% לא X-linked!”

מקור: שיעור 5 – טיפים לזיהוי דפוסי תורשה

שאלה 53: SHOX — Pseudoautosomal Region

ילד עם קומה נמוכה וקיצור גפיים. בקריוטיפ — 46,XY תקין. חשד לחסר ב-SHOX. כיצד SHOX מתנהג מבחינת תורשה?

  1. X-linked Recessive
  2. Y-linked
  3. אוטוזומלי דומיננטי — כי נמצא ב-Pseudoautosomal Region
  4. מיטוכונדריאלי
פתרון

התשובה הנכונה היא (3).

SHOX = גן הנמצא ב-Pseudoautosomal Region (PAR) — אזור שזהה גם ב-X וגם ב-Y. לכן הוא מתנהג כמו אוטוזומלי דומיננטי — מספיק עותק פגום אחד.

PAR:

  • אזורים בקצוות כרומוזומי X ו-Y שמאפשרים Crossing Over ביניהם
  • גנים ב-PAR לא עוברים X Inactivation

חסר SHOX — מאפיינים:

  • קומה נמוכה + קיצור גפיים (Mesomelia)
  • מגיב טוב להורמון גדילה — מוסיף 8-9 ס”מ
  • אחראי גם לקומה הנמוכה בתסמונת טרנר (45,X = עותק אחד בלבד של SHOX)

מקור: שיעור 5 – Pseudoautosomal Region

שאלה 54: Cri du Chat

תסמונת Cri du Chat נגרמת על ידי:

  1. טריזומיה של כרומוזום 5
  2. דליציה של הזרוע הקצרה של כרומוזום 5 (5p-)
  3. אינברסיה בכרומוזום 5
  4. טרנסלוקציה רוברטסונית
פתרון

התשובה הנכונה היא (2) — 5p-.

Cri du Chat = “בכי החתול”:

  • דליציה של הזרוע הקצרה (p) של כרומוזום 5
  • שם התסמונת מגיע מבכי אופייני של התינוק הדומה לקול חתול
  • פיגור שכלי, מיקרוצפליה

סוגי דליציות:

סוג מיקום
טרמינלית בקצה הכרומוזום
אינטרסטיציאלית באמצע הכרומוזום

הבחנה חשובה: דליציות הן שינויים לא מאוזנים — יש אובדן של חומר גנטי, בניגוד לאינברסיות וטרנסלוקציות מאוזנות.

מקור: שיעור 3 – דליציות כרומוזומליות

שאלה 55: טריזומיה 18 לעומת 13

איזו טריזומיה חמורה יותר — 18 (אדוארדס) או 13 (פטאו)?

  1. שתיהן עם פרוגנוזה זהה
  2. טריזומיה 18 חמורה יותר
  3. טריזומיה 13 חמורה יותר — חציון הישרדות 7-10 ימים
  4. שתיהן תואמות חיים תקינים
פתרון

התשובה הנכונה היא (3).

  טריזומיה 18 (אדוארדס) טריזומיה 13 (פטאו)
שכיחות 1:5,000 1:12,000
חציון הישרדות 5-15 ימים 7-10 ימים
הפלה ספונטנית 95% רוב העוברים
מאפיינים מיקרוצפליה, אגרופים קפוצים, Rocker-bottom feet, מומי לב חמורים הולופרוזנצפליה, שפה שסועה, פולידקטיליה

שתיהן כמעט תמיד קטלניות, אך טריזומיה 13 חמורה יותר בגלל הפגיעה ב-CNS (הולופרוזנצפליה).

לעומתן — טריזומיה 21 (דאון):

  • הכרומוזום הקטן ביותר (פרט ל-Y) ← פחות גנים מושפעים
  • הפרוגנוזה טובה משמעותית — תוחלת חיים עד 60+

מקור: שיעור 3 – טריזומיות אוטוזומליות

שאלה 56: אפיגנטיקה — אצטילציה לעומת מתילציה

מה ההשפעה הכללית של אצטילציה של היסטונים?

  1. סגירת הכרומטין ועיכוב שעתוק
  2. פתיחת הכרומטין והגברת שעתוק
  3. שכפול DNA
  4. פירוק חלבונים
פתרון

התשובה הנכונה היא (2).

אצטילציה מנטרלת את המטען החיובי של הליזין בזנבות ההיסטון ← מחלישה את הקישור ל-DNA ← כרומטין פתוח = שעתוק.

מודיפיקציה השפעה כללית מנגנון
אצטילציה פתיחה (Euchromatin) ניטרול מטען חיובי
מתילציה H3K9/K27 סגירה (Heterochromatin) גיוס חלבוני דחיסה
מתילציה H3K4 פתיחה סימון פרומוטורים פעילים

עיקרון מפתח: הקונטקסט קובע! אותה מודיפיקציה יכולה לגרום לפתיחה או סגירה בהתאם למיקום הספציפי.

יישום רפואי — מעכבי HDAC:

מעכבי Histone Deacetylase (כמו Vorinostat) מגבירים אצטילציה ← פותחים כרומטין ← טיפול בלימפומות מסוימות.

מקור: שיעור 7 – אפיגנטיקה ומודיפיקציות היסטון

שאלה 57: miRNA

מהו תפקיד microRNA (miRNA)?

  1. מקודד לחלבון
  2. עיכוב ביטוי של גנים אחרים ברמת ה-mRNA
  3. שכפול DNA
  4. הגנה מפני וירוסים בלבד
פתרון

התשובה הנכונה היא (2).

miRNA = רצפי RNA קצרים (21-23 בסיסים) שלא מקודדים לחלבון. תפקידם: עיכוב ביטוי של גנים מטרה.

מסלול יצירת miRNA:

\[\text{Pri-miRNA} \xrightarrow{\text{Drosha}} \text{Pre-miRNA} \xrightarrow{\text{Exportin-5}} \text{ציטופלזמה} \xrightarrow{\text{Dicer}} \text{miRNA} \xrightarrow{\text{RISC + Argonaute}} \text{השתקה}\]

נקודות מפתח:

  • כשליש מהגנים תחת בקרת miRNA
  • miRNA אחד יכול לווסת מאות גנים שונים
  • תפקיד חשוב בסרטן — miRNAs יכולים לפעול כ-Tumor Suppressors או Oncogenes

מקור: שיעור 7 – בקרת ביטוי גנים

שאלה 58: Genetic Heterogeneity לעומת Allelic Heterogeneity

Retinitis Pigmentosa יכולה להיגרם ממוטציות במעל 70 גנים שונים. מה זה מדגים?

  1. Allelic Heterogeneity
  2. Genetic (Locus) Heterogeneity
  3. Variable Expressivity
  4. Incomplete Penetrance
פתרון

התשובה הנכונה היא (2).

הבחנה קריטית:

מושג הגדרה דוגמה
Locus (Genetic) Heterogeneity גנים שונים ← אותה מחלה RP מ-70+ גנים; Noonan מ-PTPN11/SOS1/RAF1
Allelic Heterogeneity מוטציות שונות באותו גן ← אותה מחלה מעל 2,000 מוטציות בגן CFTR ← CF

Retinitis Pigmentosa:

  • מעל 70 גנים שונים יכולים לגרום לאותו פנוטיפ
  • סוגי מוטציות שנמצאו: Missense, Frameshift, Nonsense, Splicing
  • זוהי Genetic Heterogeneity קלאסית

חשוב: RP אינה תכונה מורכבת/פוליגנית — מספיקה פגיעה בגן אחד כדי לגרום למחלה. ההטרוגניות היא שלפעמים זה גן X ולפעמים גן Y.

מקור: שיעור 10 – תכונות מורכבות והטרוגניות גנטית

שאלה 59: Isochromosome

מהו איזו-כרומוזום?

  1. כרומוזום עם שני צנטרומרים
  2. כרומוזום שזרוע אחת חסרה והשנייה משוכפלת — שתי זרועות זהות
  3. כרומוזום שהתהפך ב-180°
  4. פרגמנט כרומוזומלי ללא צנטרומר
פתרון

התשובה הנכונה היא (2).

Isochromosome = כרומוזום ש”נחתך” בצנטרומר כך שנוצר:

  • מונוזומיה של זרוע אחת (חסרה)
  • טריזומיה של הזרוע השנייה (משוכפלת)

דוגמה: i(17q):

  • חסרה זרוע 17p (מונוזומיה)
  • זרוע 17q מופיעה 3 פעמים: פעם בכרומוזום התקין + פעמיים באיזו-כרומוזום
  • גורם למחלות המטולוגיות וסרטן (באזור 17q23)

מושגים נלווים:

מבנה הגדרה
Dicentric כרומוזום עם 2 צנטרומרים — נקרע באנאפאזה
Acentric Fragment חלק כרומוזומלי ללא צנטרומר — הולך לאיבוד
Marker Chromosome כרומוזום קטן שלא ניתן לזהות מקורו (47,XX+mar)

מקור: שיעור 3 – שינויים מבניים מיוחדים

שאלה 60: חישוב סיכון נשאות — CF

ציסטיק פיברוזיס: נשאות באוכלוסייה 1:22. הורה אחד נשא ידוע. מה הסיכון לילד חולה?

  1. 1/4
  2. 1/22
  3. 1/44
  4. 1/88
פתרון

התשובה הנכונה היא (4) — 1/88.

שלבים בחישוב:

\[P(\text{ילד חולה}) = P(\text{הורה 2 נשא}) \times P(\text{שניהם מעבירים אלל חולה})\]

שלב 1 — הסתברות שההורה השני נשא:

\[P(\text{נשא}) = \frac{1}{22}\]

שלב 2 — אם שניהם נשאים (Aa × Aa):

\[P(\text{aa}) = \frac{1}{4}\]

שלב 3 — סה”כ:

\[P = \frac{1}{22} \times \frac{1}{4} = \frac{1}{88}\]

חלוקה מפורטת:

  • הורה 1: Aa (נשא ידוע) ← 1/2 שיעביר a
  • הורה 2: 1/22 שהוא Aa ← אם כן, 1/2 שיעביר a
  • סה”כ: $\frac{1}{2} \times \frac{1}{22} \times \frac{1}{2} = \frac{1}{88}$

טיפ למבחן: CF (ΔF508) היא המוטציה השכיחה ביותר, עם מעל 2,000 מוטציות ידועות בגן CFTR. נשאות 1:22 — נתון חשוב לזכור!

מקור: שיעור 4 – חישובי סיכון גנטיים תרגול 2
דור פסקל
חזור לשאלות המקוריות
חזור לעמוד הקורס