רגולציה של חמצון חומצות שומן (Fatty Acid Oxidation is Tightly Regulated)
מצב שובע (גלוקוז גבוה)
- שחרור אינסולין
- אינסולין מפעיל פוספטאז (אנזים שמסיר קבוצות פוספט)
- הפוספטאז מפעיל את האנזים ACC (Acetyl-CoA Carboxylase)
- ACC מזרז: Acetyl-CoA ← Malonyl-CoA
- Malonyl-CoA ← סינתזה של חומצות שומן
מצב רעב (מחסור בגלוקוז)
- שחרור גלוקגון (הורמון הרעב)
- גלוקגון מפעיל קינאז שמזרחן ומכבה את ACC
- עצירת סינתזה של חומצות שומן ← מעבר לפירוק חומצות שומן
תפקיד נוסף של Malonyl-CoA
Malonyl-CoA מעכב את CPT-I (Carnitine Palmitoyltransferase I) - האנזים שמכניס חומצות שומן למיטוכונדריה לחמצון בטא.
לוגיקה מטבולית: כשמסנתזים חומצות שומן (יש Malonyl-CoA), אין טעם לפרק אותן במקביל, לכן הכניסה למיטוכונדריה נחסמת.
חמצון בטא בפרוקסיזומים (Peroxisomes also Carry Out Beta Oxidation)
התהליך מתרחש גם בפרוקסיזום - אברון (אורגנלה) בעל ממברנה.
תפקיד הפרוקסיזום: קיצור חומצות שומן ארוכות מאוד (Very Long Chain Fatty Acids - VLCFA) לפני שהן יכולות להיכנס למיטוכונדריה.
תסמונת Zellweger: מחלה גנטית הנגרמת מפגם בגנים מסוג PEX (גנים האחראים על יצירת פרוקסיזומים). תסמינים: הצטברות של חומצות שומן ארוכות מאוד, פגיעה במיאלין של הנוירונים.
גופי קטו (The “Ketone Bodies”)
גופי קטו הם מקור אנרגיה מסיס במים שנוצר בעת צום או רעב. כשאין מספיק גלוקוז, הגוף מפרק חומצות שומן ומייצר גופי קטו.
שלושת גופי הקטו
| גוף קטו | תפקיד |
|---|---|
| Acetone (אצטון) | תוצר לוואי, משתחרר בנשימה |
| Acetoacetate (אצטואצטט) | מקור אנרגיה |
| D-β-Hydroxybutyrate | מקור אנרגיה (היציב ביותר) |
יתרון חשוב: גופי קטו יכולים לעבור את מחסום הדם-מוח (BBB - Blood Brain Barrier) כי הם מסיסים במים, בניגוד לחומצות שומן.
ביוסינתזה של גופי קטו
השלבים
-
שלב 1: שתי מולקולות Acetyl-CoA מתאחדות באמצעות האנזים Thiolase ליצירת Acetoacetyl-CoA
-
שלב 2: הוספת Acetyl-CoA נוסף ליצירת HMG-CoA (β-Hydroxy-β-Methylglutaryl-CoA)
-
שלב 3: האנזים HMG-CoA Lyase חותך ויוצר Acetoacetate
-
שלב 4 - שתי אפשרויות:
- שחרור CO₂ ← יצירת Acetone (משתחרר בנשימה)
- חיזור ← יצירת D-β-Hydroxybutyrate
שימוש בגופי קטו כדלק (D-β-Hydroxybutyrate as Fuel)
באתר היעד (שרירים, מוח, לב):
- D-β-Hydroxybutyrate מחומצן חזרה ל-Acetoacetate
- האנזים β-Ketoacyl-CoA Transferase (נקרא גם Thiophorase) מעביר CoA מ-Succinyl-CoA
- נוצר Acetoacetyl-CoA
- Thiolase מפרק לשתי מולקולות Acetyl-CoA שנכנסות למעגל קרבס
חשוב: גופי קטו נוצרים בכבד אך לא נצרכים בו. הסיבה: האנזים β-Ketoacyl-CoA Transferase לא קיים בכבד, ולכן הכבד לא יכול לפרק גופי קטו.
תפקיד הכבד ברעב
בעת רעב, תפקיד הכבד הוא לשמור על הומאוסטזיס. הוא מפרק חומצות שומן ויוצר גופי קטו כדרך לשלוח אנרגיה לאיברים מרוחקים (מוח, שרירים, לב).
ייצור יתר של גופי קטו (Ketone Bodies are Overproduced in Diabetes and During Starvation)
בסוכרת או ברעב ממושך:
- ייצור מוגבר של גופי קטו
- ירידת pH בדם ← מצב הנקרא קטואצידוזיס (Ketoacidosis)
- סימן אופייני: ריח אצטון בנשימה
חמצון חומצות אמינו ומעגל האוראה (Amino Acids Oxidation & Urea Cycle)
נשימה תאית
שלושה מצבים בהם חומצות אמינו עוברות חמצון
- תהליך טבעי: חידוש חלבונים - פירוק חלבונים ישנים ובניית חדשים
- עודף חומצות אמינו: כשצריכת החלבון עולה על הצורך, העודף מפורק כמקור אנרגיה
- היעדר פחמימות: ברעב או בדיאטה דלת פחמימות, חומצות אמינו משמשות כמקור אנרגיה
קטבוליזם של חומצות אמינו ביונקים (Amino Acid Catabolism in Mammals)
- יש חפיפה בין מעגל האוראה למעגל קרבס
- לכל חומצת אמינו מסלול קטבולי ייחודי
- בסופו של דבר, כל המסלולים מתכנסים לשישה תוצרים שנכנסים למעגל קרבס:
- Pyruvate
- Acetyl-CoA
- Acetoacetyl-CoA
- α-Ketoglutarate
- Succinyl-CoA
- Fumarate / Oxaloacetate
קטבוליזם של קבוצות אמינו (Amino Group Catabolism)
הפרשת אמוניה בבעלי חיים שונים
| קבוצה | צורת ההפרשה | מקום ההפרשה |
|---|---|---|
| יונקים (חוליתנים) | אוראה | שתן |
| ציפורים וזוחלים | חומצה אורית | צואה (הנוזל הלבן) |
| דגים | אמוניה ישירות | נמהלת במים |
עיקרון הפירוק
פירוק חומצות אמינו מבוסס על הפרדה ל:
- שלד פחמני ← נכנס למעגל קרבס או לגלוקונאוגנזה
- קבוצת אמינו ← הופכת לאמוניום ומופרשת כאוראה
פירוק חלבונים מהמזון (Dietary Protein is Enzymatically Degraded to Amino Acids)
התהליך בקיבה
- פפסינוגן (Pepsinogen) - זימוגן (צורה לא פעילה של אנזים)
- ב-pH חומצי בקיבה, הפפסינוגן חותך את עצמו (אקטיבציה עצמית)
- נוצר פפסין - האנזים הפעיל שמפרק חלבונים
למה זימוגנים? הפרשת פרוטאזות בצורה לא פעילה מגנה על דופן הקיבה והמעיים מפני עיכול עצמי.
למה פפסינוגן פעיל רק ב-pH חומצי? כדי להבטיח שהאנזים יהיה פעיל רק בקיבה ולא במקומות אחרים בגוף.
ההורמון סקרטין משוחרר ומנטרל את ה-pH במעי הדק.
טרנסאמינציה - העברת קבוצות אמינו (Pyridoxal Phosphate Participates in the Transfer of α-Amino Group to α-Ketoglutarate)
התהליך
- חומצת אמינו מעבירה את קבוצת האמינו שלה ל-α-Ketoglutarate
- נוצרים:
- גלוטמט (מקבל את קבוצת האמינו)
- α-Keto Acid (השלד הפחמני של חומצת האמינו המקורית)
הקו-אנזים PLP
- PLP (Pyridoxal Phosphate) - נגזרת של ויטמין B6
- קשור קוולנטית לאנזימי Aminotransferase
- חיוני להעברת קבוצות אמינו
דוגמאות לטרנסאמינציה (Transamination - Example)
דוגמה 1: אספרטט
\[\text{Aspartate} + \alpha\text{-Ketoglutarate} \rightarrow \text{Glutamate} + \text{Oxaloacetate}\]דוגמה 2: אלנין
\[\text{Alanine} + \alpha\text{-Ketoglutarate} \rightarrow \text{Glutamate} + \text{Pyruvate}\]השלד הפחמני (α-Keto Acid) יכול להיכנס למעגל קרבס או לשמש לגלוקונאוגנזה.
שחרור אמוניה מגלוטמט בכבד (Glutamate Releases Its Amino Group as Ammonia in the Liver)
בכבד, האנזים Glutamate Dehydrogenase מזרז:
\[\text{Glutamate} \rightarrow \alpha\text{-Ketoglutarate} + \text{NH}_4^+\]ה-α-Ketoglutarate יכול:
- להיכנס למעגל קרבס
- לשמש לגלוקונאוגנזה (סינתזת גלוקוז)
גלוטמין כמשלוח אמוניה בדם (Glutamine Transports Ammonia in the Bloodstream)
בעיה: אמוניום ($\ce{NH₄⁺}$) רעיל ולא יכול לעבור חופשי בזרם הדם.
הפתרון - גלוטמין
- ברקמות הפריפריות: גלוטמט + $\ce{NH₄⁺}$ ← גלוטמין (על ידי Glutamine Synthetase)
- גלוטמין עובר בזרם הדם לכבד
- בכבד: גלוטמין ← גלוטמט + $\ce{NH₄⁺}$ (על ידי Glutaminase)
- האמוניום נכנס למעגל האוראה
הבהרה: קודם דיברנו על פירוק חלבונים בקיבה. כאן מדובר על שילוח אמוניה שנוצרת ברקמות רחוקות (לא מעיכול).
מעגל הגלוקוז-אלנין (The Glucose-Alanine Cycle)
דרך נוספת לשילוח אמוניה, בעיקר מהשרירים:
בשריר
\[\text{Pyruvate} + \text{Glutamate} \rightarrow \text{Alanine} + \alpha\text{-Ketoglutarate}\]בכבד (התהליך ההפוך)
\[\text{Alanine} + \alpha\text{-Ketoglutarate} \rightarrow \text{Pyruvate} + \text{Glutamate}\]- האלנין עובר בזרם הדם מהשריר לכבד
- הגלוטמט בכבד משחרר אמוניום שנכנס למעגל האוראה
- הפירובט יכול לשמש לגלוקונאוגנזה
הבהרה: שתי הדרכים (גלוטמין ואלנין) פותרות את אותה בעיה - העברת אמוניה רעילה בצורה בטוחה בזרם הדם.
מעגל האוראה (The Urea Cycle)
מתרחש בכבד, מתחיל במיטוכונדריה ומסתיים בציטוזול.
שלב מקדים - יצירת Carbamoyl Phosphate
\[\text{CO}_2 + \text{NH}_4^+ + 2\text{ATP} \xrightarrow{\text{CPS I}} \text{Carbamoyl Phosphate}\]- CPS I (Carbamoyl Phosphate Synthetase I) - אנזים רגולטורי
- זהו שלב קובע מהירות (Rate-Limiting Step)
- השקעה של 2 ATP - הגוף משקיע אנרגיה כדי להיפטר מאמוניה רעילה
שלבי מעגל האוראה
שלב 1: יצירת ציטרולין (The Formation of Citrulline)
במיטוכונדריה:
\[\text{Ornithine} + \text{Carbamoyl Phosphate} \rightarrow \text{Citrulline}\]אנלוגיה למעגל קרבס: אורניטין במעגל האוראה דומה לאוקסלואצטט במעגל קרבס - שניהם מתחדשים בכל סיבוב.
הציטרולין יוצא מהמיטוכונדריה לציטוזול.
שלב 2: יצירת ארגינינוסוקסינאט (The Formation of Argininosuccinate)
בציטוזול:
\[\text{Citrulline} + \text{Aspartate} + \text{ATP} \rightarrow \text{Argininosuccinate}\]- כאן נכנסת קבוצת אמינו שנייה (מאספרטט)
- השקעה של ATP נוסף
שלב 3: יצירת ארגינין (The Formation of Arginine)
\[\text{Argininosuccinate} \xrightarrow{\text{Argininosuccinase}} \text{Arginine} + \text{Fumarate}\]- הפומראט יכול להיכנס למעגל קרבס (כאן החיבור בין שני המעגלים)
שלב 4: יצירת אוראה (The Formation of Urea)
\[\text{Arginine} + \text{H}_2\text{O} \xrightarrow{\text{Arginase}} \text{Urea} + \text{Ornithine}\]- האוראה מופרשת בשתן
- האורניטין חוזר למיטוכונדריה להתחלת מחזור חדש
הקשר בין מעגל האוראה למעגל קרבס (The Citric Acid and Urea Cycles can be Linked)
שני המעגלים חולקים מטבוליטים משותפים:
- פומראט נוצר במעגל האוראה ויכול להיכנס למעגל קרבס
- אספרטט (שנוצר מאוקסלואצטט במעגל קרבס) נכנס למעגל האוראה
המשך יבוא בשיעור הבא - בהצלחה!
דור פסקל