מבוא ורקע
השיעור עוסק במיקרוביום במצב פיזיולוגי בריא - ההריון - שמבחינה חיידקית מתנהג כמו מצב של דיסביוזיס. זהו מודל ייחודי שמראה שלא כל שינוי במיקרוביום הוא “רע”, ושלפעמים שינויים אלה נחוצים ומועילים.
חלק א’: שינויים במיקרוביום במהלך ההריון
המחקר הראשון בתחום (שיתוף פעולה עם פינלנד)
- 90 נשים נדגמו בטרימסטר ראשון, שלישי, וחודש לאחר הלידה
- נאספו גם דגימות מהילדים (גיל חודש, חצי שנה, וארבע)
שינויים ב-Alpha Diversity (מגוון מינים)
- ירידה במגוון המינים במהלך ההריון
- טרימסטר ראשון ← טרימסטר שלישי = פחות מינים
- תופעה דומה נראית במצבי מחלה ובמבוגרים, אך כאן היא פיזיולוגית ותקינה
שינויים ב-Beta Diversity (שונות בין דגימות)
- טרימסטר ראשון: דגימות מאוד דומות אחת לשנייה (מקובצות)
- טרימסטר שלישי: דגימות מתפזרות, יותר שונות בין נשים
- חודש אחרי לידה: חזרה לדמיון לאוכלוסייה בריאה רגילה
המשמעות: בתחילת ההריון השינויים ההורמונליים והמטבוליים כל כך דרסטיים שהמיקרוביום של כל הנשים נראה דומה. במהלך ההריון הוא חוזר בהדרגה למצב האישי.
שינויים ברמת המערכות (Phyla)
| מערכה | מה קורה | משמעות |
|---|---|---|
| Proteobacteria | עלייה בטרימסטר שלישי | חיידקים פרו-דלקתיים (E. coli, Shigella) |
| Actinobacteria | עלייה בטרימסטר שלישי | כולל Bifidobacteria - פרוביוטי |
| מייצרי SCFA | ירידה משמעותית | פחות חומצות שומן קצרות שרשרת |
חלק ב’: ביפידובקטריה - חיידק המפתח
מה מיוחד בביפידובקטריה?
- חיידק פרוביוטי ואנטי-דלקתי מוכר
- יכולת ייחודית: פירוק סוכרים מחלב אם
- תינוקות לא יודעים לפרק את הסוכרים בחלב בעצמם ← תלויים בחיידק
דוגמה לסימביוזה
האם מייצרת חלב עם סוכרים שהתינוק לא יכול לפרק. התינוק חייב את הביפידובקטריה כדי לנצל את המזון. זו תלות הדדית אבולוציונית.
תופעה מרתקת
- ביפידובקטריה עולה בסוף ההריון - גם בנשים וגם בעכברות
- האם “מכינה” את החיידק שצריך לעבור לדור הבא
- בדרך כלל הביפידובקטריה נמצאת ברמות נמוכות מאוד בעכברים
הקשר להורמונים - ניסוי פרוגסטרון
השאלה: איך החיידק “יודע” שהמארחת בהריון?
הניסוי:
- השתלת פלטות פרוגסטרון לעכברות (שלושה שבועות - כמו הריון)
- התוצאה: עלייה בביפידובקטריה
- ניסוי במבחנה: הוספת פרוגסטרון לתרבית ביפידו ← גדילה מהירה יותר
המסקנה: החיידקים “מריחים” את ההורמון ומגיבים אליו. כיום חוקרים את המנגנון הגנטי המדויק.
חלק ג’: סוכרת הריון - מחקר פורץ דרך
רקע על סוכרת הריון
- הגדרה: אישה עם רמות סוכר גבוהות, מאובחנת בסוף טרימסטר שני (שבוע 28-26), שלא הייתה סוכרתית לפני ההריון
- שכיחות: כ-10% מהנשים
- בעיה: האבחון מאוחר - הנזק כבר נעשה
סיבוכים ארוכי טווח של סוכרת הריון
- סיכון כפול לסוכרת אחרי ההריון
- סיכון מוגבר לילד להיות שמן
- סיכון ללידה מוקדמת, פרה-אקלמפסיה, ניתוח קיסרי
- דיכאון במהלך ההריון ואחרי הלידה
מחקר הקוהורט בבילינסון
- 400 נשים נדגמו מטרימסטר ראשון
- מטרה: להגיע לכ-40 נשים עם סוכרת הריון
- יתרון: אפשרות לחזור לדגימות מטרימסטר ראשון ולבדוק רטרוספקטיבית
הממצאים המרכזיים - כבר בשבוע 11
| ממצא | משמעות |
|---|---|
| שינויים חיידקיים | הרכב שונה בנשים שיפתחו סוכרת |
| שינויים במערכת החיסון | ציטוקינים מוגברים, תגובה דלקתית |
| ירידה ב-SCFA | פחות חומצות שומן קצרות שרשרת |
המשמעות: הגוף כבר “יודע” בשבוע 11 מי תפתח סוכרת הריון - שבועות לפני האבחון הקליני!
הוכחת סיבתיות - ניסוי בעכברים סטריליים
מה עשו:
- השתלת צואה מנשים בשבוע 11 לעכברות סטריליות
- קבוצה אחת: מנשים שפיתחו סוכרת הריון
- קבוצה שנייה: מנשים בריאות
תוצאות: עכברות שקיבלו צואה מנשים סוכרתיות פיתחו:
- עלייה במשקל
- תנגודת לאינסולין
- רמות סוכר גבוהות
חזרה על הניסוי: עם קוהורטים מארה”ב ומפינלנד - אותן תוצאות בדיוק.
לקראת יישום קליני
- דיוק נוכחי: 86% בחיזוי סוכרת הריון בשבוע 11
- עכשיו מתחילים ניסוי גדול עם בית החולים שיבא (אלפי נשים)
- עובדים על בדיקת רוק במקום צואה - יותר נוח לנשים
חלק ד’: האם הרחם סטרילי?
הויכוח ההיסטורי
| שנה | עמדה | הסבר |
|---|---|---|
| 1900 | הרחם סטרילי | תפיסה רפואית מקובלת |
| 2014 | “מיקרוביום שלייתי” קיים | מאמר מהפכני ב-Nature |
| 2018 | אין חיידקים | הזיהוי היה קונטמינציה |
מה קרה?
- השיטות הגנומיות (PCR, מטגנומיקה) רגישות מאוד
- כשעוברים מדגימות עשירות בחיידקים (צואה) לדגימות “סטריליות” - מתגלה זיהום מהקיטים עצמם
- ככל שעושים יותר cycles ב-PCR, מגלים DNA שמגיע מהמפעל
המחקר במעבדה בצפת
- לקיחת שליות רק מניתוחים קיסריים (סטריליים)
- דגימה מ-13 אזורים שונים בשליה
- בדיקת כל הכלים, חלוקי המעבדה, הסדינים
- תוצאה: לא מצאו כלום - לא DNA, לא מיקרוסקופיה, לא תרביות
המסקנה הנוכחית
- אין מיקרוביום שלייתי חי
- כן יש מטבוליטים חיידקיים (SCFA, חומצות מרה) שעוברים מהאם לעובר
- המיקרוביום של האם משפיע על העובר דרך השליה - לא בנוכחות ישירה
חלק ה’: רכישת המיקרוביום בלידה
ההבדל בין לידה רגילה לניתוח קיסרי
| לידה וגינלית | ניתוח קיסרי | |
|---|---|---|
| מקור החיידקים | מיקרוביום וגינלי + רקטלי של האם | מיקרוביום העור |
| מאפיינים | דומה לדגימת נרתיק | דומה לדגימת עור |
| Beta Diversity | קרוב למיקרוביום מעי בוגר | רחוק יותר |
השלכות לטווח ארוך
אפידמיולוגיה מראה שילדים שנולדו בניתוח קיסרי בסיכון מוגבר ל:
- משקל עודף
- אלרגיות
- אסתמה
האם זה בגלל המיקרוביום? לא בטוח - יכול להיות גם בגלל הסיבה הרפואית שהובילה לקיסרי.
מריחת נוזלים וגינליים - מה קרה?
מחקר ב-2016 הציע: קחי מטוש מהנרתיק לפני הקיסרי, מרחי על התינוק אחרי הלידה.
הבעיה:
- רק 4 תינוקות במחקר
- מעקב של 30 יום בלבד
- אין קבוצת פלצבו אמיתית
המלצה רשמית (2017): לא לבצע מחוץ למסגרת מחקר קליני.
חלק ו’: התפתחות המיקרוביום בשנים הראשונות
מעקב אחרי תינוק יחיד למשך 3 שנים
תינוק שינק במשך 33 חודשים - מקרה נדיר שאפשר מעקב רציף.
השלבים ההתפתחותיים
| שלב | מאפיין מרכזי |
|---|---|
| מקוניום | דומה למיקרוביום וגינלי |
| הנקה בלבד | דומיננטיות Firmicutes ו-Proteobacteria |
| תחילת מזון מוצק | כניסה דרמטית של Bacteroidetes |
| גיל 4-3 | דומה למיקרוביום של אדם בוגר |
תופעה מרתקת בגרף
נראית “קפיצה” פתאומית ואז חזרה - זה היה אנטיביוטיקה!
- בילד בוגר הקפיצה תהיה קטנה יותר
- ככל שהמיקרוביום צעיר יותר, הוא פגיע יותר לשינויים
ויזואליזציה דינמית
כשמשווים את התפתחות המיקרוביום של התינוק לאוכלוסייה הבוגרת:
- מתחיל באזור הוגינלי
- נודד בהדרגה לכיוון המיקרוביום של מעי בוגר
- בגיל 4-3 כבר “מגיע” לאזור הבוגרים
חלק ז’: הנקה ומיקרוביום החלב
ממצאים מרכזיים
- יש חיידקים בחלב אם (לא סטרילי)
- הרכב המיקרוביום משתנה לאורך תקופת ההנקה
- תינוקות יונקים - יותר ביפידובקטריה מתינוקות על פורמולה
מקור החיידקים בחלב - שאלה פתוחה
אפשרויות:
- מפה של התינוק (בחזרה לשד)
- מעבר מהמעי של האם
- מעור האם
חלק ח’: השפעת אנטיביוטיקה בהריון על הצאצאים
עיצוב הניסוי
- אימהות עכברות קיבלו פניצילין בשבוע האחרון להריון + 3 שבועות הנקה
- הצאצאים לא נחשפו ישירות - רק ינקו
ממצאים
- שינויים במיקרוביום של הצאצאים נשארו גם שישה שבועות אחרי הגמילה (גיל מתבגר בעכבר)
- בכל מבחני ההתנהגות: הצאצאים היו פחות חרדתיים
מבחני ההתנהגות
| מבחן | מה בודקים | תוצאה |
|---|---|---|
| Open Field | זמן במרכז vs. ליד דפנות | פחות חרדה = יותר במרכז |
| Elevated Plus Maze | זמן בזרוע פתוחה vs. סגורה | פחות חרדה = יותר בפתוחה |
המשמעות
אנטיביוטיקה לאם בהריון/הנקה ← שינוי מטבוליטים ← מעבר בשליה/חלב ← השפעה על התפתחות המוח
חלק ט’: השתלת מיקרוביום צואתי (FMT)
מה זה?
העברת צואה מתורם בריא לחולה - לצורך טיפולי.
שימוש מאושר
Clostridioides difficile - זיהום חוזר במעי
- הצלחה: מעל 90%
- טיפול מהפכני - אנשים חוזרים לתפקוד מלא
האתגרים
- מציאת תורם אידיאלי (בריא, ללא מחלות, ללא פתוגנים)
- בדיקות מקיפות לכל תורם
- סיכון להעברת מחלות לא ידועות
- הגבלה על כמות תרומות לתורם
ההבדל בין ארה”ב לישראל
- ארה”ב: תורמים מקבלים תשלום
- ישראל: תרומה ללא תשלום
כיוונים עתידיים במחקר
- פיברומיאלגיה - כבר מראים תוצאות מבטיחות
- אוטיזם
- דיכאון וחרדה
- אלרגיות למזון
הקשר לאלרגיות למזון
- מחקר עם בית החולים שניידר
- לא משנה מה האלרגיה - חסר חיידק ספציפי אחד
- נשים בהריון עם הרבה מהחיידק הזה ← ילדים בסיכון מופחת לאלרגיה
חלק י’: הערה היסטורית - לקח לזהירות מדעית
סיפור ד”ר הנרי קוטון (1930-1910)
- פסיכיאטר שהאמין שכל מחלת נפש נגרמת מזיהום
- התחיל לעקור שיניים לחולים פסיכיאטריים
- כשזה לא עזר - הסיר שקדים, כיסי מרה, כליות, שחלות
- אחוזי “הצלחה” שדווחו: מעל 80%
- המציאות: אנשים מתו מהניתוחים
הלקח
- הקשר גוף-נפש היה ידוע גם אז
- חיידקים/זיהומים כגורם למחלה - לא רעיון חדש
- אבל: צריך מתודולוגיה מדעית נכונה, ביקורות, הוכחת סיבתיות
- כל מחקר צריך: קבוצת ביקורת, מספרים מספיקים, מעקב ארוך טווח
סיכום נקודות מפתח
-
הריון = דיסביוזיס מכוון - שינויים שנראים פתולוגיים הם למעשה פיזיולוגיים והכרחיים
-
ביפידובקטריה ופרוגסטרון - הורמוני ההריון מכוונים את עליית החיידק הפרוביוטי
-
סוכרת הריון ניתנת לחיזוי - כבר בשבוע 11, הרבה לפני האבחון הקליני
-
הרחם סטרילי - אין מיקרוביום שלייתי, אבל מטבוליטים עוברים
-
אופן הלידה משפיע - לידה רגילה vs. קיסרי = מקור חיידקים שונה
-
השנים הראשונות קריטיות - המיקרוביום מתפתח עד גיל 4-3
-
אנטיביוטיקה בהריון משפיעה על הצאצאים - דרך שינוי מטבוליטים
-
FMT - טיפול מהפכני - אבל צריך מחקר מבוקר
ציטוט לסיום
דור פסקל“האנושות היא אפיזודה חולפת בחיי החיידקים - הם היו פה לפנינו, והם יהיו פה אחרינו. תכבדו אותם.”