שיעור 23 ויסות מטבולי בכבד

תוכן עניינים:

1. תיקון מהשיעור הקודם: ACAT לעומת LCAT
2. מטבוליזם בזמן פעילות גופנית
3. הרכב פלסמת הדם
4. רמות סוכר תקינות בדם
5. ויסות הפרשת אינסולין
6. מצב Well-Fed - הכבד ליפוגני
7. השפעות האינסולין
8. מצב צום - הכבד גלוקוגני
9. השפעות הגלוקגון
10. רעב מתמשך וגופי קטון
11. קטואצידוזיס בסוכרת
12. דיאטת קטו - הבהרה
13. אפינפרין (אדרנלין)
14. לפטין (Leptin) ואדיפוקינים
15. נקודות מפתח
16. אנזימים ייחודיים לכבד (לגלוקוניאוגנזה)
17. השלמות וחזרות מהתרגול

תיקון מהשיעור הקודם: ACAT לעומת LCAT

בשיעור הקודם דיברנו על Reverse Cholesterol Transport - תהליך שבו HDL אוסף עודפי כולסטרול מהרקמות ומחזיר אותם לכבד לפירוק ולמיחזור. כולסטרול יכול להיאגר רק בצורת כולסטרול אסתר, ולא ככולסטרול חופשי.

שני אנזימים שמבצעים אסטריפיקציה של כולסטרול

מנגנון הפעולה

• ACAT: לוקח חומצת שומן מ-Acyl-CoA ומעביר אותה לכולסטרול ← נוצר כולסטרול אסתר. נמצא ברקמות השומן ובכבד.
• LCAT: לוקח את חומצת השומן האמצעית מפוספטידילכולין (לציטין) ומעביר אותה לכולסטרול ← נוצר כולסטרול אסתר. נמצא על ה-HDL. כאשר HDL אוסף עודפי כולסטרול מהרקמות, LCAT הופך אותו מיד לכולסטרול אסתר, והכולסטרול אסתר נשאר בתוך ה-HDL ומוסע לכבד.

ההבדל המרכזי: מיקום האנזים (רקמות שומן לעומת על ה-HDL) ומקור חומצת השומן (CoA לעומת פוספוליפיד).

מטבוליזם בזמן פעילות גופנית

יחס פחמימות-שומנים

אין ניצול לינארי של דלקים בגוף - תמיד קיים יחס בין ניצול גלוקוז לניצול שומן. השאלה היא מה היחס ביניהם, והוא תלוי במצב המטבולי הכללי של הגוף.

חלבונים כמקור אנרגיה

אנרגיה מחלבונים מהווה בסך הכל כ-5% מכלל האנרגיה בגוף (בתנאים רגילים, לא רעב מתמשך). כשמדברים על אכילת חלבון אחרי אימון, הסיבה היא לא שהשרירים פירקו חלבון לאנרגיה, אלא שהאימון פגע בשרירים (פגיעה מבנית) ואנחנו צריכים חלבון כדי לבנות ולתקן את השרירים מחדש.

סוגי פעילות ושריפת שומן

• פעילות מתונה (אירובית): שורפת יותר שומן ביחס לפחמימות
• פעילות עצימה (אנאירובית): שורפת בעיקר פחמימות - כי פירוק חומצות שומן לוקח זמן (צריך ליפאזות, שחרור חומצות שומן חופשיות, הובלה בדם מרקמות אגירה לשרירים)

איזור שריפת השומן

• כדי לשרוף שומן ביחס גבוה יותר, צריך לעבוד ב-60-70% מהדופק המקסימלי
• דופק מקסימלי = 220 - גיל (לדוגמה: בן 25 ← דופק מקסימלי 195~, ואז לעבוד ב-60% ← 117~ פעימות לדקה)
• מעל 70-50% מהדופק המקסימלי ← הגוף עובר לאזורים אנאירוביים ← פחות שריפת שומן
• דוגמה: ללכת 10 קילומטר שורף יותר שומן מלרוץ 6-5 קילומטר, כי בריצה הדופק עולה לאזורים אנאירוביים

ספרינט כדוגמה קיצונית

ריצת 100 מטר היא פעילות כמעט אנאירובית לחלוטין (10~ שניות בלי כמעט נשימה). הגוף צריך אנרגיה זמינה מיידית, ולכן משתמש בגליקוגן ובגלוקוז בדם ולא בחומצות שומן.

מאזן קלורי

בסופו של דבר, חוק שימור החומר חל: מה שמכניסים פחות מה שמוציאים = הפרש. CO₂ יוצא בנשימה. אבל מעבר למאזן הקלורי, חשוב שכשאנחנו מוציאים, הרוב ייצא מרקמת השומן (ולא מרקמת שריר), כדי שנוכל לבנות שריר במקביל.

הרכב פלסמת הדם

חומרים מומסים בפלסמה

• מלחים ויונים: NaCl, ביקרבונט, פוספט, קלציום, מגנזיום
• חומרים אורגניים: סוכרים, חומצות אמינו

אלנין כמעביר חומצות אמינו בדם

אלנין הוא חומצת האמינו העיקרית שמסתובבת בדם בין הכבד לבין הרקמות (מעגל גלוקוז-אלנין). למה דווקא אלנין?

• שרשרת ה-R של אלנין היא מתיל (קבוצה פשוטה, ללא מטען)
• ב-pH 7.4 (פיזיולוגי) אלנין הוא צוויטריון (zwitterion) - אין לו מטען נטו
• לעומת גלוטמט: גלוטמט הוא חומצה (חומצה גלוטמית), ועודף גלוטמט בדם עלול להוריד את ה-pH
• אלנין לא משנה את ה-pH של הדם ← בטוח להובלה בכמויות גדולות

רמות סוכר תקינות בדם

• טווח תקין: 70-100 mg/dL
• ירידה ברמת הסוכר ← עייפות, תשישות, ירידה במצב הרוח, קור
• רמת סוכר נמוכה מאוד ← קומה ובסופו של דבר מוות

התאמת המוח

המוח עובד בעיקרון באופן אקסקלוסיבי על גלוקוז ומנטר את רמתו בדם. כשרמת הגלוקוז יורדת משמעותית ואין השלמה (replenish) של גלוקוז, המוח עובר מודיפיקציה מטבולית ומתחיל לעבוד על גופי קטון. גופי קטון מתפרקים לאצטיל-CoA ← נכנסים למעגל קרבס (כל עוד יש מספיק אוקסלואצטט).

ויסות הפרשת אינסולין

מנגנון ההפרשה מתאי β בלבלב - תהליך מפורט

1. גלוקוז נכנס לתא β (בלבלב) דרך טרנספורטר
2. גלוקוקינאז (Km גבוה) מזרחן גלוקוז ← גלוקוז-6-פוספט
3. גלוקוז-6-פוספט נכנס לגליקוליזה ← נוצר הרבה ATP
4. ATP חוסם תעלת אשלגן ($\ce{K+}$) ← מונע יציאת $\ce{K+}$ מהתא
5. עצירת יציאת יונים חיוביים ← דפולריזציה של הממברנה (נפילת המתח)
6. הדפולריזציה גורמת לפתיחת תעלות קלציום ($\ce{Ca²⁺}$)
7. שטף פנימי של $\ce{Ca²⁺}$ (influx) ← העלאת ריכוז קלציום תוך-תאי
8. $\ce{Ca²⁺}$ משמש כ-secondary messenger ← משפיע על ה-ER
9. מופעלת מערכת הפרשה ← וזיקולות מלאות אינסולין בוגר (mature) משוחררות החוצה (exocytosis)
10. אינסולין מגיע לזרם הדם ופועל על רקמות המטרה

תפקיד הקלציום

• $\ce{Ca²⁺}$ הוא יון דו-ערכי $(+2)$, ביוולנטי
• $\ce{Ca²⁺}$ לא משחק במשחק של פוטנציאל הממברנה (שם פועלים $\ce{Na+}, \ce{K+}, \ce{Cl-}$)
• תפקידו כאן: העברת סיגנל (signal transduction) - לא שינוי פוטנציאל
• ברקמות שונות קלציום פועל בצורות שונות (לדוגמה: בשריר גורם להתכווצות)

זמן התגובה

הפרשת האינסולין אינה מיידית - לוקח מספר דקות עד שהמערכת מגיבה למצב החדש. גם אנשים שמזריקים אינסולין עושים זאת לפני או אחרי הארוחה, בהתאם לזמן הפעולה של האינסולין.

תמיד קיימת רמה בזלית של אינסולין בוזיקולות שמחכות להשתחרר - זה אף פעם לא 0 או 1, תמיד יש רמה כלשהי.

גלוקוקינאז (Glucokinase)

• שם נוסף: הקסוקינאז 4
• מיקום: כבד ולבלב (לא בשריר!)
• תפקיד: זיהוי רמות סוכר גבוהות
• הבדל מהקסוקינאז 3-1: Km גבוה - פועל רק בריכוזי גלוקוז גבוהים

למה רק בכבד ובלבלב? אלה אברים מנטרים (monitors) שמגיבים לרמות סוכר. השריר הוא צרכן - הוא לא מנטר סוכר ולא משפיע על המערכת המטבולית הכללית.

מצב Well-Fed - הכבד ליפוגני

לאחר ארוחה מלאה, הכבד נמצא במצב ליפוגני (מייצר שומן).

מה קורה?

1. עודף מצעים מכל סוגי המזון (פחמימות, חלבונים, שומנים)
2. ייצור טריאצילגליצרידים (טריגליצרידים)
3. ייצור כולסטרול אסתר
4. אחסון בכבד או הובלה לרקמות

השפעות האינסולין

מנגנון הפעולה

אינסולין הוא הורמון שמפעיל מסלולי העברת סיגנל (Signal Transduction):

• הפעלת Adenylyl Cyclase ← ייצור cAMP
• cAMP (שליח שניוני - secondary messenger) ← הפעלת PKA (Protein Kinase A)
• PKA הוא החלבון שמבצע זרחון (phosphorylation) של אנזימים
• פוספטאז הוא האנזים שמוריד את הזרחון
• הפעולה (זרחון או דה-זרחון) תלויה במצב המטבולי

דוגמה: ויסות PFK-1

• PFK-1 תחת בקרה אלוסטרית של Fructose-2,6-bisphosphate
• האנזים המייצר F-2,6-BP (PFK-2) מווסת על ידי זרחון
• האנזים שמזרחן אותו נמצא תחת השפעת קינאזות שאינסולין מפעיל
• בקרה מורכבת: באיזשהו מצב זרחון האנזים פעיל, ובמצב אחר לא

מצב צום - הכבד גלוקוגני

מתי?

• בין ארוחות
• צום יומי (כמו יום כיפור)
• צום לסירוגין (Intermittent Fasting)

הפרשת גלוקגון

• מופרש מתאי α בלבלב
• גורם לשיפט מטבולי: מאגירה ← לפירוק מאגרים + גלוקוניאוגנזה

מה קורה בכבד רעב?

כל המסלולים מתכנסים לגלוקוניאוגנזה:

• גלוקוז-6-פוספט ← גלוקוז חופשי ← יוצא לדם (כדי לספק גלוקוז למוח)
• גליקוגן מפורק ← גלוקוז
• חומצות אמינו גלוקוגניות ← גלוקוניאוגנזה
• שומנים: טריאצילגליצרידים ← גליצרול + חומצות שומן

גורל השומנים בכבד רעב

• גליצרול: חומר גלוקוגני - נכנס לגלוקוניאוגנזה כ-Glycerol-3-phosphate (תוצר ביניים של גליקוליזה)
• חומצות שומן: β-אוקסידציה ← אצטיל-CoA ← גופי קטון

גם בצום קצר רמת גופי הקטון עולה, והמוח מנצל גם אותם במקביל לגלוקוז.

מקורות לגלוקוניאוגנזה

1. חומצות אמינו גלוקוגניות

חומצות אמינו שתוצרי הפירוק שלהן נכנסים למעגל קרבס כ:

• אוקסלואצטט
• מאלאט
• α-קטוגלוטראט

מאלה ניתן לייצר גלוקוז דרך גלוקוניאוגנזה.

2. חומצות אמינו קטוגניות

חומצות אמינו שתוצרי הפירוק שלהן יוצרים אצטיל-CoA.

• לא ניתן לייצר מהן גלוקוז!
• הולכות לייצור גופי קטון

3. גליצרול

• משתחרר מפירוק טריגליצרידים ברקמת השומן
• חומר גלוקוגני - נכנס לגלוקוניאוגנזה כ-Glycerol-3-phosphate

השפעות הגלוקגון

תמונה כללית - כבד רעב

• כל המסלולים מתכנסים לגלוקוניאוגנזה או לייצור אנרגיה
• Glucose-6-phosphate ← Glucose (חופשי) ← יציאה לדם
• חומצות שומן ← β-אוקסידציה ← אצטיל-CoA ← גופי קטון
• הגירעון הוא גירעון מטבולי: הפסקת אגירה, פירוק רקמות אגירה (שומן), והתכנסות כל המסלולים לגלוקוניאוגנזה או לאנרגיה שהכבד צריך

רעב מתמשך וגופי קטון

מה קורה ברעב ממושך (20-10 יום)?

הבעיה המרכזית: דלדול אוקסלואצטט

1. גלוקוניאוגנזה “שואבת” אוקסלואצטט ממעגל קרבס (אוקסלואצטט הוא חומר המוצא לגלוקוניאוגנזה דרך PEPCK)
2. שלב ראשון: פירוק חומצות אמינו מהשריר ← מגיעות לכבד כאלנין ← נכנסות למעגל קרבס בשלבים שונים ← הכל מגיע לאוקסלואצטט ← הולך לגלוקוניאוגנזה
3. אצטיל-CoA מצטבר (מחומצות שומן ומחומצות אמינו קטוגניות) - כי הכל מפורק
4. אין מספיק אוקסלואצטט בשביל להריץ את מעגל קרבס (שלב ראשון במעגל = אוקסלואצטט + אצטיל-CoA ← ציטרט)
5. הצטברות אצטיל-CoA ← שני אצטיל-CoA מתחברים ← אצטואצטיל-CoA ← זהו שלב ראשון ביצירת גופי קטון

גופי הקטון

1. אצטואצטט (Acetoacetate)
2. β-הידרוקסיבוטיראט (β-Hydroxybutyrate) - גוף הקטון העיקרי
3. אצטון (Acetone) - נדיף, מופרש בנשיפה, נמצא בשיווי משקל עם גוף קטון אחר (אצטואצטט). כשאצטון מתנדף, שיווי המשקל נע לכיוון יצירת אצטון נוסף, אך בסביבות יום 20 יצירתו פוחתת.

שינויים לאורך זמן ברעב

• מיום 15 בערך: רמה קבועה של חומצות שומן חופשיות בדם ושל גלוקוז
• β-הידרוקסיבוטיראט הוא גוף הקטון העיקרי בשימוש

התאמת המוח

• בתחילה: המוח עובד רק על גלוקוז
• ברעב מתקדם: המוח עובר לעבוד כמעט אך ורק על גופי קטון
• רמת הגלוקוז בדם מאוד נמוכה
• עודף גופי קטון מופרש בשתן

מקור האנרגיה ברעב מתמשך

מעגל קרבס עדיין רץ אך לא באופן משמעותי - רוב האנרגיה מגיעה מחמצון חומצות שומן ומחמצון גופי קטון, ולא מ-ATP שמיוצר במעגל קרבס.

קטואצידוזיס בסוכרת

למה גופי קטון גבוהים מסוכנים?

גופי קטון הם חומצות (למשל β-hydroxybutyric acid):

• משחררים פרוטונים ($\ce{H+}$) לדם (יש להם pKa, כמו גלוטמט ואספרטט)
• גורמים לירידה ב-pH - קטואצידוזיס

סוכרת סוג 1 (Type 1 Diabetes)

• תאי β נהרסים (מחלה אוטואימונית, בדרך כלל מגיל צעיר) ← אין ייצור אינסולין
• התאים לא יודעים שיש סוכר בדם
• הגוף “חושב” שהוא רעב ← מייצר גופי קטון

סוכרת סוג 2 (Type 2 Diabetes)

• Insulin Resistance - הרצפטורים לא מגיבים לאינסולין
• הרצפטורים על התאים מפסיקים להגיב עם הגיל
• גלוקוז גבוה בדם, אבל לא נכנס לתאים
• התאים “חושבים” שיש רעב

התסמין האופייני

ריח אצטון מהפה - “ריח תפוחים רקובים” בהיפרגליקמיה/קטואצידוזיס

מנגנון מפורט

1. אין סיגנל אינסולין ← GLUT4 לא עולה לממברנה
2. הכנסת גלוקוז לתא תלויה בגרדיאנט ריכוז (טרנספורטר רגיש לגרדיאנט)
3. ריכוז גלוקוז תוך-תאי יורד, ריכוז בדם עולה
4. התא מפעיל מסלולי “רעב” - אין גליקוליזה תקינה
5. אין פירובט ← אין אצטיל-CoA מגלוקוז ← אוקסלואצטט נלקח לגלוקוניאוגנזה
6. פירוק שומנים ← אצטיל-CoA ← גופי קטון (מעגל קרבס לא רץ כראוי)
7. אותו מנגנון בדיוק כמו ברעב מתמשך - אך הסיבה שונה (יש סוכר בדם אבל התאים לא יודעים)

חוסר תקשורת: יש הרבה סוכר בדם, אבל בתוך התאים אין סוכר. מבחינת התא, הוא ברעב.

דיאטת קטו - הבהרה

• בדיאטת קטו שומרים על רמת גלוקוז תקינה בדם (5% פחמימות מספיקות לכך), אבל מרגילים את הגוף לעבוד בעיקר על גופי קטון לאנרגיה
• רעב מתמשך = האנרגיה מגיעה ממאגרי הגוף בלבד (לא מדיאטה), הגוף מפרק את עצמו כדי לשרוד
• בדיאטת קטו אוכלים בעיקר שומנים וחלבונים, אבל יש גם מעט פחמימות

אפינפרין (אדרנלין)

מקור

מופרש ממדולת יותרת הכליה (Adrenal Medulla)

סוגים

• אפינפרין (Epinephrine)
• נוראפינפרין (Norepinephrine)

השפעות כפולות

השפעות פיזיולוגיות (תגובת “Fight or Flight”)

• העלאת קצב לב
• העלאת קצב נשימה
• הרחבת סימפונות
• העלאת קצב חילוף הגזים בריאות
• מטרה: לספק כמה שיותר חמצן לשרירים (ATP מיוצר בעיקר בשרשרת מעבר אלקטרונים שדורשת חמצן)

השפעות מטבוליות

שימו לב לפעולה הפוכה: אפינפרין מגביר גלוקוניאוגנזה בכבד (ייצור סוכר) ובו-זמנית מגביר גליקוליזה בשריר (פירוק סוכר). הכבד מייצר סוכר בשביל השריר שישרוף אותו.

השפעות על הורמונים אחרים

• מעלה הפרשת גלוקגון (פירוק מאגרים)
• מוריד הפרשת אינסולין (לא צריך אגירה עכשיו, צריך לשרוף חומרים לאנרגיה)

לפטין (Leptin) ואדיפוקינים

רקע

אדיפוקינים הם הורמונים שמופרשים מרקמת השומן - תחום מחקר חדש יחסית (20~ שנה אחרונות).

לפטין - הורמון השובע

לפטין הוא הורמון שמופרש מרקמת שומן ומאותת למוח להפסיק לאכול ולהגביר שריפת שומן.

ניסוי עכברי ob/ob

• עכבר עם מוטציה הומוזיגוטית בגן ob (ob/ob) - פגיעה בייצור הלפטין (לא ברצפטור!)
• ההתנהגות: אכילה כפייתית בלתי מבוקרת ← השמנה קיצונית ← סוכרת, בעיות תנועה
• כשמזריקים לעכבר לפטין: תוך שבועות העכבר מצטמק, מפסיק לאכול כפייתית, נהיה יותר פעיל

מנגנון הפעולה של לפטין

זהו Bottom-up regulation - ההורמון מופרש מרקמה פריפרית (שומן) ומשפיע על המוח.

שרשרת הסיגנל המלאה

1. לפטין מופרש מרקמת השומן
2. מגיע להיפותלמוס - אזור ספציפי: Arcuate Nucleus
3. ההיפותלמוס מייצר סיגנל נוירונלי
4. נוראפינפרין מופרש ונקשר לרצפטור β-אדרנרגי על תאי השומן
5. הרצפטור הוא GPCR (G-Protein Coupled Receptor)
6. G-protein מפעיל Adenylyl Cyclase
7. Adenylyl Cyclase הופך ATP ל-cAMP (cyclic AMP)
8. cAMP (second messenger) מפעיל PKA (Protein Kinase A)

PKA מפעיל שני מסלולים במקביל

מסלול 1 - שיעתוק UCP1:

• PKA משפיע על פקטורי שיעתוק
• גורם לייצור UCP1 (Uncoupling Protein 1)
• UCP1 מפריד את שרשרת מעבר האלקטרונים מייצור ATP
• חומצות שומן נשרפות אבל לא מייצרות ATP ← האנרגיה יוצאת כחום (תרמוגנזה)

מסלול 2 - פירוק ליפיד דרופלטים:

• PKA גורם לפירוק פריליפין (Perilipin) - החלבון שמכסה את ה-Lipid Droplet
• פירוק הפריליפין ← חשיפת הטריאצילגליצרידים לליפאזות
• טריאצילגליצרידים ← מונואצילגליצרידים ← גליצרול + חומצות שומן חופשיות
• חומצות שומן הולכות למיטוכונדריה ל-β-אוקסידציה

התוצאה הסופית

שריפת שומן ללא ייצור ATP (בזכות UCP1) ← יצירת חום. זו הסיבה שלפעמים כשאוכלים הרבה מרגישים שחם - הגוף עובד קשה לשרוף שומן אבל לא צריך את האנרגיה, אז UCP1 הופך אותה לחום.

נקודות מפתח

1. ACAT (ברקמות שומן) לעומת LCAT (על HDL) - שני אנזימים שמייצרים כולסטרול אסתר, נבדלים במיקום ובמקור חומצת השומן
2. רק ~5% מהאנרגיה בגוף מגיעה מחלבונים (בתנאים רגילים)
3. שריפת שומן מיטבית: 60-70% מהדופק המקסימלי (220 - גיל)
4. אלנין משמש להובלת חומצות אמינו בדם כי הוא צוויטריון ולא משנה pH
5. גלוקוקינאז נמצא בכבד ובלבלב בלבד - אברים מנטרים
6. הפרשת אינסולין: גלוקוז ← ATP ← חסימת $\ce{K+}$ ← דפולריזציה ← $\ce{Ca²⁺}$ ← שחרור וזיקולות
7. אוקסלואצטט הוא צומת קריטית - גם למעגל קרבס וגם לגלוקוניאוגנזה
8. אצטיל-CoA לא יכול ללכת לגלוקוניאוגנזה - רק לגופי קטון או למעגל קרבס
9. גליצרול הוא גלוקוגני - בניגוד לחומצות השומן
10. ברעב מתקדם: המוח עובר מגלוקוז לגופי קטון
11. קטואצידוזיס בסוכרת נגרם מחוסר תקשורת: יש סוכר בדם אבל התאים לא יודעים זאת
12. אפינפרין מעלה גלוקגון ומוריד אינסולין; פעולה הפוכה בכבד (גלוקוניאוגנזה) ובשריר (גליקוליזה)
13. לפטין מרקמת שומן ← היפותלמוס ← נוראפינפרין ← β-אדרנרגי ← cAMP ← PKA ← UCP1 + פירוק פריליפין ← שריפת שומן + חום

אנזימים ייחודיים לכבד (לגלוקוניאוגנזה)

אנזימים אלה לא קיימים בשריר - לכן השריר לא יכול לבצע גלוקוניאוגנזה ולא יכול לשחרר גלוקוז לדם.

השלמות וחזרות מהתרגול

מקורות אנרגיה בשריר

מצב מנוחה (Rest)

• רוב האנרגיה מיוצרת על ידי חמצון של חומצות שומן, גופי קטון וגלוקוז שמגיעה מהדם.

מצב פעילות (ספרינט 100 מטר)

• מקור האנרגיה העיקרי הוא גליקוגן שנמצא בתוך השריר עצמו.
• פירוק הגליקוגן מוביל ליצירת חומצה לקטית (לקטאט), שמורידה את ה-pH בתוך התאים.
• ה-pH הנמוך הוא הגורם לתחושת העייפות והקושי בשרירים לאחר פעילות גופנית.

מאגר קריאטין פוספט

• במצב מנוחה: ATP מוסר פוספט לקריאטין ← נוצר קריאטין פוספט (מאגר אנרגיה).
• בזמן ספרינט: קריאטין פוספט מוסר את הפוספט שלו ל-ADP ← נוצר ATP.
• ה-ATP משמש לתנועת השריר (תנועת מיוזין ואקטין בסרקומר).

נשימה אנאירובית לעומת אירובית

נשימה אנאירובית

• פירוק גלוקוז עד פירובאט, ואז הפיכתו ללקטאט.
• הסיבה להמרה ללקטאט: צורך במיחזור NADH ← NADH מתחמצן חזרה ל-$\ce{NAD+}$ כדי שהגליקוליזה תמשיך לפעול.
• האנזים המבצע: לקטאט דהידרוגנאז (LDH).
• אין יצירה של CO₂ בנשימה אנאירובית.

נשימה אירובית - יציאות CO₂

שלושה מקומות בהם יוצא CO₂:

1. פירובאט דהידרוגנאז - דקרבוקסילציה חמצונית: פירובאט (3C) ← אצטיל CoA (2C) + CO₂
2. מעגל קרבס - שני אנזימים שמוציאים שתי מולקולות CO₂ (שני פחמנים דו-חמצניים).
3. סה”כ: שלוש מולקולות CO₂ לכל מולקולת גלוקוז.

מעגל קורי (Cori Cycle) - מה קורה עם הלקטאט

1. גליקוגן בשריר מתפרק ← גלוקוז ← לקטאט.
2. לקטאט עובר דרך הדם אל הכבד.
3. בכבד: לקטאט הופך לגלוקוז בגלוקונאוגנזה.
4. הגלוקוז חוזר דרך הדם אל השריר ונאגר כגליקוגן.
5. לכן אנחנו ממשיכים להתנשף אחרי פעילות - צריך חמצן כדי שהכבד ייצר ATP לגלוקונאוגנזה.

אנרגיה בתאי לב

• לתאי הלב יש כמות גדולה מאוד של מיטוכונדריות שנמצאות קרוב לסרקומר.
• הקרבה מאפשרת העברה מהירה של ATP מהמיטוכונדריה לאזור העבודה.

אנרגיה במוח

• המוח משתמש אך ורק בגלוקוז כמקור אנרגיה (בתנאים רגילים).
• מייצר ATP על ידי נשימה אירובית.
• רוב ה-ATP מושקע במשאבת Na⁺/K⁺ ATPase: מוציאה 3 יוני סודיום ומכניסה 2 יוני אשלגן - לשמירה על פוטנציאל הממברנה.
• חריג - רעב קיצוני: כשאין גלוקוז, המוח מתחיל לצרוך גופי קטון.

אינסולין

מנגנון הפרשה מתאי β של הלבלב (איי לנגרהנס)

1. לאחר ארוחה ← עלייה בריכוז הגלוקוז בדם.
2. גלוקוז נכנס לתאי β ← פירוק לגלוקוז ← עלייה ב-ATP.
3. ATP נקשר לתעלת אשלגן וסוגר אותה.
4. אשלגן מצטבר בתוך התא ← דה-פולריזציה (פנים חיובי, חוץ שלילי).
5. דה-פולריזציה פותחת תעלות סידן.
6. סידן נכנס מהמטריקס החוץ-תאי + משתחרר מה-ER.
7. סידן ← שחרור וזיקולות המכילות אינסולין ← אינסולין מופרש לדם.

פעולת האינסולין על תאי המטרה

• אינסולין נקשר לרצפטור ← אקסוציטוזה של וזיקולות עם טרנספורטרים של גלוקוז (GLUT).
• הטרנספורטרים מוצבים על דופן התא ← גלוקוז נכנס לתוך התאים.

השפעות אינסולין - טבלה כללית

עיקרון מנחה: אינסולין = אחרי ארוחה = שפע ← אגירה וסינתזה עולות, פירוק יורד.

מסלול השומנים לאחר ארוחה

• גלוקוז ← אצטיל CoA ← סינתזת חומצות שומן (בכבד).
• הכבד שולח את חומצות השומן בדם ב-VLDL אל תאי שומן (אדיפוציטים).
• בתאי השומן: חומצות שומן ← טריאצילגליצרול (אגירה).

גלוקגון

עיקרון כללי

• גלוקגון = הפוך מאינסולין.
• מופרש כשיש ירידה בריכוז הגלוקוז בדם (5-4 שעות אחרי ארוחה / צום).

השפעות גלוקגון

• הכבד מייצר גלוקוז (מגליקוגן ומגלוקונאוגנזה) ושולח לדם - לשמור על רמת גלוקוז תקינה.
• הכבד משתמש בחומצות שומן כמקור אנרגיה עיקרי, ולא בגלוקוז - כדי לא “לבזבז” גלוקוז על עצמו.
• חומרי גלם לגלוקונאוגנזה: לקטאט, חומצות אמינו, גליצרול.

רעב קיצוני

מה קורה בגוף

1. חלבונים בשריר מתפרקים ← חומצות אמינו מגיעות לכבד.
2. חומצות אמינו שיכולות ליצור גלוקוז ← גלוקונאוגנזה ← גלוקוז לדם ולמוח.
3. חומצות אמינו שלא יכולות ליצור גלוקוז ← גופי קטון.
4. חומצות שומן מתפרקות ← אצטיל CoA ← גופי קטון (כי מעגל קרבס מתרוקן מתוצרי ביניים).
5. גופי קטון נשלחים למוח כמקור אנרגיה חלופי.
6. עודף אמוניה ← שתן.

גרף רעב מתמשך

• גלוקוז: יורד בהתחלה, אחר כך מגיע לפלטו (ירידה מתחת לסף מסוים מסוכנת).
• β-הידרוקסיבוטיראט (הגוף הקטוני העיקרי): עלייה דרסטית.
• חומצות שומן חופשיות: עולות - מספקות אנרגיה לשריר ולכבד.
• אצטון ואצטואצטט: גם גופי קטון, אך פחות משמעותיים.

לפטין

• הורמון המופרש מתאי שומן.
• כשיש גדילה בתאי שומן ← לפטין מופרש:
  • מעכב סינתזת שומנים.
  • מעודד β-אוקסידציה של חומצות שומן ← הקטנת נפח תאי השומן.
• לפטין גם משפיע על ההיפותלמוס במוח ← סיגנל נוירונלי ← תאי שומן חומים.

UCP1 - חלבון ותרמוגנזה בתאי שומן חומים

מנגנון

1. לפטין ← סיגנל להיפותלמוס ← נוראפינפרין מופרש.
2. נוראפינפרין נקשר לרצפטור ← חלבון Gs (סטימולטורי) ← קסקדת cAMP ← נקשר ל-PKA, משחרר את הקטליטיות ו-PKA פעיל.
3. PKA ← עלייה בשעתוק ויצירת חלבון UCP1 (Uncoupling Protein 1).
4. UCP1 נקשר לממברנה הפנימית של המיטוכונדריה.
5. יוני מימן נכנסים דרך UCP1 למטריקס במקום דרך ATP סינתאז.
6. התוצאה: שחרור חום (ללא יצירת ATP) - תרמוגנזה.

סוגי חלבוני G

שאלות חזרה

שאלה 1 - הידרוליזה של שומנים

• טריגליצריד = גליצרול + 3 חומצות שומן.
• הפירוק מתבצע על ידי HSL (Hormone Sensitive Lipase).
• הליפוליזה מופעלת בתגובה לאפינפרין (אדרנלין) וגלוקגון.
• התוצרים: חומצות שומן חופשיות + גליצרול.
• הערה: הפירוק מתבצע על ידי ליפאזים (הידרוליזה), לא β-אוקסידציה ישירות.

שאלה 2 - אנזימים ואינסולין/גלוקגון

• אצטיל CoA קרבוקסילאז - השלב הראשון בסינתזת חומצות שומן ← מופעל על ידי אינסולין, מעוכב על ידי גלוקגון.
• סינתזת גליקוגן - מופעלת על ידי אינסולין, מעוכבת על ידי גלוקגון.
• גליקוגן פוספורילאז - מפרק גליקוגן ← מופעל על ידי גלוקגון, מעוכב על ידי אינסולין.
• אנזימי גליקוליזה - חלק מהאנזימים משותפים בין גליקוליזה לגלוקונאוגנזה (7 אנזימים מתוך 10), ולכן גם אינסולין וגם גלוקגון מפעילים חלק מאותם אנזימים.

שאלה 3 - מסלולים שמופעלים על ידי אינסולין

כל המסלולים הבאים מופעלים על ידי אינסולין (ישירות או בעקיפין):

• גליקוליזה ✓
• סינתזת חומצות שומן ✓
• מסלול הפנטוז פוספט ✓ - מספק NADPH לסינתזת חומצות שומן.
• סינתזת גליקוגן ✓

שאלה 4 - ATP מפירוק גליקוגן

כמה מולקולות של ATP נוצרות מחמצון של גלוקוז אחד בתנאים אנאירובים כתוצאה מפירוק של גליקוגן (לא להתחשב ב-NADH)?

1. מולקולה אחת של ATP.
2. 2 מולקולות של ATP.
3. 3 מולקולות של ATP.
4. 4 מולקולות של ATP.

פירוק גלוקוז רגיל (גליקוליזה):

• השקעה: 2 ATP
• ייצור: 4 ATP
• נטו: 2 ATP

פירוק מגליקוגן:

• גליקוגן פוספורילאז יוצר גלוקוז-1-פוספט ← הופך לגלוקוז-6-פוספט.
• דילוג על השלב הראשון של גליקוליזה (הקסוקינאז) ← חיסכון של 1 ATP.
• השקעה: 1 ATP (במקום 2)
• ייצור: 4 ATP
• נטו: 3 ATP

שאלה 5 - UCP1 ו-PFK1

מעכב אשר חוסם את הפעילות של החלבון UCP1, תגרום ל-?

1. הפעלת יתר של מעגל קרבס.
2. עליה בצריכת החמצן.
3. עיכוב הפעילות של PFK-1.
4. עליה בריכוז של אצטיל-CoA.

שאלה: אם מעכבים את UCP1, מה קורה ל-PFK1?

תשובה - שרשרת לוגית:

1. UCP1 מעוכב ← יוני מימן לא יכולים להיכנס דרכו.
2. יוני מימן נכנסים דרך ATP סינתאז בלבד.
3. ← עלייה בייצור ATP.
4. ← עלייה בריכוז ATP בתא.
5. ATP בריכוז גבוה הוא מעכב אלוסטרי של PFK1.
6. ← PFK1 מעוכב ← עיכוב הגליקוליזה.