שיעור 23 ויסות מטבולי בכבד

העמוד עדיין בשלבי כתיבה.

ויסות הפרשת אינסולין

מנגנון ההפרשה מתאי β בלבלב

רמת הקלציום התוך-תאית משפיעה על הפרשת האינסולין. התהליך כולל שחרור וזיקולות שמכילות אינסולין מוכן (“mature”) בתגובה לסיגנל.

זמן התגובה

הפרשת האינסולין אינה מיידית - לוקח מספר דקות עד שהמערכת מגיבה למצב החדש. גם אנשים שמזריקים אינסולין עושים זאת לפני או אחרי הארוחה, בהתאם לזמן הפעולה של האינסולין.

גלוקוקינאז (Glucokinase)

• שם נוסף: הקסוקינאז 4
• מיקום: כבד ולבלב (לא בשריר!)
• תפקיד: זיהוי רמות סוכר גבוהות
• הבדל מהקסוקינאז 1-3: Km גבוה - פועל רק בריכוזי גלוקוז גבוהים

למה רק בכבד ובלבלב? אלה אברים מנטרים (monitors) שמגיבים לרמות סוכר. השריר הוא צרכן - הוא לא מנטר סוכר ולא משפיע על המערכת המטבולית הכללית.

מצב Well-Fed - הכבד ליפוגני

לאחר ארוחה מלאה, הכבד נמצא במצב ליפוגני (מייצר שומן).

מה קורה?

1. עודף מצעים מכל סוגי המזון (פחמימות, חלבונים, שומנים)
2. ייצור טריאצילגליצרידים (טריגליצרידים)
3. ייצור כולסטרול אסתר
4. אחסון בכבד או הובלה לרקמות

השפעות האינסולין

מנגנון הפעולה

אינסולין מפעיל מסלולי העברת סיגנל (Signal Transduction):

• הפעלת Adenylyl Cyclase ← ייצור cAMP
• cAMP (שליח שני) ← הפעלת PKA (Protein Kinase A)
• זרחון/דה-זרחון של אנזימים מטבוליים

דוגמה: ויסות PFK-1

• PFK-1 תחת בקרה אלוסטרית של Fructose-2,6-bisphosphate
• האנזים המייצר F-2,6-BP (PFK-2) מווסת על ידי זרחון
• אינסולין משפיע על מצב הזרחון דרך קינאזות ופוספטאזות

מצב צום - הכבד גלוקוגני

מתי?

• בין ארוחות
• צום יומי (כמו יום כיפור)
• צום לסירוגין (Intermittent Fasting)

הפרשת גלוקגון

• מופרש מתאי α בלבלב
• גורם לשיפט מטבולי: מאגירה ← לפירוק מאגרים + גלוקוניאוגנזה

מקורות לגלוקוניאוגנזה

1. חומצות אמינו גלוקוגניות

חומצות אמינו שתוצרי הפירוק שלהן נכנסים למעגל קרבס כ:

• אוקסלואצטט
• מאלאט
• α-קטוגלוטראט

מאלה ניתן לייצר גלוקוז דרך גלוקוניאוגנזה.

2. חומצות אמינו קטוגניות

חומצות אמינו שתוצרי הפירוק שלהן יוצרים אצטיל-CoA.

• לא ניתן לייצר מהן גלוקוז!
• הולכות לייצור גופי קטון

3. גליצרול

• משתחרר מפירוק טריגליצרידים ברקמת השומן
• חומר גלוקוגני - נכנס לגלוקוניאוגנזה כ-Glycerol-3-phosphate

השפעות הגלוקגון

תמונה כללית

בכבד רעב:

• כל המסלולים מתכנסים לגלוקוניאוגנזה או לייצור אנרגיה
• Glucose-6-phosphate ← Glucose (חופשי) ← יציאה לדם
• חומצות שומן ← β-אוקסידציה ← אצטיל-CoA ← גופי קטון

רעב מתמשך וגופי קטון

מה קורה ברעב ממושך (20-10 יום)?

הבעיה המרכזית: דלדול אוקסלואצטט

1. גלוקוניאוגנזה “שואבת” אוקסלואצטט ממעגל קרבס
2. אצטיל-CoA מצטבר (מחומצות שומן וחומצות אמינו קטוגניות)
3. אין מספיק אוקסלואצטט בשביל להריץ את מעגל קרבס
4. אצטיל-CoA הולך לייצור גופי קטון

גופי הקטון

1. אצטואצטט (Acetoacetate)
2. β-הידרוקסיבוטיראט (β-Hydroxybutyrate) - גוף הקטון העיקרי
3. אצטון (Acetone) - נדיף, מופרש בנשיפה

שינויים לאורך זמן ברעב

התאמת המוח

• בתחילה: המוח עובד רק על גלוקוז
• ברעב מתקדם: המוח עובר לעבוד כמעט אך ורק על גופי קטון
• עודף גופי קטון מופרש בשתן

קטואצידוזיס בסוכרת

למה גופי קטון גבוהים מסוכנים?

גופי קטון הם חומצות (למשל β-hydroxybutyric acid):

• משחררים פרוטונים ($\ce{H+}$) לדם
• גורמים לירידה ב-pH - קטואצידוזיס

סוכרת סוג 1 (Type 1 Diabetes)

• תאי β נהרסים ← אין ייצור אינסולין
• התאים לא יודעים שיש סוכר בדם
• הגוף “חושב” שהוא רעב ← מייצר גופי קטון

סוכרת סוג 2 (Type 2 Diabetes)

• Insulin Resistance - הרצפטורים לא מגיבים לאינסולין
• גלוקוז גבוה בדם, אבל לא נכנס לתאים
• התאים “חושבים” שיש רעב

התסמין האופייני

ריח אצטון מהפה - “ריח תפוחים רקובים” בהיפוגליקמיה/קטואצידוזיס

מנגנון מפורט

1. אין סיגנל אינסולין ← GLUT4 לא עולה לממברנה
2. גלוקוז לא נכנס לתאים
3. ריכוז גלוקוז תוך-תאי יורד
4. התא מפעיל מסלולי “רעב”
5. פירוק שומנים ← אצטיל-CoA ← גופי קטון
6. מעגל קרבס לא רץ כראוי (חוסר באוקסלואצטט)

דיאטת קטו - הבהרה

בדיאטת קטו שומרים על רמת גלוקוז תקינה בדם, אבל מרגילים את הגוף לעבוד בעיקר על גופי קטון לאנרגיה.

אפינפרין (אדרנלין)

מקור

מופרש ממדולת יותרת הכליה (Adrenal Medulla)

סוגים

• אפינפרין (Epinephrine)
• נוראפינפרין (Norepinephrine)

השפעות כפולות

השפעות פיזיולוגיות

• העלאת קצב לב
• העלאת קצב נשימה
• הרחבת סימפונות
• תגובת “Fight or Flight”

השפעות מטבוליות

• גיוס מהיר של אנרגיה
• פירוק גליקוגן
• ליפוליזה
• העלאת גלוקוז בדם

נקודות מפתח

1. גלוקוקינאז נמצא בכבד ובלבלב בלבד - אברים מנטרים
2. אוקסלואצטט הוא צומת קריטית - גם למעגל קרבס וגם לגלוקוניאוגנזה
3. אצטיל-CoA לא יכול ללכת לגלוקוניאוגנזה - רק לגופי קטון או למעגל קרבס
4. גליצרול הוא גלוקוגני - בניגוד לחומצות השומן
5. ברעב מתקדם: המוח עובר מגלוקוז לגופי קטון
6. קטואצידוזיס בסוכרת נגרם מחוסר תקשורת: יש סוכר בדם אבל התאים לא יודעים זאת

אנזימים ייחודיים לכבד (לגלוקוניאוגנזה)

אנזימים אלה לא קיימים בשריר - לכן השריר לא יכול לבצע גלוקוניאוגנזה ולא יכול לשחרר גלוקוז לדם.