מושגי יסוד - חזרה
גנוטיפ ופנוטיפ
- גן - קטע של DNA (רצף נוקלאוטידים), בדרך כלל כמה מאות עד כמה אלפי בסיסים, שמקודד לחלבון
- גנום - סך כל הכרומוזומים/הגנים בכל תא בגוף
- גנוטיפ - הרקע הגנטי (DNA) שמוביל לפנוטיפ מסוים
- פנוטיפ - התכונה עצמה, הביטוי החלבוני (התרגום של המידע הגנטי)
אלל ולוקוס
- אלל - רצף הנוקלאוטידים במיקום מסוים שמכתיב את התכונה
- לוקוס - מיקום של גן על הכרומוזום (קבוע אצל כולם)
- האללים נמצאים באותו לוקוס, אך יכולים להיות שונים בין אנשים
הומוזיגוטיות והטרוזיגוטיות
- הומוזיגוט - שני אללים זהים לתכונה מסוימת
- הטרוזיגוט - שני אללים שונים לתכונה מסוימת
דומיננטי ורצסיבי
- דומיננטי - אם האלל נמצא, הוא יבוא לידי ביטוי (מספיק אחד)
- רצסיבי - יבוא לידי ביטוי רק אם הדומיננטי לא נמצא (צריך שניים)
- חשוב: דומיננטי לא אומר “חזק” או “טוב יותר” - יש מחלות גנטיות דומיננטיות
- בשפת היומיום משתמשים בזה כ”חזק/חלש” אבל זה לא מדויק - זה מתייחס רק לנוכחות/ביטוי, לא לאיכות התכונה
חוקי מנדל
החוק הראשון - חוק ההפרדה
- לכל גן יש שני עותקים
- בייצירת תאי המין (גמטות) יש רק עותק אחד
- בהפריה חוזר להיות שני עותקים
- מנדל ניסח את זה כשזה עדיין לא היה ידוע - פריצת דרך בהבנת התורשה
החוק השני - חוק ההתפלגות העצמאית
- תכונות מתפלגות באופן בלתי תלוי אחת בשנייה
- התהליך של בחירת הגמטות הוא אקראי
- הגן לצבע עיניים לא קשור לגן לגובה - כל השילובים אפשריים
תורשה מנדלית
- תכונה שעוברת לפי חוקי מנדל
- שני אללים (דומיננטי/רצסיבי)
- הטרוזיגוט מבטא תכונה דומיננטית
התפלגות מנדלית - ריבוע פונט
הכלאה של שני הורים הטרוזיגוטים (Aa × Aa)
| A | a | |
|---|---|---|
| A | AA | Aa |
| a | Aa | aa |
- סיכוי להומוזיגוט דומיננטי: 1/4 (25%)
- סיכוי להטרוזיגוט: 2/4 (50%)
- סיכוי להומוזיגוט רצסיבי: 1/4 (25%)
- סיכוי לפנוטיפ דומיננטי: 3/4 (75%)
- סיכוי לפנוטיפ רצסיבי: 1/4 (25%)
הערה חשובה על סטטיסטיקה
- משפחה היא תמיד מדגם קטן
- הסיכויים הם תיאורטיים - בפועל יכולות להיות סטיות
- כל לידה היא אירוע עצמאי - הסיכוי מתחדש בכל פעם
- דוגמת המטבע: אם מטילים מטבע 10 פעמים, לא בהכרח יצא בדיוק 5-5
- יש משפחות עם 4 בנות או 5 בנים למרות שהסיכוי הוא 50-50
- אם יש 25% סיכוי להוריש מחלה ונולדו 3 ילדים בריאים - הסיכוי לרביעי עדיין 25%
תורשה לא מנדלית
1. דומיננטיות חלקית (Semi-dominance)
- ההטרוזיגוט מבטא פנוטיפ ביניים (שונה מהדומיננטי ושונה מהרצסיבי)
- לכל גנוטיפ יש פנוטיפ ייחודי משלו
- יתרון: קל לזהות את הגנוטיפ לפי הפנוטיפ
דוגמה - צבע פרחים:
- הומוזיגוט דומיננטי ← אדום
- הטרוזיגוט ← ורוד (ביניים)
- הומוזיגוט רצסיבי ← לבן
דוגמה - גן Tail בעכברים:
tt(רצסיבי) ← זנב ארוך תקיןTT(דומיננטי) ← ללא זנב ← לטאלי (מוות בשלבים עובריים)Tt(הטרוזיגוט) ← זנב קצר- הערה: במקרה הזה דווקא האלל הרצסיבי הוא התקין
דוגמה - Familial Hypercholesterolemia:
- מחלה הקשורה לקולטן ל-LDL (הכולסטרול “הרע”)
- הומוזיגוט תקין ← בריא
- הטרוזיגוט ← מחלת לב בבגרות מוקדמת
- הומוזיגוט לא תקין ← מחלת לב קשה בילדות (עשויה להוביל למוות)
- LDL - גדול יותר, יותר כולסטרול, סיכון לשקיעה בכלי דם
- HDL - קטן ודחוס, נחשב בריא יותר
2. קו-דומיננטיות (Co-dominance)
- שני האללים דומיננטיים
- שניהם באים לידי ביטוי במקביל
- קורה כשכל אלל מייצר חלבון אחר, ואין יחסי דומיננטי-רצסיבי ביניהם
דוגמה מרכזית - סוגי דם ABO:
- שלושה אללים:
A,B,O Aו-Bדומיננטיים,OרצסיביAו-Bקו-דומיננטיים זה לזה-
שיטות סימון:
phenotype genotype (letter) genotype (symbol) A AA or AO $\text{I}^\text{A}\text{I}^\text{A}$ or $\text{I}^\text{A}\text{i}$ B BB or BO $\text{I}^\text{B}\text{I}^\text{B}$ or $\text{I}^\text{B}\text{i}$ AB AB $\text{I}^\text{A}\text{I}^\text{B}$ O OO $\text{ii}$
האנטיגנים על כדוריות הדם:
- סוג A ← סוכרים מסוג A (משולשים ירוקים)
- סוג B ← סוכרים מסוג B (עיגולים כחולים)
- סוג AB ← שני סוגי הסוכרים
- סוג O ← אין סוכרים (מוטציה בגן)
נוגדנים ותרומת דם:
- הגוף מייצר נוגדנים רק נגד אנטיגנים שאינם נמצאים על תאי הדם שלו
- סוג A ← נוגדנים כנגד B
- סוג B ← נוגדנים כנגד A
- סוג AB ← אין נוגדנים (מקבל אוניברסלי)
- סוג O ← נוגדנים כנגד A ו-B (תורם אוניברסלי)
- חשוב: בתרומת דם מסננים את הנוגדנים מהדם הנתרם, אבל אין שליטה על הנוגדנים אצל המקבל
תרגיל - קביעת מוצא הורי על פי קבוצות הדם
נתונים ההורים נחמני (
Bו-AB) וההורים כהן (Bו-B),
- לתינוק א’ סוג דם O
- לתינוק ב’ סוג דם A
מה ניתן להסיק על מוצא התינוקות?
פתרון:
ברישום מלא:
- גב׳ נחמני (B):
BBאוBO -
מר נחמני (AB):
AB - גב׳ כהן (B):
BBאוBO -
מר כהן (B):
BBאוBO - תינוק א׳
OO - תינוק ב׳
AAאוAO
מוזמנים להמשיך בעצמכם.
מערכת Rh
מאפיינים
- גן נפרד מ-ABO (בלתי תלוי)
- תורשה מנדלית רגילה
- Rh+ דומיננטי, Rh- רצסיבי
- נמצא על כרומוזום אחר מ-ABO
Rh בהריון
- בעיה פוטנציאלית: אם Rh- עם עובר Rh+
- האם עלולה לייצר נוגדנים כנגד Rh+
- פתרון: חיסון Anti-D בטרימסטר השני
- החיסון מכיל נוגדנים ל-Rh שנקשרים לכדוריות דם של העובר שעברו לאם ומונעים יצירת נוגדנים עצמאית
- במהלך הלידה הכמויות קטנות (לא כמו עירוי דם), לכן החיסון מספיק
תורשה דו-היברידית (שתי תכונות)
ריבוע פונט 4×4
כאשר שני הורים הטרוזיגוטים לשתי תכונות (AaBb × AaBb):
- 4 גמטות אפשריות לכל הורה: AB, Ab, aB, ab
- 16 שילובים אפשריים
- 4 פנוטיפים שונים
התפלגות 9:3:3:1
- 9/16 - שתי תכונות דומיננטיות (צהוב וחלק)
- 3/16 - ראשון דומיננטי, שני רצסיבי (צהוב ומחוספס)
- 3/16 - ראשון רצסיבי, שני דומיננטי (ירוק וחלק)
- 1/16 - שתי תכונות רצסיביות (ירוק ומחוספס)
זן טהור
- הומוזיגוט לכל התכונות הנבדקות
- 4 מתוך 16 בטבלה הם זנים טהורים
- יכול להיות עם תכונות דומיננטיות או רצסיביות, העיקר שהוא הומוזיגוט
נוסחאות כלליות (n = מספר גנים)
- מספר פנוטיפים: $2^n$
- מספר גנוטיפים: $3^n$
דוגמה לשלוש תכונות (ארנבים):
- צבע פרווה: חום/לבן
- צבע עיניים: שחור/אדום
- אורך אוזניים: ארוך/קצר
- 8 שילובי פנוטיפים אפשריים (2³)
- 27 גנוטיפים אפשריים (3³)
הכלאת מבחן (Test Cross)
מטרה
לבדוק האם פרט עם פנוטיפ דומיננטי הוא הומוזיגוט או הטרוזיגוט
שיטה
הכלאה עם הומוזיגוט רצסיבי
תוצאות
- אם כל הצאצאים דומיננטיים ← ההורה היה הומוזיגוט דומיננטי
- אם חצי דומיננטיים וחצי רצסיביים ← ההורה היה הטרוזיגוט
- מספיק צאצא אחד רצסיבי כדי לשלול הומוזיגוטיות דומיננטית
הכלאת מבחן דו-היברידית
בודקת שתי תכונות במקביל:
- אם ההורה PPYY ← כל הצאצאים גבוהים וסגולים
- אם ההורה PpYY ← כולם גבוהים, חצי סגולים/חצי לבנים
- אם ההורה PPYy ← כולם סגולים, חצי גבוהים/חצי נמוכים
- אם ההורה PpYy ← כל השילובים אפשריים
טבלה מקוצרת: כשההורה השני הומוזיגוט רצסיבי לשתי התכונות, תמיד יתרום אללים רצסיביים, לכן אפשר לקצר את הטבלה
גנטיקה מעורבת (Genetic Heterogeneity)
הגדרה
מספיק שגנוטיפ של אחד מתוך מספר גנים שונים יגרום למחלה
דוגמה - טרשת נודפנית (Tuberous Sclerosis)
- שכיחות: ~1:1000
- גידולים שפירים במקומות מרובים (מוח, עור, ריאות, כליות, עיניים)
- שני גנים אחראים: TSC1 (כרומוזום 9) ו-TSC2 (כרומוזום 16)
- מספיק מוטציה באחד מהם לגרום למחלה
- לא כל החולים מבטאים את כל הסימפטומים:
- 86% - גידולים בעור
- 26% - גידולים בכליות
- הגנים כנראה קשורים לבקרה על חלוקת תאים
יתרון הכפילות: מנגנוני גיבוי - אם יש בעיה בגן אחד, השני יכול לפצות
אפיסטזיס (Epistasis) - אינטראקציות בין גנים
אפיסטזיס רצסיבי כפול
- פנוטיפ מסוים (מחלה) מתקבל אם יש הומוזיגוט רצסיבי ב-A או ב-B
- 7/16 יבטאו את הפנוטיפ הרצסיבי (מחלה)
אפיסטזיס דומיננטי כפול
- פנוטיפ מסוים מתקבל אם יש דומיננטי ב-A או ב-B
- 15/16 יבטאו את הפנוטיפ הדומיננטי
דוגמה: חלבונים A ו-B שנקשרים ל-DNA ואחד לשני - מספיק שאחד מהם פעיל כדי שהתפקוד יישמר. רק אם שניהם רצסיביים (לא קשורים) תהיה בעיה.
מבחן קומפלמנטציה (Complementation Test)
מטרת מבחן קומפלמנטציה
לבדוק האם שני פרטים עם פנוטיפ רצסיבי זהה הם רצסיביים באותו גן או בגנים שונים
שיטה לעריכת מבחן קומפלמנטציה
הכלאה בין שני הפרטים הרצסיביים
תוצאות מבחן קומפלמנטציה
- אין קומפלמנטציה (צאצאים רצסיביים) ← אותו גן פגוע
- שניהם aa × aa = כולם aa
- יש קומפלמנטציה (צאצאים דומיננטיים) ← גנים שונים פגועים
- aaBB × AAbb = AaBb (הטרוזיגוט לשניהם, מבטא דומיננטי)
דוגמה - פרחים לבנים
- פרח לבן יכול להיות AA bb (רצסיבי ב-B) או aa BB (רצסיבי ב-A)
- אם נכליא שני פרחים לבנים ונקבל פרח כחול - הם היו רצסיביים בגנים שונים והשלימו זה את זה
מיסוך (Masking)
הגדרת מיסוך
גן אחד מסתיר את הביטוי של גן אחר
דוגמה - צבע שיער וקרחת
- גן לצבע שיער: צהוב/חום
- גן לנוכחות שיער: יש שיער/קרחת
- אם הפנוטיפ הוא קרחת ← לא נראה את צבע השיער
- הגן לצבע שיער קיים ופעיל, אבל אי אפשר לראות את הביטוי שלו
מיסוך במסלולים מטבוליים
- אם שלב אחד במסלול לא תקין, לא נראה את התוצר הסופי
- לא נדע איזה גן במסלול פגוע
- דוגמת הקפה: צריך גם אספרסו וגם חלב - אם אחד חסר, אין קפה, ולא בהכרח נדע מה חסר
סופרסיה (Suppression)
הגדרת סופרסיה
גן אחד מפרק או מבטל את הפעילות של גן אחר
הבדל ממיסוך
- במיסוך: הגן הממוסך פעיל אך לא נראה
- בסופרסיה: תוצר של גן אחד ממש מפרק את תוצר הגן השני
פנוטיפ בומבי (Bombay Phenotype)
תיאור
- פנוטיפ נדיר ביותר (כמה מקרים בודדים, בעיקר בבומבי, הודו)
- על פניו נראה כמו סוג דם O, אך שונה
הסבר
- אנטיגן H הוא הבסיס שעליו נקשרים אנטיגנים A ו-B
- בפנוטיפ בומבי חסר אנטיגן H
- לכן גם אם יש גנוטיפ A או B, הם לא יכולים להיקשר
- אם נבדוק את הגנוטיפ - נראה A או B, אבל על כדוריות הדם לא יהיה שום אנטיגן
משמעות קלינית
- לא יכולים לקבל תרומת דם מאף אחד חוץ מאנשים עם פנוטיפ בומבי
- דוגמה לאפיסטזיס ממסך - גן H ממסך על גן ABO
אפיסטזיס במסלולים מטבוליים - דוגמת צבע פרחים
מסלול בשני שלבים
- לבן ← (גן A דומיננטי) ← סגול
- סגול ← (גן B דומיננטי) ← כחול
תוצאות הכלאה בין שני הורים הטרוזיגוטים (AaBb × AaBb)
- A דומיננטי + B דומיננטי ← כחול (9/16)
- A דומיננטי + B רצסיבי ← סגול (3/16)
- A רצסיבי (לא משנה B) ← לבן (4/16)
הסבר: אם A רצסיבי, המסלול נעצר בשלב הראשון ונשאר לבן - לא משנה מה קורה עם B
מושגים מסכמים
חדירות (Penetrance)
- הסיכוי שבעל גנוטיפ מסוים יבטא את הפנוטיפ המתאים
- בגנטיקה מנדלית קלאסית: 100%
- חדירות < 100% מעידה על אינטראקציות בין גנים או השפעות סביבתיות
- דוגמה: פנוטיפ בומבי - יש גנוטיפ A אבל לא רואים פנוטיפ A
רמת ביטוי פנוטיפי (Expressivity)
- גם בעלי אותו גנוטיפ יכולים לבטא רמות שונות של הפנוטיפ
- מושפע מגנים אחרים ומגורמי סביבה
- דוגמה: טרשת נודפנית - לא כל החולים מבטאים את כל הסימפטומים
סיכום הנושאים
- תורשה לא מנדלית: דומיננטיות חלקית וקו-דומיננטיות
- תורשה פוליגנית: שילובים של יותר מגן אחד
- אינטראקציות בין גנים: אפיסטזיס, מיסוך, סופרסיה
- כלים לניתוח: הכלאת מבחן, מבחן קומפלמנטציה