שיעור 8 פיזיולוגיה של מערכת העיכול

חלק 1 - תפקידי מערכת העיכול

מערכת העיכול (Gastrointestinal system, ‏GIS) אחראית לעבד את המזון שאנו אוכלים לצורות מולקולריות קטנות, שאפשר לספוג אל הסביבה הפנימית של הגוף יחד עם מים ומלחים. לאחר הספיגה, מערכת הדם והמערכת הלימפתית מעבירות את החומרים לתאים לצורכי אנרגיה, בנייה ותפקוד. מרכיבי מזון שלא עברו ספיגה ממשיכים לאורך המערכת ומופרשים בצואה.

מערכת העיכול מתחילה בחלל הפה ומסתיימת בפי הטבעת. המסלול כולל את הלוע (Pharynx), הוושט (Oesophagus), הקיבה, המעי הדק - תריסריון (Duodenum), ג’ג’ונום (Jejunum) ואילאום (Ileum) - המעי הגס (Colon), הרקטום ופי הטבעת. איברי עזר הם בלוטות הרוק, הכבד, כיס המרה והלבלב; הם מפרישים חומרים הדרושים לעיכול, גם כשהמזון אינו עובר בתוכם ישירות.

ארבעת התפקידים המרכזיים

1. Digestion - עיכול: פירוק מכני ואנזימטי של המזון, ובעיקר של פחמימות, חלבונים ושומנים, ליחידות קטנות שאפשר לספוג. הפירוק המשמעותי ברמה המולקולרית מתבצע בעיקר במעי הדק.
2. Absorption - ספיגה: מעבר של תוצרי העיכול, מים, אלקטרוליטים וויטמינים דרך האפיתל של מערכת העיכול אל הדם או הלימפה. מרבית הספיגה מתרחשת במעי הדק.
3. Secretion - הפרשה: הפרשת מים, ריר (Mucus), ביקרבונט, חומצה, מלחי מרה ואנזימי עיכול. ההפרשות מאפשרות פירוק מזון, הגנה על הרירית והעברת החומרים לאורך המערכת.
4. Motility - תנועתיות: התכווצות והרפיה מתואמות של השרירים בדופן, המאפשרות להוביל, לערבב ולדחוף את תוכן מערכת העיכול מחלל הפה ועד לפי הטבעת. ירידה משמעותית בתנועתיות של המעי הגס, למשל, עלולה לגרום ל־Slow-transit constipation, עצירות הנובעת ממעבר איטי במיוחד של התוכן.

ארבעת התהליכים תלויים זה בזה: המזון צריך להגיע לאזור המתאים, להתערבב עם ההפרשות ואנזימי העיכול, להיחתך למולקולות קטנות ולבוא במגע עם שטח הספיגה של הרירית.

חלק 2 - מוטיליות לאורך מערכת העיכול

פריסטלטיקה ומבנה דופן המעי

GI motility היא סדרה מתואמת של התכווצויות והרפיות לאורך מערכת העיכול. המנגנון הבסיסי להנעת המזון הוא Peristalsis - פריסטלטיקה: שריר המעי מתכווץ מאחורי גוש המזון (בכיוון הפרוקסימלי) ובו בזמן נרפה לפניו (בכיוון הדיסטלי), וכך התוכן נדחף קדימה. זהו גל המתקדם לאורך הצינור, בדומה ל”חליבה” של התוכן בלומן.

דופן מערכת העיכול כוללת מוקוזה (Mucosa), המכילה אפיתל בעל תפקידי הגנה, הפרשה וספיגה, תת־מוקוזה (Submucosa), ומערכת שרירים. השכבה החשובה ביותר לתנועתיות היא ה־Muscularis propria, ובה שני מרכיבים עיקריים:

• Inner circular muscle - שכבת שריר מעגלית פנימית, שהתכווצותה מצרה את הלומן.
• Outer longitudinal muscle - שכבת שריר אורכית חיצונית, המסייעת לקצר מקטעים ולתאם את הגל התנועתי.

התיאום בין השכבות, בין אזורי ההתכווצות וההרפיה ובין הסוגרים, מבוקר על ידי מערכת העצבים המרכזית (CNS), מערכת העצבים האנטרית (ENS) ומנגנונים עצביים והורמונליים. המוטיליות משתנה בין האיברים בהתאם לתפקידם: הוושט נועד להעביר מזון, הקיבה מאחסנת ומעבדת אותו, המעי הדק מערבב וסופג והמעי הגס מרכז את השאריות לצואה.

הפריסטלטיקה של הוושט

הוושט (Oesophagus) הוא צינור הובלה בין הלוע לקיבה. הוא אינו מיועד לאגירת מזון, ולכן הפעילות התקינה שלו צריכה לפנות את תוכן הוושט אל הקיבה. בשני קצותיו נמצאים סוגרים:

• UES - Upper oesophageal sphincter: הסוגר העליון, שנפתח בעת הבליעה ומאפשר לבולוס לעבור מהלוע לוושט.
• LES / LOS - Lower oesophageal sphincter: הסוגר התחתון, שנרפה בזמן התקדמות גל הבליעה כדי לאפשר מעבר של המזון לקיבה.

Primary oesophageal peristalsis היא התגובה המוטורית שמתחילה בעקבות פעולת הבליעה. לאחר מעבר הבולוס דרך ה־UES, מתחיל גל התכווצות לאורך הוושט, מתקדם לכיוון הקיבה, ובתיאום איתו ה־LES נרפה. בדרך כלל התגובה הזאת מפנה את רוב תוכן הוושט לקיבה.

Secondary oesophageal peristalsis מתרחשת כאשר תוכן נשאר בוושט או מגיע אליו גם בלי בליעה חדשה. לדוגמה, בזמן רפלוקס תוכן חומצי עולה מהקיבה לוושט, מותח את דופנו ומפעיל תגובה פריסטלטית שמטרתה להחזיר את התוכן אל הקיבה. החומציות של תוכן הקיבה עלולה לפגוע ברירית הוושט, ולכן פינוי התוכן הוא מנגנון הגנה חשוב.

להרפיה של הסוגר התחתון חשובה העברה עצבית מעכבת (Inhibitory neurotransmission), ובפרט Nitric oxide - ‏NO. לעומת העברת אותות המעודדת כיווץ, אותות מעכבים מאפשרים הרפיה של השריר החלק ופתיחת הסוגר בזמן המתאים.

מנומטריה של הוושט ואכלזיה

Oesophageal manometry היא בדיקה פיזיולוגית להערכת התכווצויות הוושט ופעולת הסוגרים. מחדירים קטטר עם חיישני לחץ דרך האף לאורך הוושט, ובמהלך בליעות נמדדים דפוסי הלחץ. הבדיקה מאפשרת לראות אם גלי ההתכווצות מתקדמים כראוי, ואם ה־UES וה־LES נפתחים בזמן הבליעה.

במיפוי לחצים צבעוני אפשר לזהות אזורי לחץ גבוה בזמן התכווצות, אזורי לחץ נמוך בזמן הרפיה ואת התקדמות הגל לאורך הוושט. הבדיקה אינה מיועדת רק לראות אם השריר מתכווץ, אלא גם אם ההתכווצות מתואמת עם פתיחת הסוגר התחתון.

Achalasia - אכלזיה היא הפרעת תנועתיות של הוושט, שבה מופיעים שני פגמים מרכזיים:

1. היעדר פריסטלטיקה תקינה בגוף הוושט - התכווצויות הוושט אינן מניעות את המזון בצורה תקינה.
2. הרפיה לקויה של ה־LES בזמן בליעה - הסוגר התחתון אינו נפתח כראוי, ולכן מזון מתקשה להיכנס לקיבה.

המנגנון קשור לפגיעה בתאי עצב מעכבים במערכת העצבים האנטרית של הוושט, ובהם מסלולים המעבירים אותות באמצעות NO. הפגיעה בסוגר מסבירה מדוע הוא אינו נרפה כראוי; ההפרעה הכוללת בתנועתיות הוושט מורכבת יותר. חולים עלולים לסבול מקושי מתמשך בבליעה, תחושת תקיעות של מזון, רגורגיטציה, שינוי בהרגלי האכילה וירידה במשקל.

האבחנה מבוססת על דפוסי המנומטריה, ובמיוחד על ההפרעה בהרפיית הסוגר התחתון. IRP - ‏Integrated Relaxation Pressure הוא מדד המשמש בפענוח, אך לא נדרש להכיר כאן את ערכיו. טיפול יכול לכלול הרחבה בבלון או חיתוך של שריר הסוגר התחתון באמצעים אנדוסקופיים או ניתוחיים. הטיפול מכוון להקל על המעבר לקיבה, גם כאשר הפריסטלטיקה עצמה אינה חוזרת לתפקוד תקין.

תנועתיות הקיבה: אחסון, ריסוק וריקון

לקיבה תפקיד תנועתי מורכב יותר מזה של הוושט. היא צריכה לקלוט נפח גדול של מזון, לעבד אותו ולבסוף להזרים אותו באופן מבוקר לתריסריון. לכן אזורים שונים שלה מבצעים פעולות שונות:

• החלק הפרוקסימלי - Fundus ו־Body: נרפה בעת קבלת המזון ומשמש Reservoir, מאגר המאפשר להגדיל משמעותית את נפח הקיבה בלי עלייה גדולה מדי בלחץ. מנגנון ההרפיה חשוב במיוחד לאחר ארוחה גדולה.
• גוף הקיבה: התכווצויות, לרבות פעילות טונית (Tonic contractions), תורמות לערבוב ולריסוק של המזון. גוש מזון מוצק עובר עיבוד מכני עד שנוצר תוכן מעורב ונוזלי יותר, Chyme.
• החלק הדיסטלי - Antrum ו־Pylorus: באזור זה מתרחשות התכווצויות חזקות של ה־Antral pump, המקדמות את המזון לעבר התריסריון. הפילורוס מסייע לווסת את המעבר.

התפקוד משולב עם מערכת העצבים, בעיקר הבקרה הפאראסימפתטית, ועם הורמונים כגון Gastrin, ‏Secretin, ‏CCK ו־GIP. הפרעה בכל אחד מהשלבים יכולה להשפיע על קצב ריקון הקיבה ועל יכולת העיבוד של המזון.

תנועתיות המעי הדק: Segmentation ו־Peristalsis

במעי הדק לא מספיק לדחוף את המזון במהירות קדימה. המעי צריך לאפשר זמן מגע ממושך עם האפיתל כדי שאנזימי העיכול יפעלו ותוצרי הפירוק ייספגו. לכן יש בו שני דפוסי תנועה עיקריים:

• Segmentation - סגמנטציה: התכווצויות מקומיות בחלקים עוקבים של המעי, המחלקות את התוכן ומערבבות אותו. זהו בעיקר מנגנון Mixing, המגדיל את המגע בין המזון לבין רירית המעי ואינו מיועד להנעה מהירה לאורך כל המעי.
• Propulsive contractions / Peristalsis: גלי תנועה המקדמים את התוכן לאורך המעי, לאחר שהתרחשו ערבוב, עיכול וספיגה.

ההבחנה קשורה ישירות לתפקיד העיקרי של המעי הדק: כדי לספוג חלבונים, פחמימות ושומנים נדרש מגע עם תאי האפיתל, ולכן קצב המעבר ותנועות הערבוב חשובים לא פחות מהאנזימים עצמם.

תנועתיות המעי הגס: Haustrations והנעת הצואה

במעי הגס מתבצעת ספיגה של מים ומלחים, ובהמשך מתרחשים ריכוז התוכן, יצירת צואה והתקדמותה אל הרקטום. בשיעור הודגש שבניגוד למעי הדק, אין במעי הגס פעילות עיכול אנזימטית משמעותית של גוף האדם; עיקר התפקידים הנידונים כאן הם ספיגת מים והנעת התוכן.

התכווצויות מקומיות באזורי השקעים האנטומיים של המעי הגס נקראות Haustrations / Haustral contractions. הן מעכבות ומערבבות את התוכן כדי לאפשר ספיגת מים נוספת. לצד זאת קיימות Propulsive contractions שמקדמות את הצואה בהמשך המעי. ספיגת המים במעי הגס חשובה מאוד: כאשר נפגעת הספיגה, למשל בעקבות דלקת קשה או כריתה נרחבת, עלולות להופיע יציאות מרובות ומימיות.

לאחר כריתת המעי הגס, חלק מהמטופלים חווים שלשולים משמעותיים בתחילה, ובהמשך עשויה להתרחש אדפטציה של המעי הדק הדיסטלי המאפשרת ספיגה יעילה יותר של מים. לא מדובר בחזרה של המעי הגס שנכרת, אלא בשיפור חלקי בתפקוד המקטעים הנותרים.

חלק 3 - מאזן נוזלים ובלוטות ההפרשה

מאזן המים היומי במערכת העיכול

מערכת העיכול מתמודדת עם כמות נוזלים גדולה בהרבה מהמים שאנו שותים. כ־9 ליטר נוזלים ביום מגיעים ללומן, משום שלצד שתייה ומזון מערכת העיכול עצמה מייצרת כמות גדולה של הפרשות: רוק, מיצי קיבה, מיצי לבלב, מרה והפרשות מעי.

לפי החלוקה שהוצגה בשיעור, סדרי הגודל של ההפרשות היומיות הם כ־1.5 ליטר רוק, כ־2-3 ליטרים של מיצי קיבה, כ־0.5 ליטר מרה, כ־1.5 ליטר הפרשות לבלב וכ־1 ליטר הפרשות מעי. הערכים הם אומדנים, ומתקיימת שונות בין אנשים ובין מצבים פיזיולוגיים.

מכלל הנוזל שזורם במערכת, כ־7 ליטרים נספגים במעי הדק, כ־1.8 ליטרים נספגים במעי הגס, ורק כ־200 מ”ל ביממה מופרשים בצואה. המעי הגס מסוגל להגביר מאוד את ספיגת המים במצבי צורך, ובשיעור תוארה יכולת להגדיל את הספיגה עד פי ארבעה בתנאים מתאימים.

לכן גם חלק יחסי קטן מסך הספיגה עשוי להיות קריטי לשמירה על מאזן הנוזלים בגוף. הפרעה משמעותית בספיגה במעי הגס יכולה להוביל לשלשולים ולאובדן מים ניכר.

סוגי בלוטות ותאי הפרשה

הפרשות מערכת העיכול מגיעות ממבנים בגדלים שונים, החל מתא יחיד ועד לאיבר שלם:

• Goblet cells - תאי גביע: תאים מפרישי Mucus, המצויים לאורך חלקים שונים של מערכת העיכול. המיוקוס מסכך את פני הרירית, מקל על מעבר התוכן ומסייע בהגנה עליה.
• Crypts of Lieberkühn - קריפטות המעי: מבנים בלוטיים בתוך האפיתל של המעי, שבהם תאים בעלי תפקידי הפרשה, הגנה ותחזוקה של הרירית. יש להבחין בין תאי הקריפטה לבין אנזימי העיכול הקשורים ל־Brush border של האנטרוציטים.
• Tubular glands - בלוטות צינוריות: למשל בלוטות הקיבה, שבהן Parietal cells מייצרים חומצה ו־Chief cells מפרישים פפסינוגן.
• Complex glands - בלוטות מורכבות: בלוטות הרוק, הלבלב והכבד, המייצרים הפרשות שמגיעות לחלל מערכת העיכול.

בלוטות הרוק ותפקידי הרוק

בחלל הפה פועלים שלושה זוגות של בלוטות רוק מרכזיות: Parotid, ‏Submandibular ו־Sublingual. יחד הן מפרישות בסדר גודל של 1.5 ליטר רוק ביום. לבלוטות הרוק מבנה שבו יחידות הפרשה בשם Acini מייצרות את הרכיבים המופרשים, ומערכת של Ducts מוליכה את ההפרשות לחלל הפה ומשנה את הרכבן.

תאי ה־Acini עשירים ב־Endoplasmic reticulum וב־Golgi apparatus, המתאימים לייצור חלבונים ולהפרשתם. מבנה דומה של יחידות Acini ומערכת צינורות קיים גם בחלק האקסוקריני של הלבלב. אנזימי עיכול פרוטאוליטיים מסוימים בלבלב מיוצרים כקודמנים בלתי פעילים (Proenzymes / Zymogens), כדי למנוע עיכול עצמי של הרקמה שבה הם נוצרים; אין להסיק מכך שכל אנזימי הרוק והלבלב מופרשים בצורה בלתי פעילה.

הרוק מכיל מים, מיוקוס, Salivary amylase, אנזימים הקשורים לפירוק שומנים כגון Lingual lipase, ומרכיבים בעלי פעילות אנטי-מיקרוביאלית. תפקידיו המרכזיים הם הרטבה וסיכוך של המזון, תחילת העיכול האנזימטי, הגנה על חלל הפה וסיוע בדיבור ובבליעה. כאשר יש פגיעה בבלוטות הרוק, למשל בעקבות מחלות או הקרנות באזור, יובש בפה עלול לפגוע משמעותית בפעולות האלה.

חלק 4 - הפרשות הקיבה, הלבלב ומחזור מלחי המרה

הרירית והבלוטות בקיבה

בקיבה קיימת מערכת בלוטות מפותחת, בעיקר באזורי ה־Fundus וה־Body, שבהן מתרחשת הפרשה של מיוקוס, חומצה ואנזימים. פני השטח וה־Gastric pits מכוסים תאים מפרישי מיוקוס סמיך ובעל אופי בסיסי, המגן על הרירית מחומציות מיץ הקיבה ומפעילות אנזימי העיכול. הבלוטות הצינוריות בקיבה כוללות Oxyntic / Gastric glands ו־Pyloric glands, ונבדלות בהרכב התאים ובסוגי ההפרשות שלהן.

באזורי ה־Fundus וה־Body יש ריכוז גבוה של תאים מפרישי חומצה ופפסינוגן, ואילו G cells ו־D cells בולטים במיוחד באנטרום. המטרה המרכזית היא להבין את תפקידו של כל תא ואת הקשר בין ההפרשות, ולא לשנן מיקום אנטומי מדויק של כל תא בודד.

תפקידי חומצת הקיבה: החומציות משמשת מחסום מפני גורמים מיקרוביאליים, מסייעת לדנטורציה של חלבונים, מאפשרת הפעלה של פפסינוגן לפפסין ותורמת להכנת מרכיבי מזון לספיגה בהמשך. הקיבה מבצעת גם עיבוד מכני נרחב, אך מרבית הפירוק המולקולרי והספיגה של נוטריינטים מתרחשים במעי הדק. החומציות חשובה גם לזמינות של ברזל לספיגה בתריסריון; לעומת זאת, ויטמין B12 נספג באילאום הסופי, לאחר תהליך הכנה שמתחיל בקיבה ותלוי ב־Intrinsic factor.

Pepsinogen הוא הקודמן הבלתי פעיל של Pepsin, שמתחיל פירוק אנזימטי של חלבונים בקיבה. Gastrin, המופרש מתאי G, ממריץ את פעילות התאים הפריאטליים להפרשת HCl, בין השאר באמצעות מסלולי איתות נוספים. Histamine פועל באותו כיוון, ואילו Somatostatin הוא מנגנון בקרה שמעכב את ההפרשה. הציר הזה מסביר מדוע חומרים או תרופות המשנים את פעילות ההורמונים והקולטנים יכולים לשנות את חומציות הקיבה.

ייצור HCl בתא Parietal

הפרשת חומצה בקיבה מבוססת על מנגנון טרנספורט ייחודי בתאים הפריאטליים. התא צריך להוציא יוני מימן $\left(\ce{H+}\right)$ אל חלל בלוטת הקיבה, אף שריכוזם שם גבוה מאוד. לכן ההפרשה מחייבת משאבה המשתמשת ישירות ב־ATP.

1. CO₂ מגיע מהדם לתא הפריאטלי ומגיב עם מים, בתיווך האנזים Carbonic anhydrase:

   \[\mathrm{CO_2+H_2O\rightleftharpoons H_2CO_3}\]

2. חומצה פחמתית מתפרקת לביקרבונט ולפרוטון:

   \[\mathrm{H_2CO_3\rightleftharpoons H^++HCO_3^-}\]
3. H⁺/K⁺-ATPase בצד האפיקלי של התא מעבירה פרוטונים אל חלל הבלוטה תוך ניצול ATP, בתמורה לכניסת אשלגן. זהו השלב האנרגטי המרכזי בהפרשת החומצה.
4. $\ce{Cl-}$ מגיע אל התא ומופרש אל חלל הבלוטה דרך תעלות כלוריד. בחלל הקיבה מצויים יחד $\ce{H+}$ ו־$\ce{Cl-}$, וכך נוצר מיץ הקיבה החומצי, המתואר כ־HCl.
5. הביקרבונט שנוצר בתא מועבר לכיוון הדם, בין השאר באמצעות מנגנון החלפה עם כלוריד בצד הבזולטרלי.

משאבת H⁺/K⁺-ATPase היא יעד מרכזי לתרופות ממשפחת Proton pump inhibitors - PPIs, כגון אומפרזול ואזומפרזול. חסימת המשאבה מפחיתה את הפרשת הפרוטונים ולכן את חומציות הקיבה. אתר התערבות נוסף הוא קולטן Histamine H₂ על התא הפריאטלי; חוסמי H₂, כגון פמוטידין, מפחיתים את הגירוי להפרשת חומצה.

ההפרשה מבוקרת באמצעות מספר מסלולים במקביל: Acetylcholine ממערכת העצבים הפאראסימפתטית, Gastrin ו־Histamine מעודדים הפרשת חומצה, בעוד Somatostatin מעכב אותה. לכן גם חסימת קולטנים מעודדים וגם עיכוב ישיר של משאבת הפרוטונים עשויים להפחית את חומציות מיץ הקיבה.

ההפרשה האקסוקרינית של הלבלב

ללבלב שני תפקודים מרכזיים. התפקוד האנדוקריני כולל הפרשת הורמונים כגון אינסולין וגלוקגון לדם; התפקוד האקסוקריני, שבו התמקד השיעור, הוא ייצור והפרשה של אנזימי עיכול ונוזל לתריסריון. המבנה דומה במידה מסוימת לבלוטות הרוק: Acinar cells מייצרים אנזימים, וההפרשה מועברת דרך מערכת Ducts אל חלל המעי הדק.

אנזימי הלבלב חשובים במיוחד לפירוק שלוש קבוצות הנוטריינטים:

• חלבונים: פרוטאזות כגון Trypsin, Chymotrypsin, Elastase ו־Carboxypeptidases.
• פחמימות: בעיקר Pancreatic amylase, המפרק עמילנים ומבנים פחמימתיים מורכבים למקטעים קצרים יותר.
• שומנים: בעיקר Pancreatic lipase, המשתתף בפירוק טריגליצרידים.

חלק מהאנזימים הפרוטאוליטיים מופרשים כ־Zymogens בלתי פעילים, כדי למנוע פגיעה עצמית ברקמת הלבלב. למשל, Trypsinogen מגיע לתריסריון, ושם האנזים Enteropeptidase ‏(Enterokinase) שעל גבי האפיתל ממיר אותו ל־Trypsin. הטריפסין שנוצר מפעיל טריפסינוגן נוסף וכן קודמנים של אנזימים פרוטאוליטיים אחרים. כך נוצר רצף הפעלה של אנזימי הפירוק במקום שבו הם דרושים: בלומן המעי הדק.

פגיעה כרונית בתפקוד האקסוקריני של הלבלב יכולה לגרום לתת־עיכול ולתת־ספיגה, בעיקר של שומנים, משום שכמות אנזימי העיכול שמגיעה למעי קטנה. אחת הדוגמאות הקליניות היא Chronic pancreatitis, שבה פעילות הלבלב נפגעת לאורך זמן.

המרה והמחזור האנטרוהפטי

הכבד מייצר את המרה, בסדר גודל של כ־0.5 ליטר ביום. כיס המרה משמש מאגר: הוא קולט את המרה, מוציא ממנה מים ומרכז אותה. בזמן עיכול, בעיקר לאחר ארוחה המכילה שומן, המרה מועברת אל התריסריון, שם מלחי המרה מסייעים לעיכול ולספיגה של שומנים.

למלחי המרה תכונה חיונית: הם משתתפים ב־Emulsification, פיזור של גושי שומן גדולים לטיפות קטנות יותר, ובהמשך ביצירת Micelles. כך הם מאפשרים לפירוק השומן ולספיגתו להתרחש בתוך הסביבה המימית של מערכת העיכול.

המרה אינה מסיימת את דרכה בתריסריון. רוב מלחי המרה - כ־90%-95% - נספגים מחדש ב־Terminal ileum, מגיעים דרך Hepatic portal vein אל הכבד ומשמשים שוב להפרשה במרה. המסלול הזה נקרא Enterohepatic circulation: הכבד מפריש מלחי מרה למעי, המעי סופג אותם מחדש, והם חוזרים לכבד דרך מערכת הדם הפורטלית.

כריתת כיס המרה אינה מפסיקה את ייצור המרה, משום שהכבד ממשיך לייצר אותה. עם זאת, היעדר המאגר המרוכז משנה את אופן הגעת המרה למעי, ובחלק מהמטופלים עלולים להופיע שלשולים או תסמיני עיכול אחרים, בעיקר בתקופה שלאחר הניתוח. פגיעה בספיגה החוזרת באילאום הסופי עלולה לשבש את מחזור מלחי המרה.

חלק 5 - הפרשות המעי הדק ומנגנוני העיכול

מבנה המעי הדק: Villi, ‏Crypts ו־Enterocytes

המעי הדק הוא האזור המרכזי של עיכול וספיגה. שטח הפנים שלו גדול בזכות קפלים, Villi (סיסים) ועל גבי התאים גם Microvilli, היוצרים את ה־Brush border. אלה מבנים בסדרי גודל שונים: הווילי הם בליטות של הרירית, המיקרווילי הם שלוחות זעירות של הממברנה האפיקלית של האנטרוציט, ובין הווילי נמצאות Crypts, שקעים בלוטיים באפיתל.

בקריפטות ובווילי נמצאים סוגי תאים שונים: Enterocytes העוסקים בעיקר בספיגה ובעיכול הצמוד לממברנה, Goblet cells המפרישים מיוקוס, תאים אנדוקריניים ותאים אחרים. Paneth cells נמצאים בעיקר בקריפטות ומשתתפים בהגנה של הרירית. למבנה הזה יש חשיבות כפולה: הוא מספק שטח פנים עצום למעבר חומרי מזון, ובמקביל מאפשר הפרשת נוזלים וחומרים המגנים על הרקמה.

הפרשת נוזלים דרך CFTR ו־Cystic fibrosis

בחלק מהתאים המפרישים במעי קיימת תעלה אפיקלית בשם CFTR - Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator. היא מאפשרת מעבר של $\ce{Cl-}$ מן התא אל הלומן, ובמערכות הפרשה מסוימות מעורבת גם בהעברת ביקרבונט. בעקבות הפרשת האניונים, נתרן ומים נעים בעקבות המפל האלקטרוכימי והאוסמוטי, וכך נוצר נוזל המופרש אל חלל מערכת העיכול.

אותו חלבון חשוב גם באיברים נוספים, ובהם דרכי הנשימה, הלבלב ובלוטות אחרות. התעלה מבוקרת באמצעות תהליכים תלויי ATP, ולכן תקינותה חשובה להרכב ההפרשות ולצמיגותן.

Cystic fibrosis ‏(CF) היא מחלה גנטית רצסיבית הנובעת מפגיעה בתפקוד CFTR. פגיעה בהעברת יונים ומים גורמת להפרשות סמיכות ולהפרעה בתפקוד של מערכות שונות. בדרכי הנשימה היא קשורה להצטברות הפרשות ולזיהומים, ובמערכת העיכול היא עלולה לגרום לעצירות או חסימות; פגיעה בצינורות הלבלב עלולה להביא גם לאי־ספיקה אקסוקרינית של הלבלב, כלומר לירידה בהגעת אנזימי עיכול למעי.

חשוב להבין את הקשר הפיזיולוגי: תעלת יונים בודדת משפיעה על תנועת מים, והפרעה בה משנה את ההפרשה של איברים שלמים. למרות שהתפקידים המדויקים של CFTR משתנים בין רקמות, התוצאה המשותפת היא פגיעה בתנועת יונים ובמאפייני הנוזלים המופרשים.

אנזימים הצמודים ל־Brush border

לצד אנזימי העיכול שמגיעים בעיקר מהלבלב אל הלומן, על פני הממברנה האפיקלית של האנטרוציטים פועלים אנזימים המשלימים את הפירוק של חלקי מזון קטנים:

• Peptidases - מפרקים פפטידים קצרים לחומצות אמינו או ליחידות שניתן להעביר ולעבד בתא.
• Sucrase, ‏Maltase, ‏Isomaltase ו־Lactase - מפרקים דו־סוכרים ואוליגוסוכרים למונוסוכרים.
• Intestinal lipase - תורם לפעילות הקשורה לפירוק שומנים; בפירוק השומן בלומן התפקיד המרכזי שייך ל־Pancreatic lipase.

ההבחנה בין מקום פעולת האנזימים חשובה: יש פירוק בתוך הלומן, יש השלמה של הפירוק ב־Brush border, ויש עיבוד נוסף בתוך האנטרוציט עצמו. בהמשך נבחין בין שלבי העיכול לבין פעולת הנשאים האחראים לספיגה.

גסטרינומה ותסמונת Zollinger-Ellison

Gastrinoma - גסטרינומה היא גידול נוירואנדוקריני המפריש Gastrin. עלייה גדולה ומתמשכת בגסטרין גורמת לגירוי ניכר של התאים הפריאטליים בקיבה ולהפרשת HCl מוגברת. עודף החומצה עלול לפגוע בהגנה של רירית הקיבה והתריסריון ולגרום לכיבים, כאבי בטן, ולעיתים לדימום ולירידה במשקל.

גידולים כאלה עשויים להופיע באזור התריסריון והלבלב. הציר הפיזיולוגי שנדרש להבין הוא Gastrinoma ← עלייה ב־Gastrin ← גירוי Parietal cells ← עלייה ב־HCl ← פגיעה ברירית וכיבים. התסמונת הקלינית הקשורה להפרשת גסטרין עודפת נקראת Zollinger-Ellison syndrome. בשיעור הוצגו בדיקות דם לגסטרין, גסטרוסקופיה ובדיקות הדמיה לאיתור הגידול, וכן האפשרות לטפל בעודף החומצה באמצעות PPI, ובמצבים מתאימים באמצעים המכוונים לגידול או למנגנונים הורמונליים.

Luminal phase ו־Membranous phase

כדי להבין עיכול וספיגה צריך להבחין בין שני שלבים מרכזיים במעי הדק:

1. Luminal phase - השלב הלומינלי: פירוק ראשוני של מולקולות מזון גדולות בחלל המעי הדק. אנזימי עיכול, שרובם מגיעים מהלבלב, פועלים על פולימרים גדולים כגון עמילן וחלבונים והופכים אותם למקטעים קטנים יותר, ובהם אוליגוסוכרים, פפטידים קצרים ותוצרי פירוק של שומן.
2. Membranous phase - השלב הממברנלי (Brush border): אנזימים הקשורים לממברנה האפיקלית של האנטרוציט משלימים את פירוק המקטעים הקטנים ליחידות הניתנות לספיגה. לאחר מכן פועלים נשאים ותעלות להעברת התוצרים מהלומן אל האנטרוציט, ובהמשך אל הדם או אל הלימפה, בהתאם לסוג החומר.

השקף הזה הודגש כחשוב למבחן. הוא מסביר מדוע אי אפשר להסתפק בידיעה שאנזימים “חותכים מזון”: צריך לדעת איפה מתרחש הפירוק, אילו תוצרים מתקבלים בכל שלב, ומתי מתחילה הספיגה עצמה.

לדוגמה, עמילן הוא פולימר גדול שאינו נספג כפי שהוא. Pancreatic amylase מתחיל את פירוקו בלומן; אנזימי ה־Brush border ממשיכים את הפירוק של האוליגוסוכרים שנותרו; ולבסוף מונוסוכרים עוברים דרך נשאים מתאימים אל האנטרוציט ומשם לדם. בחלבונים מתקיים רצף דומה של פירוק חלבון גדול לפפטידים, ולאחר מכן לחומצות אמינו. בשומנים קיימת התאמה מיוחדת בגלל ההידרופוביות שלהם, כפי שיפורט בהמשך.

חלק 6 - ספיגת פחמימות, חלבונים ושומנים

פירוק פחמימות: מעמילן למונוסוכרים

פחמימות רבות מגיעות למעי הדק כפולימרים גדולים, כגון עמילן (Starch) שמקורו בלחם, אורז ותפוחי אדמה. מטרת העיכול היא לייצר מונוסוכרים קטנים מספיק לספיגה. בתהליך משתתפים אנזימים הפועלים באזורים שונים:

1. בתוך הלומן: Salivary amylase ו־Pancreatic amylase, ובעיקר האנזים הלבלבי, מפרקים קשרים בעמילן ויוצרים אוליגוסוכרים ודו־סוכרים. הם אינם אחראים ליצירת כל הסוכרים הפשוטים הסופיים.
2. על גבי ה־Brush border: אנזימים מפרקים את הדו־סוכרים ליחידות מונומריות. בין האנזימים המרכזיים Maltase, ‏Sucrase, ‏Lactase ו־Isomaltase.
3. בשלב הספיגה: התוצרים הסופיים - בעיקר גלוקוז, גָלַקְטוֹז ופרוקטוז - עוברים דרך נשאים המתאימים לסוג הסוכר, אל האנטרוציט ומשם לדם.

חשוב להכיר את הקשר בין דו־סוכר, אנזים ותוצרים:

לכן יש להבחין בין סוכרוז או לקטוז שנאכלים במזון, לבין תוצרי פירוק של עמילן. עמילן מתפרק בעיקר למקטעים המבוססים על גלוקוז, ואילו סוכרוז ולקטוז הם דו־סוכרים נפרדים שדורשים אנזימים ייעודיים.

נשאי סוכרים: SGLT1, ‏GLUT5 ו־GLUT2

לאחר שהתקבלו מונוסוכרים, הם צריכים לעבור את הממברנה האפיקלית של האנטרוציט ולהגיע אל הממברנה הבזולטרלית, הפונה לדם:

• גלוקוז וגָלַקְטוֹז נכנסים מהלומן לאנטרוציט דרך SGLT1, נשא המבצע Cotransport עם $\ce{Na+}$. הנתרן נע בהתאם למפל האלקטרוכימי שלו ומאפשר ספיגה שניונית של הסוכר.
• פרוקטוז נכנס דרך GLUT5, במנגנון של Facilitated diffusion, ללא קוטרנספורט עם נתרן.
• שלושת המונוסוכרים יוצאים מהאנטרוציט דרך הממברנה הבזולטרלית, בעיקר באמצעות GLUT2, אל הדם שבסופו של דבר מתנקז אל מערכת הדם הפורטלית.

Na⁺/K⁺-ATPase בממברנה הבזולטרלית שומרת על ריכוז נמוך של נתרן בתוך התא, וכך מאפשרת את פעילות SGLT1. זהו אותו עיקרון של Secondary active transport שנלמד גם בטובולי של הכליה.

דיוק חשוב: GLUT5 סופג פרוקטוז, ולא סוכרוז. הסוכרוז צריך קודם להתפרק על ידי Sucrase לגלוקוז ולפרוקטוז. גם SGLT1 פועל בצד הלומינלי, ואילו GLUT2 מאפשר את מעבר המונוסוכרים אל הדם בצד הבזולטרלי.

עיכול שומנים: Emulsification, ‏Lipase ו־Micelles

עיכול שומן מורכב יותר מעיכול פחמימות וחלבונים, משום ששומן הוא הידרופובי ונמצא בלומן המעי כטיפות שומן שאינן מתערבבות היטב עם הנוזל המימי. כדי שהאנזימים יוכלו לפעול, וכדי שתוצרי הפירוק יגיעו לאפיתל, נדרשים מספר שלבים עוקבים:

1. Emulsification - אמולסיפיקציה: מלחי מרה שמגיעים מהכבד וכיס המרה מפזרים טיפות שומן גדולות לטיפות קטנות יותר. זהו תהליך פיזיקלי שמגדיל את שטח הפנים הזמין לפעילות האנזימטית; הוא אינו מחליף את פעולתו הכימית של הליפאז.
2. פירוק אנזימטי: Pancreatic lipase המופרש מהלבלב מפרק טריגליצרידים, כך שמתקבלים בעיקר חומצות שומן חופשיות (Free fatty acids) ו־Monoglycerides.
3. Micelle formation - יצירת מיצלות: מלחי המרה משתתפים ביצירת מבנים קטנים המסוגלים להכיל את תוצרי פירוק השומן ולהוביל אותם בסביבה מימית. החלקים ההידרופיליים של המבנה פונים לסביבה המימית והחלקים ההידרופוביים מסייעים לשאת את השומנים.
4. מעבר לאנטרוציט: המיצלות מביאות את חומצות השומן והמונוגליצרידים אל ה־Brush border. תוצרי השומן עוברים לתא, ואילו מלחי המרה יכולים להמשיך לאורך המעי ולהיספג בהמשך ב־Terminal ileum.

לאחר כניסת תוצרי השומן לאנטרוציט, מתחיל שלב נוסף של עיבוד תוך־תאי. התוצרים אינם מופרשים בדרך כלל ישירות לדם בפורמט שבו נכנסו, אלא עוברים הרכבה ואריזה מחודשת.

עקרונות הספיגה במעי הדק

המעי הדק אחראי למרבית הספיגה של נוטריינטים, אלקטרוליטים, ויטמינים ומים. האנטרוציטים מכילים נשאים ותעלות שמאפשרים מעבר של תוצרי פירוק אל התא וממנו אל הדם או הלימפה. מנגנוני ספיגה רבים קשורים ישירות או בעקיפין ל־Na⁺/K⁺-ATPase הבזולטרלית, היוצרת מפלי יונים המשמשים ל־Secondary active transport. לעומת זאת, מים נעים באופן פסיבי בהתאם למפלים אוסמוטיים.

במעי יש חלוקת עבודה בין אזורים:

• Duodenum - תריסריון: אזור חשוב לספיגת ברזל, סידן וחומצה פולית.
• Duodenum ו־Jejunum: אזורים שבהם מתבצע חלק מרכזי מהעיכול ומהספיגה של פחמימות, חלבונים ושומנים.
• Terminal ileum - האילאום הסופי: בעל תפקיד מרכזי בספיגת ויטמין B12 הקשור ל־Intrinsic factor ובספיגה החוזרת של מלחי מרה.

הרירית מותאמת לתפקיד הזה בזכות Villi ו־Microvilli, המגדילים את שטח המגע עם המזון ומאפשרים למספר רב של אנטרוציטים לפעול במקביל. פגיעה בשטח הפנים או בתפקוד האנזימים והנשאים עלולה להוביל לתת־ספיגה.

ספיגת חלבונים וחומצות אמינו

חלבונים עוברים פירוק התחלתי בקיבה באמצעות הפעילות החומצית וה־Pepsin, ובהמשך מפורקים בלומן המעי הדק על ידי פרוטאזות לבלביות. על פני ה־Brush border נמצאים Peptidases המשלימים את הפירוק של פפטידים קצרים.

הספיגה יכולה להתבצע בכמה צורות:

• חומצות אמינו חופשיות נכנסות לאנטרוציט בעזרת נשאים; בחלק מהמנגנונים מדובר ב־Na⁺-dependent cotransport, בדומה לספיגת גלוקוז.
• Dipeptides ו־Tripeptides יכולים להיכנס לאנטרוציט כיחידות קצרות, לפני שהתפרקו לחומצות אמינו בודדות.
• בתוך האנטרוציט פפטידאזות ממשיכות את פירוק הפפטידים הקצרים, ולבסוף חומצות אמינו יוצאות לכיוון הדם דרך נשאים בצד הבזולטרלי.

לכן, כאשר מתארים ספיגת חלבונים, חשוב להבחין בין פירוק בלומן, פירוק על פני הממברנה ופירוק תוך־תאי של פפטידים שכבר נספגו. תוצרי הספיגה המגיעים אל מערכת הדם הם בעיקר חומצות אמינו חופשיות.

ספיגת שומנים: מה־Micelle ל־Chylomicron

לאחר שמיצלות מביאות את תוצרי העיכול אל פני האנטרוציט, חומצות שומן ומונוגליצרידים נכנסים לתא. בתוך ה־Endoplasmic reticulum הם עוברים Re-esterification ונבנים מחדש ל־Triglycerides; גם כולסטרול יכול לעבור אסטריפיקציה. החומרים נארזים יחד עם פוספוליפידים, כולסטרול וחלבונים לחלקיקים הנקראים Chylomicrons - כילומיקרונים.

הכילומיקרון בנוי כך שהמרכיבים השומניים מרוכזים בליבה, ואילו פני השטח מכילים מרכיבים המאפשרים לו להתקיים בסביבה מימית. לאחר האריזה הוא מופרש מהאנטרוציט אל כלי הלימפה שבסיסי המעי (Lacteals), ומשם מגיע בהמשך למחזור הדם.

הבחנה מרכזית: Micelle הוא מבנה הפועל בלומן המעי ומסייע להביא את תוצרי פירוק השומן לאנטרוציט; Chylomicron הוא חלקיק שנבנה בתוך האנטרוציט ומעביר את השומן שנספג אל המערכת הלימפתית. לעומת מרבית המונוסוכרים וחומצות האמינו, שנספגים אל הדם הפורטלי, הכילומיקרונים מועברים בתחילה דרך הלימפה.

חלק 7 - ספיגת מים ומצבים קליניים של תת־ספיגה

ספיגת מים ויונים לאורך המעי

תנועת מים דרך רירית מערכת העיכול היא בעיקרה פסיבית ומתבצעת בהתאם למפל אוסמוטי. כאשר אלקטרוליטים ונוטריינטים נספגים מהלומן, הם משנים את מאזן המומסים ומאפשרים למים לנוע בעקבותיהם. טרנספורט פעיל של יונים תומך אפוא בעקיפין בספיגה פסיבית של מים.

מרבית הנוזלים הנכנסים למערכת נספגים כבר במעי הדק, ובהמשך המעי הגס משלים חלק קטן יותר אך חיוני מאוד. בסדרי הגודל של מאזן ה־9 ליטרים ביום שנלמד: כ־7 ליטרים נספגים במעי הדק, כ־1.8 ליטרים במעי הגס וכ־0.2 ליטר מופרש בצואה. המעי הגס מאפשר ריכוז נוסף של התוכן והפיכתו לצואה מוצקה יותר.

לכן פגיעה בספיגת מים יכולה לגרום לשלשול, בין אם היא נובעת מאובדן שטח ספיגה, מפגיעה בתנועתיות, מהפרשה מוגברת של נוזלים או מנוכחות חומרים בלתי נספגים בלומן. התופעות האלה יכולות להופיע ממנגנונים שונים, ולא כל שלשול הוא בהכרח תוצאה של הפרעת ספיגה בלבד.

שלשול דלקתי לעומת שלשול אוסמוטי

שלשול (Diarrhea) הוא תיאור של יציאות רכות או מימיות בתדירות או בכמות מוגברות. במקרים רבים מדובר באירוע קצר הקשור לזיהום וחולף, אך יש חשיבות להבחנה בין מצב חולף לבין שלשול מתמשך, ובין מנגנונים שונים שמייצרים יציאות מימיות.

שלשול דלקתי (Inflammatory diarrhea) נובע מפגיעה דלקתית ברירית המעי. הוא עלול להתלוות לדם או לריר בצואה, לכאבי בטן, לירידה במשקל ולתסמינים ליליים. כאשר מדובר בתהליך כרוני יש לחשוב בין השאר על מחלות מעי דלקתיות כגון Crohn’s disease ו־Ulcerative colitis. קרוהן עלולה לערב גם את המעי הדק, ואילו קוליטיס כיבית מערבת את המעי הגס. הבירור יכול לכלול בדיקות צואה, מדדי דלקת ובדיקות אנדוסקופיות עם ביופסיות, בהתאם לתמונה הקלינית.

שלשול אוסמוטי (Osmotic diarrhea) מופיע כאשר נשארים בלומן חומרים שלא עברו פירוק או ספיגה. חומרים אלה מעלים את האוסמולריות המקומית, מחזיקים מים בלומן ומקטינים את ספיגתם, ולכן יכולים לגרום לצואה מימית. הדוגמה המרכזית בשיעור הייתה Lactose intolerance: הלקטוז שלא התפרק נשאר במעי ויוצר אפקט אוסמוטי.

יש להבחין גם ממנגנונים אחרים של שלשול, ובהם הפרשה מוגברת (Secretory diarrhea), שבה רירית המעי מפרישה יונים ונוזלים ביתר, למשל בחלק מהמצבים הזיהומיים. כל אחד מהמנגנונים יכול לגרום לאובדן נוזלים, אך מסביר את התהליך בדרך שונה.

בבירור של מטופל עם שלשול יש להתחשב במשך התסמינים, בנוכחות דם, חום, כאבי בטן משמעותיים, התייבשות, ירידה במשקל ומחלות רקע. התסמינים והסימנים האלה מסייעים להחליט אם נחוץ בירור נרחב ולאפיין את מנגנון המחלה.

Lactose intolerance - אי־סבילות ללקטוז

לקטוז הוא דו־סוכר המצוי בחלב ובמוצריו. כדי שיוכל להיספג, האנזים Lactase שעל פני ה־Brush border צריך לפרק אותו לגלוקוז ולגלקטוז. כאשר פעילות הלקטאז נמוכה, הלקטוז נשאר בלומן המעי הדק ואינו עובר ספיגה כמולקולה שלמה.

מכאן מתפתחים שני מנגנונים לתסמינים:

1. אפקט אוסמוטי במעי: הלקטוז הבלתי נספג מושך ומחזיק מים בתוך הלומן. התוצאה עלולה להיות צואה רכה או מימית, כאבי בטן ותחושת נפיחות.
2. תסיסה חיידקית בקולון: הלקטוז שמגיע למעי הגס עובר Fermentation על ידי חיידקים. בתהליך נוצרים חומרים וגזים, ובכלל זה מימן (H₂), התורמים לגזים, לנפיחות ולתחושת אי־נוחות.

הירידה בפעילות הלקטאז יכולה להחמיר עם הגיל, ועוצמת אי־הסבילות משתנה בין אנשים: יש מי שמסוגלים לצרוך כמות מסוימת של מוצרי חלב ללא תסמינים משמעותיים, ואחרים רגישים גם לכמויות קטנות יחסית.

מבחינה קלינית אפשר לבחון את הקשר באמצעות הפחתת לקטוז בתזונה ומעקב אחר השינוי בתסמינים, ולעיתים להיעזר בLactose breath test. בבדיקה נותנים לקטוז, ובהמשך מודדים במרווחי זמן את ריכוז המימן בנשיפה, שנוצר בעקבות תסיסת לקטוז שלא נספג. לבדיקה מגבלות והיא מושפעת מגורמים נוספים, ולכן יש לפרש את תוצאותיה בהקשר הקליני. אפשרות נוספת שהוזכרה היא שימוש בתכשירי Lactase לפני צריכת מוצרי חלב.

העיקרון הפיזיולוגי: חוסר באנזים יחיד על פני ה־Brush border יכול להשאיר מזון בלתי מפורק בלומן, לגרום לאפקט אוסמוטי ולייצר תסמינים שמקורם גם בפעילות החיידקים במעי הגס.

ביטויים של Malabsorption - תת־ספיגה

פגיעה בתהליכי עיכול וספיגה יכולה להתרחש עקב מחלות של הלבלב, המעי הדק או מערכות אחרות המשתתפות בעיכול. הביטוי הקליני תלוי בסוג החומר שאינו מתעכל או אינו נספג כראוי.

Chronic pancreatitis היא דוגמה מרכזית למצב שבו נפגעת ההפרשה האקסוקרינית של הלבלב. מחסור באנזימי עיכול, ובפרט בליפאז לבלבי, מקשה על פירוק השומן ולכן יכול לגרום ל־Steatorrhea. גם מצבים שבהם המרה אינה מגיעה למעי בצורה תקינה או שמלחי המרה אינם נספגים וממוחזרים כראוי עלולים לפגוע בעיכול ובספיגה של שומן.

החיבור בין המנגנונים חשוב: הפרשה תקינה של אנזימי הלבלב, הגעת מלחי המרה, שטח פנים ותפקוד תקינים של המעי הדק ונשאים פעילים באנטרוציטים - כולם דרושים כדי שמרכיבי המזון יגיעו בסופו של דבר לסביבה הפנימית של הגוף.

חלק 8 - ספיגת ויטמין B12 וברזל

ספיגת ויטמין B12 - מהקיבה לאילאום הסופי

ויטמין B12 הוא ויטמין מסיס במים, שספיגתו מחייבת מעבר בין כמה חלבונים ואתרים שונים במערכת העיכול. מקורו התזונתי העיקרי במזונות מן החי, ובהם הוא קשור לחלבוני המזון. התהליך מתחיל בקיבה, אך אתר הספיגה העיקרי של B12 הוא ה־Terminal ileum.

המסלול כולל שלבים רצופים:

1. שחרור B12 מחלבון המזון בקיבה. המזון מגיע לקיבה כאשר B12 קשור לחלבונים. הסביבה החומצית והפעילות של אנזימים בקיבה מסייעות לשחרר את הוויטמין מחלבוני המזון (החלבון הקשור למזון סומן בתיאור השיעור כ־A).
2. קשירה ל־R-protein. לאחר שהשתחרר, B12 נקשר ל־R-protein, חלבון שמקורו בהפרשות כגון הרוק ומסוגל לשאת את הוויטמין בסביבה החומצית של הקיבה. כך מתקבל B12–R-protein complex.
3. פירוק R-protein בתריסריון. לאחר מעבר הקומפלקס לתריסריון, פרוטאזות לבלביות מפרקות את חלבון ה־R ומשחררות את B12 לקשירה מחודשת.
4. קשירה ל־Intrinsic factor. B12 נקשר ל־Intrinsic factor (IF), חלבון שמופרש עוד בקיבה על ידי Parietal cells. הקומפלקס B12–IF ממשיך לאורך המעי הדק.
5. ספיגה ב־Terminal ileum. באילאום הסופי קומפלקס B12–IF נקשר לקולטנים ייעודיים על תאי המעי, נכנס לתאים ומאפשר לוויטמין להגיע בהמשך למחזור הדם.

המסלול מדגים תלות של חומר אחד בכמה איברים: קיבה חומצית לשחרור מהחלבון התזונתי, Parietal cells לייצור Intrinsic factor, אנזימי לבלב לשחרור B12 מ־R-protein, ולבסוף Terminal ileum לקליטת הקומפלקס.

לכך יש משמעות קלינית. מחלות של האילאום הסופי, כגון Crohn’s disease, או כריתה של מקטע זה, עלולות לפגוע בספיגת B12. גם פגיעה בתאים הפריאטליים בקיבה, או ירידה בהפרשת Intrinsic factor, עלולה לשבש את המסלול. במטופלים שאינם יכולים לספוג B12 כראוי דרך המעי, הוזכרה האפשרות לתת את הוויטמין בזריקות, בהתאם למצב הקליני.

לזכור את הרצף: חלבוני מזון ← שחרור B12 בקיבה ← קשירה ל־R-protein ← פירוק R בתריסריון על ידי אנזימי לבלב ← קשירה ל־Intrinsic factor ← ספיגה ב־Terminal ileum.

ספיגת ברזל - Ferric, ‏Ferrous, ‏DMT1 ו־Ferroportin

התריסריון (Duodenum) הוא אתר מרכזי לספיגת ברזל. בספיגת הברזל הלא־המי שהודגמה בשיעור, הברזל במזון מצוי בחלקו בצורת Ferric iron - ‏$\ce{Fe^{3+}}$, ואילו המעבר דרך נשא הספיגה המרכזי נעשה בצורת Ferrous iron - ‏$\ce{Fe^{2+}}$.

1. הכנת הברזל לספיגה: חומציות הקיבה מסייעת לשמור את הברזל זמין ומקדמת את האפשרות להמיר ברזל תלת־ערכי לצורה הדו־ערכית. על פני הצד האפיקלי של האנטרוציט בתריסריון, Ferric reductase משתתף בהפיכת $\ce{Fe^{3+}}$ ל־$\ce{Fe^2+}$.
2. כניסה לאנטרוציט: הברזל הדו־ערכי עובר מהלומן אל תוך תא המעי באמצעות DMT1 - Divalent Metal Transporter 1. נשא זה מסוגל להעביר גם מתכות דו־ערכיות אחרות, ולכן אינו ייחודי רק לברזל.
3. אגירה בתוך התא: חלק מהברזל יכול להישמר באנטרוציט קשור ל־Ferritin, חלבון אגירה של ברזל. אם התא מסיים את חייו ונושר לחלל המעי, הברזל שנאגר בו עשוי לצאת עם התא ולא להגיע למחזור הדם.
4. העברה לדם: ברזל שלא נשאר באגירה יוצא דרך הממברנה הבזולטרלית של האנטרוציט באמצעות Ferroportin. לאחר יציאתו הוא יכול להתחמצן בחזרה ל־$\ce{Fe^{3+}}$ ולהיקשר לחלבון נשיאה בדם, Transferrin.

כך יש שני נשאים בעלי תפקידים שונים: DMT1 מכניס $\ce{Fe^{2+}}$ מהלומן אל האנטרוציט, ואילו Ferroportin מוציא ברזל מהאנטרוציט לכיוון הדם. Ferritin אינו נשא מעבר ממברנלי אלא חלבון הקשור לאגירה של ברזל. לכן לא כל כמות ברזל שנכנסת לתא בהכרח מגיעה מיד למחזור הדם.

במצבי חסר ברזל או אובדן דם כרוני, הגוף צריך להגביר את אספקת הברזל לצורך ייצור המוגלובין ותפקוד תקין. לעומת זאת, כאשר יש יותר ברזל ממה שהגוף זקוק לו, חלק מהברזל עשוי להישמר בתאים. Ferritin בדם משמש מדד קליני הקשור למאגרי הברזל בגוף, אך אין לבלבל בינו לבין המנגנון המקומי של אגירת ברזל באנטרוציט.

בשיעור הודגשה גם חשיבות חומציות הקיבה: הברזל נספג בעיקר בתריסריון, אך הכנתו לספיגה מושפעת כבר מהסביבה החומצית בקיבה. לכן שינוי ניכר וממושך בחומציות הקיבה עשוי להשפיע על זמינות הברזל לספיגה.

השוואה בין מסלולי הספיגה

ההבחנה בין המסלולים מסבירה מדוע פגיעה במקטע מסוים במערכת העיכול עשויה לגרום לחסר של חומר מסוים, בעוד ספיגתם של חומרים אחרים נותרת תקינה יחסית. B12 תלוי בקיבה, בלבלב ובאילאום הסופי; ספיגת הברזל הלא־המי שהוצגה תלויה בהכנה לחיזור הברזל ובנשאים הפועלים באנטרוציטים של התריסריון.