מיקרו-דליציות (Microdeletions)
מאפיינים כלליים
- הגדרה: מחיקות קטנות של חומר גנטי שדורשות שני שברים כדי להתרחש
- זיהוי:
- דליציות גדולות נראות בבדיקת קריוטיפ רגילה
- דליציות קטנות דורשות טכנולוגיות מתקדמות כמו NGS או FISH
תסמונות Contiguous Gene Deletion
- עקרון: רצף של גנים (למשל A, B, C) שנמחקים תמיד ביחד
- סיבה: הגנים נמצאים באזורים שלידם יש רצפים הומולוגיים שמתקפלים על עצמם
- מנגנון:
- במיוזה, כאשר שני הכרומוזומים ההומולוגיים מחפשים זה את זה
- האזורים ההומולוגיים מתיישרים בצורה לא נכונה
- אם מתרחש Crossing Over באזור זה, נוצרים שני תוצרים:
- תוצר עם דליציה (מחיקה)
- תוצר עם דופליקציה (הכפלה)
דוגמה: תסמונת DiGeorge (22q11.2 Deletion Syndrome)
- מיקום: כרומוזום 22, אזור
q11.2 - גודל המחיקה: כ-3 מיליון בסיסים
- זיהוי: לא נראה בקריוטיפ רגיל, אפשר לראות ב-FISH
- מנגנון: באזורים סביב המחיקה יש רצפים חוזרניים (למשל CTTTTA)
- תוצאה: רוב המטופלים עם תסמונת זו יש להם את אותה המחיקה ואת אותם הגנים חסרים
- פנוטיפ: רוב המטופלים מציגים אותו פנוטיפ בגלל המחיקה הזהה
דופליקציות (Duplications)
מנגנוני היווצרות
- Crossing Over לא שווה במיוזה:
- בין שני כרומוזומים הומולוגיים
- תוספת של מקטע באחד הכרומוזומים
- במקביל נוצרת דליציה בכרומוזום השני
- חלוקה לא שווה:
- לא כל המקטע עובר במלואו
- דופליקציה של חלק מהאזור בלבד
- חסר של חלק אחר בכרומוזום השני
- שני שברים עם היפוך: דופליקציה בסדר הפוך
סוגי דופליקציות
- Tandem Duplication: הרצף נשמר באותו סדר (B-C ← B-C-B-C)
- Reverse Tandem: הרצף מתהפך
- Terminal Tandem: כאשר כל המקטע חוזר על עצמו
השפעות קליניות
- בדרך כלל: פחות מסוכנות ממחיקות
- במקרים מסוימים: יכולות לגרום לשינויים משמעותיים בתפקוד הגנטי
דוגמה: Pallister-Killian Syndrome
- מיקום: הכפלה של הזרוע הקצרה (p) של כרומוזום 12
- תוצאה: פיגור שכלי ואבנורמליות מרובות
- זיהוי: רק בטכנולוגיות מתקדמות (FISH או microarray)
התנהגות במיוזה
- בשלב המיוזה, כאשר הכרומוזום עם הדופליקציה מחפש את ההומולוג שלו
- הכרומוזום עם התוספת יוצר לולאה כדי להתיישב עם הכרומוזום התקין
כרומוזומי מרקר (Marker Chromosomes)
מאפיינים
- הגדרה: כרומוזומים קטנים מאוד שלא ניתן לזהות את מקורם
- ייעוד: אינם חלק מהמכלול הכרומוזומלי הנורמלי
- סימון: “mar” (marker) - לא מקבלים מספר ספציפי
- כתיבה:
47,XX+marאו47,XY+mar
מאפיינים נוספים
- יכול להתקיים במצב של מוזאיקה (לא בכל התאים)
- סיכון: תלוי בחומר הגנטי שבפנים
- ככל שהמרקר גדול יותר - הסיכון גדול יותר
- שכיחות: 1:2,500 לידות
- מקור: בדרך כלל De novo (מוטציה חדשה, לא מורשת)
בירור נוסף
- ניתן לעשות בדיקות נוספות (FISH, staining) כדי לזהות את מקור החומר הגנטי
- לא תמיד ניתן לקבוע בוודאות את המשמעות הקלינית
איזו-כרומוזומים (Isochromosomes)
הגדרה ומבנה
- מבנה: כרומוזום שאחת מזרועותיו חסרה והזרוע השנייה משוכפלת בצורה סימטרית
- תוצאה: שתי זרועות זהות (כמו תמונת ראי) לאותה זרוע
דוגמה: איזו-כרומוזום 17
- מבנה: i(17q) - שיפול של הזרוע הארוכה (q), חסרה הזרוע הקצרה (p)
- תוצאה גנטית:
- מונוזומיה של 17p (זרוע קצרה חסרה)
- טריזומיה של 17q (זרוע ארוכה מופיעה 3 פעמים)
- פעם אחת בכרומוזום התקין
- פעמיים באיזו-כרומוזום
השלכות רפואיות
- מחלות המטולוגיות: גורם למחלות המטולוגיות שונות
- סרטן:
- באזור 17q23 נמצא גן המקודד לסרטן
- אם הגן מוטנטי - עלול להוביל להתפתחות סרטן
- קורה: בתאים סומטיים
אינברסיה (Inversion) - היפוך
מאפיינים כלליים
- הגדרה: שינוי במבנה הכרומוזום ללא שינוי בכמות החומר הגנטי
- דרישה: שתי נקודות שבר
- תוצאה: שינוי בסדר הגנים בכרומוזום
- מצב גנטי: נחשב מאוזן (balanced) - כל החומר הגנטי קיים
סוגי אינברסיה
1. אינברסיה פרה-צנטרית (Paracentric)
- הגדרה: ההיפוך לא כולל את הצנטרומר
- מיקום: כל ההיפוך נמצא בזרוע אחת (או ב-p או ב-q)
2. אינברסיה פרי-צנטרית (Pericentric)
- הגדרה: ההיפוך כולל את הצנטרומר
- מיקום: ההיפוך משתרע על פני שתי הזרועות
השפעה על הפנוטיפ
השפעת האינברסיה תלויה במיקום נקודות השבר:
- שבר באמצע גן:
- גורם למוטציה בגן
- השפעה פנוטיפית משמעותית
- שבר בין גנים (באזורים לא מקודדים/אינטרונים):
- לא משנה את הרצף של הגנים עצמם
- אבל: מיקום הגן בגנום יכול להשפיע על הביטוי שלו
- דוגמה: גן שעובר לאזור מושתק אפיגנטית לא יקודד
דוגמה: גן צבע העיניים בדרוזופילה
- כאשר הגן נמצא קרוב לצנטרומר: משנה את צבע העיניים
- האינברסיה גרמה להעברת הגן לקרבת הצנטרומר
- הביטוי של הגן השתנה למרות שהגן עצמו לא נפגע
התנהגות במיוזה - אינברסיה פרה-צנטרית
יצירת לולאה (Loop)
- בפרופאזה I של המיוזה, הכרומוזומים ההומולוגיים מחפשים זה את זה
- כאשר אחד הכרומוזומים נושא אינברסיה, נוצרת לולאה כדי לאפשר התיישבות
- הלולאה מאפשרת לאזורים ההומולוגיים להתיישב נכון
Crossing Over בתוך הלולאה
אם מתרחש Crossing Over בתוך הלולאה:
תוצרים שנוצרים
- כרומוזום די-צנטרי (Dicentric):
- כרומוזום עם שני צנטרומרים
- בשלב האנאפאזה: הצנטרומרים מתחילים להימשך לשני כיוונים מנוגדים
- תוצאה: הכרומוזום נחתך
- נוצר כרומוזום עם כרומטידה אחת תקינה וכרומטידה אחת קצרה
- פרגמנט אצנטרי (Acentric Fragment):
- חלק כרומוזומלי ללא צנטרומר
- לא יכול להתחבר לציר המיטוטי
- הולך לאיבוד במהלך החלוקה
- כרומוזום עם מחיקה:
- כרומטידה אחת תקינה
- כרומטידה שנייה חסרה חלק מהחומר הגנטי
תוצאה סופית
- תוצרי רקומבינציה לא viable: הגמטות עם המחיקות אינן בנות קיימא
- שיעור רקומבינציה: שואף לאפס
- פוריון מופחת: פחות גמטות תקינות
אינברסיה פרי-צנטרית (Pericentric)
הבדלים מאינברסיה פרה-צנטרית
- האינברסיה כוללת את הצנטרומר
- אין יצירת כרומוזום די-צנטרי (מכיוון שהצנטרומר כלול באינברסיה)
תוצרים במיוזה
אם מתרחש Crossing Over:
- נוצרים תוצרים עם דליציה (מחיקה)
- נוצרים תוצרים עם דופליקציה (הכפלה)
אפשרות הישרדות
- 5-15% מהעוברים יכולים להיוולד
- אך יהיו להם בעיות פנוטיפיות משמעותיות
- סיכוי גבוה יותר לעובר viable בהשוואה לאינברסיה פרה-צנטרית
דוגמה קלינית
ילד שאחד מהוריו נשא אינברסיה פרי-צנטרית בכרומוזום 3:
- בגמטה של ההורה התרחש Crossing Over בתוך הלולאה
- תוצאה: הילד נולד עם:
- דופליקציה של 3q (זרוע ארוכה)
- דליציה של 3p (זרוע קצרה)
מאפיינים קליניים של אינברסיה
- נשאים: בדרך כלל בריאים (אם האינברסיה מאוזנת)
- בעיות פוריון:
- הפלות חוזרות
- ירידה בשיעור הרקומבינציה בתחום האינברסיה
- היעדר או מיעוט של תוצרי רקומבינציה viable
טרנסלוקציה (Translocation)
הגדרה בסיסית
- מנגנון: דורש שני שברים ואחר כך חיבור
- מהות: החלפה של חומר גנטי בין כרומוזומים שונים
טרנסלוקציה רציפרוקלית (Reciprocal Translocation)
- הגדרה: החלפה הדדית בין שני כרומוזומים
- תוצאה: החומר הגנטי עובר מכרומוזום אחד לשני ולהיפך
- מצב גנטי: מאוזן - לא אבד חומר גנטי
דוגמה: טרנסלוקציה בין כרומוזומים 5 ו-13
- מה שהיה אמור להיות באדום (כרומוזום 5) עבר לכרומוזום 13
- מה שהיה בכחול (כרומוזום 13) עבר לכרומוזום 5
- סך הכל: כל החומר הגנטי קיים, רק המיקום שונה
השפעה על הפנוטיפ
תלויה במיקום נקודות השבר:
- שבר בתוך גן: יכול לגרום למוטציה
- שבר באזור בקרה: יכול להשפיע על ביטוי הגן
- שבר בין גנים: בדרך כלל לא משפיע
מאפיינים קליניים
- שכיחות: 1:600 לידות
- נשאים: ברוב המקרים בריאים (כל החומר הגנטי קיים)
- השפעה על פוריון:
- הפלות חוזרות נפוצות
- במיוזה יכולים להיווצר גמטות לא מאוזנות
- העובר עלול לקבל מונוזומיה או טריזומיה חלקית
מנגנון ההשפעה על צאצאים
כאשר נשא טרנסלוקציה מאוזנת מעביר את הכרומוזום לצאצאים:
- העובר עלול לקבל מונוזומיה של חלק מכרומוזום אחד
- או טריזומיה של חלק מכרומוזום אחר
- ← גורם להפלות חוזרות או לבעיות התפתחותיות
טרנסלוקציה בתאים סומטיים - דוגמה: Philadelphia Chromosome
מאפיינים כלליים
- קורה: בתאים סומטיים (לא בגמטות)
- אינה עוברת לצאצאים: לא מוטציה גרמינלית
- קשר לסרטן: יכולה לגרום לסרטן
Philadelphia Chromosome - t(9;22)
- טרנסלוקציה: בין כרומוזום 9 וכרומוזום 22
- מיקום השבר: בתוך גנים
- תוצאה: למרות שהטרנסלוקציה מאוזנת (לא אבד חומר גנטי), השבר פוגע בגנים
- מחלה:
- CML (Chronic Myeloid Leukemia) - לוקמיה מיאלואידית כרונית
- פוגעת בתאי הגזע של מח העצם
- משפיעה על יצירת הדם
מנגנון יצירת הסרטן
- השבר והחיבור מייצרים גן היברידי חדש
- הגן החדש מקודד לחלבון לא תקין
- הביטוי של הגן משובש
- ← התפתחות סרטן
נקודות חשובות לסיכום
מוטציות מאוזנות vs. לא מאוזנות
- מאוזנות:
- אינברסיות
- טרנסלוקציות רציפרוקליות
- כל החומר הגנטי קיים, רק בסדר שונה
- נשאים בדרך כלל בריאים אך עלולים לסבול מבעיות פוריון
- לא מאוזנות:
- דליציות
- דופליקציות
- יש חסר או עודף של חומר גנטי
- בדרך כלל גורמות לפנוטיפ לא תקין
השפעת מיקום השברים
- שבר בתוך גן: גורם למוטציה בגן
- שבר בין גנים: בדרך כלל לא פוגע, אבל יכול להשפיע על ביטוי
- שבר באזור בקרה: משפיע על רגולציה של הגן
התנהגות במיוזה
- כרומוזומים עם אינברסיות או טרנסלוקציות יוצרים לולאות כדי להתיישב עם ההומולוג
- Crossing Over בתוך הלולאות יכול ליצור גמטות לא viable
- ← פוריון מופחת והפלות חוזרות